Применение b–блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 10.10.2005 стр. 1265
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Применение b–блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы // РМЖ. 2005. №19. С. 1265

b–блокаторы наряду с диуретиками были одними из первых гипотензивных препаратов, которые по данным плацебо–контролируемых исследований продемонстрировали свое благоприятное влияние на отдаленный прогноз у больных с АГ. По данным мета–анализа 13 крупных исследований эффективности антигипертензивной терапии было обнаружено, что снижение диастолического АД на 5–6 мм рт.ст. сопровождается уменьшением риска инсульта на 42% и ИБС – на 14%.

В настоящее время класс b–блокаторов включает в себя довольно большую группу соединений, отличающихся друг от друга по ряду свойств (табл. 1).
Разнообразие свойств b–блокаторов
Важнейшей характеристикой b–блокаторов является степень их кардиоселективности. Селективные b–блокаторы в большей степени действуют на b1–рецепторы сердца и в меньшей степени оказывают влияние на b2–рецепторы других органов и систем. Избирательность действия на b1–рецепторы (кардиоселективность) позволяет избежать ряда побочных эффектов, в частности, бронхо– и вазоспастических реакций, а также развития гипогликемии у больных с сопутствующим инсулинзависимым сахарным диабетом (СД). b–блокаторы обладают разной степенью кардиоселективности. Индекс кардиоселективности (влияние на b2/b1–рецепторы) равен у атенолола – 1:35, у метопролола – 1:20, у бисопролола – 1:75. Небиволол, по данным Вundkirchen A. и соавт. (2003), превосходит бисопролол по кардиоселективности в 3,5 раза. У неселективного пропранолола индекс кардиоселективности равен 1,8:1 [Wellstein и соавт., 1986, 1987]. Кардиоселективные b–блокаторы имеют преимущества при назначении больным с бронхообструктивными заболеваниями и заболеваниями периферических сосудов. Однако следует учитывать, что кардиоселективность b–блокаторов снижается или полностью исчезает при назначении высоких доз препаратов.
Некоторые препараты из группы b–блокаторов, помимо блокады b–адренорецепторов, могут одновременно оказывать на них и слабое стимулирующее воздействие, т.е. имеют собственную симпатомиметическую активность (ССА). b–блокаторы с ССА (табл. 1) в меньшей степени уменьшают ЧСС в покое и во время сна, а также сердечный выброс. Так, после 2 месяцев терапии бисопрололом отмечалось урежение ЧСС в покое на 24%, а при терапии ацебутололом – на 13%. Бисопролол оказывал более выраженное гипотензивное действие по результатам измерения АД в покое, в то же время оба препарата в равной степени уменьшали прирост АД во время физической нагрузки [1]. Следует отметить, что протективное действие b–блокаторов при ИБС и ХСН доказано только для препаратов без ССА. Однако эти препараты могут применяться в лечении больных АГ, имеющих склонность к брадикардии в покое.
Некоторые b–блокаторы обладают свойствами вазодилататоров (табл. 1). Механизмы вазодилатирующего действия b–блокаторов различны. Лабеталол и карведилол проявляют наряду с b–блокирующим действием и a–адреноблокирующую активность. Соотношение блокирующего действия на a/b–адренорецепторы составляет: для лабеталола – 1:3, для карведилола – 1:23. Кроме того, карведилол обладает прямым (гидралазиноподобным) действием на сосуды. Целипролол оказывает вазодилатирующее действие благодаря наличию b2–агонистической активности, а у небиволола (Небилет) сосудорасширяющее действие опосредовано механизмами эндотелий–зависимой вазодилатации. Воздействуя на b3–рецепторы эндотелия Небилет приводит к высвобождению эндотелиального фактора релаксации (оксида азота) и замедляет его распад [2].
b–блокаторы подразделяются также на липофильные (жирорастворимые) и гидрофильные (водорастворимые). Липофильные b–блокаторы быстро и полностью всасываются из желудочно–кишечного тракта, но в значительной степени метаболизируются в стенке кишечника и в печени. Таким образом, их биодоступность при приеме внутрь является низкой (10–30%). Эти препараты могут аккумулировать у больных со сниженной функцией печени (у пожилых пациентов, при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени). Липофильные b–блокаторы имеют короткий период элиминации (t1/2 – 1–5 часов), поэтому обычно необходим их 2–3–кратный прием в течение суток. Липофильные b–блокаторы легче проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому чаще оказывают побочные эффекты, связанные с воздействием на центральную нервную систему (слабость, головная боль, нарушения сна, сонливость, депрессия).
Гидрофильные (водорастворимые) b–блокаторы после приема внутрь всасываются медленнее, выводятся в основном почками. Эти препараты не взаимодействуют с другими препаратами, метаболизирующимися в печени. Они имеют более длинный период полужизни (6–24 часа), поэтому назначаются обычно однократно в течение суток. При нарушении функции почек элиминация водорастворимых b–блокаторов значительно замедляется.
Несмотря на то, что b–блокаторы применяются в клинической практике сравнительно давно (более 40 лет), результаты клинических исследований продолжают открывать все новые свойства и эффекты b–блокаторов; соответственно этому расширяется и область их клинического применения.
Применение b–блокаторов у больных АГ с сердечной недостаточностью
Одним из осложнений АГ является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Риск развития сердечной недостаточности у больных АГ в 2–3 раза выше, чем у нормотензивных лиц, а после инфаркта миокарда хроническая недостаточность кровообращения развивается у больных АГ в 6 раз чаще [3]. Установлено, что АГ обусловлено около 39% всех случаев ХСН у мужчин и 59% случаев – у женщин, тогда как перенесенный инфаркт миокарда является причиной развития сердечной недостаточности в 34% случаев у мужчин и в 13% случаев у женщин.
При АГ развитие сердечной недостаточности может быть обусловлено как снижением сократительной способности миокарда левого желудочка (систолическая дисфункция), так и нарушением диастолической функции миокарда. Систолическая дисфункция левого желудочка у больных АГ чаще всего связана с перенесенным инфарктом миокарда, реже – является проявлением декомпенсации гипертонического сердца. Нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка наблюдается уже на ранних этапах формирования гипертонического сердца и, по–видимому, является наиболее частой причиной развития симптомов сердечной недостаточности у больных АГ. При диастолической форме сердечной недостаточности сократительная способность миокарда левого желудочка сохранена, однако вследствие нарушения процессов релаксации миокарда снижается наполнение левого желудочка в диастолу, что приводит к снижению ударного объема сердца. Снижение ударного объема сердца, в свою очередь, является ключевым моментом, запускающим цепь нейрогуморальных механизмов, лежащих в основе развития проявлений сердечной недостаточности.
До недавнего времени положительное влияние b–блокаторов на прогноз у больных с сердечной недостаточностью считалось доказанным только у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. К настоящему времени завершено более 20 плацебо–контролируемых исследований эффективности и безопасности b–блокаторов в лечении больных с сердечной недостаточностью на фоне систолической дисфункции левого желудочка (как ишемического, так и неишемического генеза).
В исследовании CIBIS II на фоне применения бисопролола снижение риска общей смертности составило 34% [5]. В исследовании MERIT–HF на фоне применения метопролола в форме замедленного высвобождения (метопролол CR) у больных с сердечной недостаточноностью II–III функциональных классов было отмечено снижение общей смертности – на 35%, смертности от сердечно–сосудистых причин – на 38%, внезапной смерти – на 41% и прогрессирования сердечной недостаточности – на 49% [6]. По данным исследования ENECA, терапия небивололом у пациентов с ХСН с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 35% приводила к значительному улучшению сократительной функции левого желудочка: отмечалось увеличение ФВ ЛЖ относительно исходных величин на 35,7%, тогда как в группе плацебо – на 19% [7]. Таким образом, в настоящее время целесообразность назначения b–блокаторов при систолической дисфункции левого желудочка не вызывает сомнения.
Завершившееся недавно крупное многоцентровое исследование SENIORS с применением небиволола продемонстрировало благоприятное влияние препарата на прогноз у больных сердечной недостаточностью при наличии сохраненной ФВ ЛЖ [8].
В исследовании SENIORS участвовали пожилые пациенты в возрасте старше 70 лет (средний возраст – 76 лет). У 35% больных ФВ ЛЖ была более 35%, т.е. либо отмечалась небольшая систолическая дисфункция левого желудочка, либо нарушений сократительной функции левого желудочка не выявлялось. На фоне лечения небивололом было отмечено снижение числа смертельных исходов (от всех причин) и госпитализаций в связи с сердечно–сосудистыми заболеваниями на 14%. В то же время в подгруппе пациентов, соответствующих критериям включения в проводившиеся ранее исследования b–блокаторов, у больных сердечной недостаточностью (т.е. возраст < 75 лет, ФВ ЛЖ < 35%) относительное снижение риска смерти и госпитализаций по сердечно–сосудистым причинам составило 27%, а общей смертности – 38%. Таким образом, эффективность небиволола в этой группе пациентов не уступала эффекту других изучавшихся b–блокаторов (метопролола CR, бисопролола, карведилола).
Лечение b–блокаторами следует начинать после стабилизации состояния больного, на фоне подобранных доз мочегонных препаратов, при уровне систолического АД не менее 90 мм рт.ст. До настоящего времени считалось, что b–блокаторы можно назначать больным ХСН только после того, как будет подобрана доза ингибиторов АПФ. Однако результаты завершившегося недавно исследования CIBIS III показали, что лечение больных ХСН можно начинать как с ингибиторов АПФ, так и с b–блокаторов [9].
К b–блокаторам, эффективность которых при ХСН доказана многоцентровыми клиническими исследованиями, относятся: метопролол CR, бисопролол, карведилол и небиволол (Небилет). При этом небиволол (Небилет) оказывал благоприятное влияние на прогноз у больных как с систолической, так и с диастолической формами сердечной недостаточности.
Стартовые дозы b–блокаторов:
бисопролол – 1,25 мг;
метопролол 6,25–12,5 мг;
карведилол 3,125 мг в сутки;
небиволол 1,25 мг.
Увеличение дозы b–блокаторов следует осуществлять постепенно, с интервалом 1–2 недели, при условии стабильной гемодинамики.
Таким образом, в настоящее время область применения b–блокаторов существенно расширилась. Если еще совсем недавно наличие сердечной недостаточности являлось противопоказанием к их назначению, то на сегодняшний день считается доказанным, что при ХСН b–блокаторы не только не ухудшают прогноз, но, напротив, длительное лечение b–блокаторами уменьшает риск смерти, приводит к улучшению гемодинамических показателей, уменьшению симптомов сердечной недостаточности и частоты госпитализаций. Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного общества артериальной гипертонии 1999 года наличие сердечной недостаточности рассматривается, как относительное показание к назначению b–блокаторов больным АГ (табл. 2) [10].
Такое же развитие событий наблюдается и в отношении применения b–блокаторов у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа.
b–блокаторы и сахарный диабет
В течение длительного времени старались избегать назначения b–блокаторов в качестве гипотензивных препаратов у больных сахарным диабетом (СД). Действительно, у больных СД, получающих терапию инсулином, b–блокаторы могут провоцировать возникновение эпизодов гипогликемии и маскировать ее клинические проявления (предотвращая появление тахикардии). Повышение риска гипогликемических состояний на фоне приема b–блокаторов связано с подавлением гликогенолиза и глюконеогенеза через воздействие на b2–рецепторы печени. Очевидно, что чем выше степень кардиоселективности b–блокатора, тем ниже риск указанного осложнения на фоне приема препарата.
Кроме того, у больных СД 2 типа при длительном приеме b–блокаторов может наблюдаться повышение уровня глюкозы крови. Это объясняется повышением резистентности тканей к инсулину вследствие увеличения периферического сосудистого сопротивления под действием b–блокаторов. Однако современные селективные b–блокаторы, обладающие вазодилатирующими свойствами, не только не усугубляют нарушения углеводного обмена, но могут способствовать уменьшению инсулинорезистентности и снижению уровня гликемии, т.е. являются метаболически нейтральными. В частности, селективные свойства небиволола (Небилета) обеспечивают его нейтральность в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов крови у больных сахарным диабетом. Возможно, что специфическое NO–модулирующее влияние оказывает и дополнительное положительное воздействие на нормализацию чувствительности периферических тканей больных сахарным диабетом к инсулину. Снижая гиперсекрецию инсулина на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, Небилет способен защищать больного сахарным диабетом от угрозы развития гипогликемических состояний. Метаболическая нейтральность Небилета убедительно продемонстрирована в ряде исследований. Так, на фоне лечения небивололом (Небилетом) у больных СД 2 типа отмечалось снижение концентрации глюкозы крови натощак на 16% [11], а после 5 месяцев терапии карведилолом (в отличие от метопролола) не наблюдалось значимого повышения уровня гликозилированного гемоглобина [12]. Отмечено, что селективная блокада b1–адренорецепторов и модуляция активности эндотелиальной NO–синтазы Небилетом приводит к достоверному снижению индекса нарушения секторальной сократимости левого желудочка сердца у больных СД 2 типа с ишемической болезнью сердца. В настоящее время установлено, что наличие СД 2 типа и метаболического синдрома Х не является противопоказанием к назначению b–блокаторов. Напротив, в крупномасштабном исследовании по профилактике сердечно–сосудистых осложнений у больных СД (UKPDS) установлено, что назначение атенолола и каптоприла в качестве гипотензивных препаратов было одинаково эффективным в отношении снижения риска сердечно–сосудистых осложнений, а определяющим фактором была адекватность контроля уровня АД [13]. Кроме того, снижая влияние симпатической нервной системы на сердце, b–блокаторы уменьшают риск неблагоприятных исходов, в том числе риск развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.
Влияние b–блокаторов на показатели липидного спектра плазмы крови и развитие атеросклероза
b–блокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови: увеличение содержания триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). На фоне лечения пропранололом содержание триглицеридов в сыворотке крови увеличивалось на 35–40%, при приеме атенолола – на 26–30%, метопролола – на 13–30%, бисопролола – на 15–28%. В то же время содержание ХС ЛПВП снижалось на фоне приема пропранолола – на 36–44%, атенолола – на 15–25%, бисопролола – на 13–29%. Указанные эффекты, по–видимому, также связаны с увеличением инсулинорезистентности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения b–блокаторами. Это подтверждается данными о том, что b–блокаторы, обладающие вазодилатирующими свойствами, не оказывают влияния на липидный спектр крови. Так, после 6 месяцев лечения небивололом (Небилет) отмечалось уменьшение концентрации триглицеридов в сыворотке крови на 13% и общего холестерина – на 8%, а у больных СД 2 типа – соответственно на 18% и на 9%.
Результаты экспериментальных и клинических исследований показали, что при длительном применении b–блокаторы не только не оказывают проатерогенного действия, но, напротив, замедляют процессы развития атеросклероза. Получены результаты двух рандомизированных плацебо–контролируемых исследований влияния метопролола в форме с замедленным высвобождением (метопролол CR/XL) на развитие атеросклероза: BCAPS и ELVA [14,15].
По данным исследования ВСАРС (Beta–Blocker Cholesterol–Lowering Asymptomatic Plaque Study), прием метопролола CR/XL в дозе 25 мг в сутки замедлял прогрессирование атеросклероза сонных артерий у практически здоровых лиц в возрасте 49–70 лет. Наряду с этим в группе пациентов, лечившихся метопрололом, было отмечено снижение риска смерти и нефатальных сердечно–сосудистых осложнений по сравнению с группой плацебо. Результаты исследования ELVA (Effect of Long–Term treatment of Metoprolol СR/XL on Surrogate Variables for Atherosclerotic Disease study) показали, что назначение терапии метопрололом CR/XL больным с гиперхолестеринемией в дополнение к терапии статинами оказывало дополнительное противоатеросклеротическое действие.
Таким образом, на ранних этапах развития атеросклероза лечение b–блокаторами оказывает противоатеросклеротическое действие.
Возможными механизмами противоатеросклеротического действия b–блокаторов являются: уменьшение проатерогенного влияния катехоламинов на сосудистую стенку; уменьшение повреждения эндотелия под действием гемодинамических колебаний (изменений ЧСС и АД); увеличение продукции простациклина; уменьшение адгезии тромбоцитов в области бифуркации сонной артерии; уменьшение связывания липопротеидов низкой плотности к протеингликанам сосудистой стенки.
Трудно назвать другой класс гипотензивных препаратов, которые оказывали бы столько противоречивых на первый взгляд эффектов, в истории медицинского применения которых было бы столько неожиданных поворотов. Подавляя сократительную способность миокарда, b–блокаторы продлевают жизнь больным с сердечной недостаточностью и при длительном применении способствуют восстановлению сократительной функции левого желудочка. Оказывая не всегда благоприятное воздействие на показатели углеводного и липидного обмена, b–блокаторы, тем не менее, улучшают прогноз у больных сахарным диабетом и оказывают противоатеросклеротическое действие. Пока еще остаются недостаточно изученными возможности новых b–блокаторов, в частности, обладающих вазодилатирующими свойствами. Эти препараты, в частности, небиволол (Небилет) лишены многих неблагоприятных метаболических эффектов, поэтому их применение считается перспективным у больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом.

Литература
1. Bouvier J.M., Rabot D., Herrero G. Effect of bisoprolol and acebutolol on resting blood pressure and on exercise blood pressure profile in hypertensive patients: a comparative, single–blind study. J Cardiovasc Pharmacol. 1990; 16 Suppl 5: S179–83.
2. Dessy C, Saliez J, Ghisdal P et al. Endothelial beta3–adrenoreceptors mediate nitric oxide–dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third–generation beta–blocker nebivolol. Circulation 2005; 112(8): 1198–1205.
3. Levy D, Larsson MG, Vasan RS et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275:1557–1562.
4. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin I. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by beta–receptor blockade. Lancet 1979;1:1374–1376.
5. CIBIS–II Investigators and Committees. The Cardiac Insuf~ciency Bisoprolol Study II (CIBIS–II): A randomised trial. Lancet 1999;353:9–13.
6. MERIT–HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure. Lancet 1999;353: 2001–2007.
7. Edes I, Gasior Z, Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. Eur J Heart Fail 2005; 7: 631–9.
8. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005 Feb;26:215–25.
9. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B et al. Effect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure With Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared With the Opposite Sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. 2005 Sep 4; [Epub ahead of print].
10. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization–International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17: 151–183.
11. von Fallois J, Faulhaber HD. Nebivolol, a third generation beta blocker: the modern treatment of hypertension. Results of a multicentric observational study Fortschr Med Orig. 2000 ;118 Suppl 2:77–82.
12. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. JAMA 2004; 292: 2227 – 2236.
13. Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. American Diabetes Assosiation. Clinical diabetes 1999; 17: 5–12.
14. M. S. Rumantir, M. Vaz, M. D. Esler. Neural mechanisms in human obesity–related hypertension. J. Hypertens. 1999; 1125–1133.
15. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L, Wedel H, Berglund G. Low dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima–media thickness: main results from the Beta–Blocker Cholesterol–Lowering Asymptom–atic Plaque Study (BCAPS). Circulation 2001;103:1721–1726.
16. Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand J, Schmidt C, Olofsson S–O, Bondjers G. Effect of controlled release/extended release metoprolol on carotid intima–media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3–year randomized study. Stroke 2002; 33: 572–577.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak