Применение глибенкламида и метформина в виде препарата комбинированного действия в лечении сахарного диабета 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 15.06.2006 стр. 977
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Применение глибенкламида и метформина в виде препарата комбинированного действия в лечении сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2006. №13. С. 977

Сахарный диабет продолжает оставаться значительной проблемой для национальных служб здравоохранения практически всех стран мира. За последние 30–40 лет отмечается значительный подъем распространенности и заболеваемости сахарным диабетом во всем мире и особенно в промышленно–развитых странах, где 6–10% населения страдают диабетом и его распространенность имеет четкую тенденцию к увеличению, в первую очередь, в возрастных группах старше 40 лет. Каждые 15 лет число больных сахарным диабетом удваивается. Это происходит в основном за счет прироста больных, страдающих сахарным диабетом (СД) 2 типа.

По данным ВОЗ (2003), в мире насчитывалось около 180 млн. больных СД, в 2005 г. – около 200 млн., а к 2010 г. в мире будет более 230 млн. больных сахарным диабетом, из которых 80–90% приходится на больных СД 2 типа.
Сахарный диабет является причиной ранней инвалидизации и высокой летальности, которые обусловлены развитием поздних сосудистых осложнений. Установлено, что инициирующим и поддерживающим фактором прогрессирования сосудистых осложнений диабета является наличие хронической гипергликемии. Критериями компенсации углеводного обмена для больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, являются: гликемия натощак – 5,0–7,2 ммоль/л, пик постпрандиальной гипергликемии менее 10 ммоль/л и содержание гликогемоглобина крови <7%.
В опубликованном в 2005 г. IDF «Общем руководстве по лечению сахарного диабета тип 2» еще раз подчеркивается необходимость поддержания HbA1c на уровне 6,5 или ниже, что сводит к минимуму опасность возникновения сосудистых осложнений диабета. Мониторинг гликемического контроля проводится определением содержания HbA1c в крови каждые 3–6 мес. Это достигается применением метформина, сульфонилмочевинных препаратов и тиазолидиндионов, которые следует применять как в качестве монотерапии, так и с сульфонилмочевинными препаратами и метформином. Пероральную терапию следует начинать с метформина (при отсутствии противопоказаний для их применения), который является препаратом выбора, подбирая при этом адекватную дозу в течение нескольких недель. В том случае, когда на терапии метформином не удается достичь желаемых результатов, следует добавлять прием сульфонилмочевинных препаратов, которые являются препаратами выбора для больных при отсутствии у них избыточной массы тела. В тех случаях, когда на фоне комбинированной терапии (сульфонилмочевинные препараты + метформин) не удается достичь компенсации углеводного обмена, в дополнение к ним следует назначить один из препаратов группы тиазолидиндионов. Более того, тиазолидиндионы, помимо сахароснижающего действия, обладают рядом дополнительных эффектов, способствующих снижению риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. В этой связи IDF рекомендует предусматреть в национальных стандартах лечения сахарного диабета 2 типа наличие хотя бы одного препарата из группы тиазолидиндионов.
Установлено, что в механизмах патогенеза сахарного диабета 2 типа участвует несколько факторов, но главными из них является инсулиновая резистентность и недостаточная функция b–клеток. Исходя из этих данных идеальным для лечения СД 2 типа должно быть применение препаратов, влияющих на оба механизма, участвующих в нарушении углеводного обмена.
Лечение сахарного диабета 2 типа комплексное и включает следующие обязательные компоненты:
– диета;
– дозированная физическая нагрузка;
– обучение больного, самоконтроль, контроль углеводного обмена и психологическая адаптация к заболеванию;
– применение сахароснижающих лекарственных средств;
– профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета.
Целью лечения сахарного диабета является достижение компенсации углеводного обмена на протяжении длительного времени, т.е. наличия показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые практически не отличаются от таковых, наблюдаемых у здорового человека на протяжении суток. Лечение сахарного диабета следует начинать с назначения диеты и дозированной физической нагрузки, но для достижения целевых показателей состояния углеводного обмена при этом требуются значительные усилия со стороны больного, которыми, как правило, больные сахарным диабетом обладают в незначительной степени. Поэтому основное место в лечении сахарного диабета отводится медикаментозной терапии [М.И. Балаболкин, 2000].
В настоящее время для проведения медикаментозной терапии больных диабетом 2 типа применяются пероральные сахароснижающие препараты следующих групп:
• лекарственные средства, влияющие на снижение абсорбции углеводов в желудочно–кишечном тракте (гуарем, акарбоза, меглитол и др.);
• метформин;
• секретогены инсулина, производные сульфонилмочевины: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид;
• секретогены инсулина, производные аминокислот: меглитиниды или глиниды, обладающие коротким периодом действия: репаглинид, натеглинид;
• тиазолидиндионы или сенситайзеры или глитазоны (пиоглитазон, росиглитазон).
Таким образом, сахароснижающие пероральные препараты, применяемые в настоящее время в клинической практике, представлены несколькими группами и отличаются друг от друга не только механизмом действия, но и наличием побочных эффектов, что необходимо учитывать при выборе того или иного препарата для проведения терапии. Из перечисленных пероральных препаратов наиболее часто применяются лекарственные средства из группы сульфонилмочевины и бигуанидов.
Сульфонилмочевинные сахароснижающие препараты начали применять в клинической практике с середины 60–х годов XX века (толбутамид с 1956 г., хлорпропамид с 1957 г.). С 1969 г. для лечения сахарного диабета используется глибенкламид, который был первым препаратом сульфонилмочевины второго поколения. С 1970 г. применяли глиборнурид, а с 1972 г. – глипизид. Почти одновременно были предложены гликлазид и гликвидон.
Сульфонилмочевинные препараты 2–го поколения экскретируются из организма на 50–65% почками, тогда как только 5% гликвидона выделяется почками, а остальное количество – через желудочно–кишечный тракт. С 1995 г. (в России с 1998 г.) применяется сульфонилмочевинный препарат 3–го поколения – глимепирид, который отличается от предшествующих препаратов сульфонилмочевины быстрым началом и более длительным периодом действия при значительно более низких дозах.
Механизм стимулирующего влияния препаратов сульфонилмочевины на секрецию инсулина b–клетками поджелудочной железы включает взаимодействие или комплексирование с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b–клеток [М.И. Балаболкин и Л.В. Недосугова, 1988]. В результате такого взаимодействия происходит изменение активности К–АТФазы, что способствует закрытию калиевых каналов (КАТФ–зависимых каналов) и повышению отношения уровней АТФ/АДФ в цитоплазме, приводя к деполяризации мембраны [В.Н. Бабичев и соавт., 1994]. Это, в свою очередь, способствует открытию вольтажзависимых Са2+ каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+–зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II. Мишенью действия ПСМ являются АТФ–чувствительные калиевые каналы, являющиеся октомерами и состоящие из 4–х рецепторов к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140–кDa (SUR)] и специфического белка – (KIR6.2).
Показано, что способность различных препаратов cульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид) ингибировать калиевые каналы (SUR1/KIR6.2 и SUR2B/KIR6.2) в 3–6 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного их четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на “канальном комплексе”, который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4.
Другую важную в клиническом плане группу пероральных сахароснижающих препаратов представляют бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N– диметилбигуанидом (метформин) и L–бутилбигуанидом (буформин). В 1953–57 гг. были апробированы и предложены для клинического применения фенформин, буформин и метформин. В настоящее время из группы бигуанидов в клинической практике применяется только метформин. Биодоступность метформина при приеме через рот составляет 50–60%. Скорость его абсорбции из кишечника значительно медленнее (2,63±0,18 ч), чем скорость его элиминации (8,41±0,58 ч). Количество экскретируемого метформина с мочой составляло 51,6±5,2% от принятой дозы. При нормальной функции почек метформин не аккумулируется и быстро выделяется из организма при приеме его 2–3 раза в сутки, как это обычно и происходит при терапии сахарного диабета.
Бигуаниды не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологического сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа. С учетом указанного механизма действия метформина правильнее говорить не о его гипогликемическом, а о антигипергликемическом влиянии.
Сахароснижающее действие метформина обусловлено несколькими механизмами:
а) уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов;
б) повышением утилизации глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина (в частности, тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы) и активности глюкозных транспортеров – ГЛЮТ–1, ГЛЮТ–3 и ГЛЮТ–4;
в) повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника и снижением концентрации глюкозы в системе портальной вены;
г) повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и в мышце сердца.
Кроме того, метформин оказывает умеренное влияние на снижение содержания липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПОНП, а также, возможно, повышает уровень холестерина ЛПВП), уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно–сосудистой системы: повышение фибринолиза, снижение уровня ингибитора 1 типа активатора плазминогена, пролиферации гладких мышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорости атерогенеза у животных.
Сахарный диабет сопровождается окислительным стрессом и повышением количества свободных радикалов, а применяемые для терапии сенситайзеры, в частности, метформин, усиливают антиоксидантную активность (как внутриклеточную, так и содержащуюся в плазме крови). Причем механизм влияния метформина на антиоксидантную активность функционировал независимо от его влияния на секрецию инсулина.
Нами [М.И. Балаболкин и соавт., 2005] изучалось влияние метформина на различные метаболические показатели. Было обследовано 30 больных (7 мужчин и 23 женщины) в возрасте 38–70 лет (в среднем – 55,23 лет), страдающих сахарным диабетом 2 типа с длительностью болезни от 2 мес. до 6 лет. У 7 больных сахарный диабет был выявлен впервые (в среднем длительность сахарного диабета составила 2,5 года). У всех больных имелась избыточная масса тела (88,92±12,04 кг). У 16 больных отмечено повышение артериального давления – гипертензия 1–2 ст.; у 14 больных – различной степени проявления атеросклероза; у 6 больных – жировой гепатоз. До обследования подавляющее большинство больных находились на диетотерапии и не получали медикаментозного лечения (за исключением 4 больных). После обследования больные получали после завтрака и ужина метформин в суточной дозе 500–2000 мг в зависимости от состояния углеводного обмена.
У обследованных больных наряду с общеклиническим обследованием проводилось определение следующих показателей: общая железосвязывающая способность сыворотки крови, содержание железа в сыворотке крови, процент насыщения железом, уровень ферроксидазной активности церуллоплазмина в сыворотке крови, содержание a–токоферола, активность глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы, гликозилированного гемоглобина, содержание глюкозы в крови, содержание триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, ТБК–реактивные продукты (содержание малонового диальтдегида) и диеновых конъюгатов, а также иммуннореактивного инсулина и С–пептида в сыворотке крови.
Проведенные исследования показали, что терапия метформином способствовала статистически достоверному снижению гликемии (с 9,28±1,43 до 7,73±1,24; р=0,001), HbA1c (с 8,41±0,78 до 7,65±0,85; р=0,002), ИРИ (с 27,55±11,34 до 24,15±7,91; р=0,016), С–пептида (с 4,02±0,85 до 3,69±0,66; р=0,047). Содержание железа в сыворотке крови до начала терапии метформином составило 87,38±30,08 мкг/100 мл (норма – 37–148 мкг/100 мл); общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) – 391,06±48,15 мкг/мл (норма – 274–385 мкг/мл) и процент насыщения железом (% НЖ) – 22,01±8,1, а после проведенной терапии – 100,56±19,04 мкг/100 мл; 381,03±40,65 мкг/мл и 24±3,92, что соответствовало нормальным значениям. Концентрация железа в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2 типа находится в пределах нормы и отмечается умеренное ее увеличение под влиянием лечения метформином. Общая железосвязывающая способность сыворотки крови и процент насыщения железом находятся на верхних показателях и практически не изменяются под влиянием лечения.
Содержание ферроксидазной активности церуллоплазмина (ФАЦ) в сыворотке крови больных до проведения лечения метформином составило 2,87±0,35 мкмоль/мл/мин. (норма – 2,5–3,5) и a–токоферола 13,7±2,28 мг/л (норма – 14,4±4,8 мг/л), а после окончания лечения 2,93±0,37 и 14,83±1,97 соответственно.
Уровень ферроксидазной активности церуллоплазмина в сыворотке крови у обследованных больных как до применения метформина, так и в различные периоды на фоне его применения находился в пределах нормы, но отмечается тенденция к увеличению его содержания под влиянием проводимого лечения.
Интересным является выявленный нами факт, что исходное содержание a–токоферола у обследованных больных сахарным диабетом 2 типа оказалось сниженным по сравнению с нормальными значениями. После проведенного лечения метформином его содержание увеличивается до нормы.
Улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых больных, находящихся на терапии метформином, сопровождалось достоверным снижением содержания ИРИ в сыворотке крови с 27,55±11,34 до 24,15±7,91 мкЕД/мл (р=0,016) при одновременном также достоверном уменьшении уровня С–пептида в сыворотке крови c 4,02±0,85 до 3,69±0,66 нг/мл (р=0,047), что свидетельствует о повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. При этом, как следствие действия метформина, для достаточной утилизации глюкозы на периферии требуется достоверно меньшее количество инсулина, что, в свою очередь, создает дополнительные более щадящие условия для функции островкового аппарата поджелудочной железы, предохраняя последние от преждевременного истощения.
Определение индекса инсулинорезистентности (ИИР) у обследуемых нами больных показало, что в процессе терапии метформином ИИР достоверно снизился. До начала терапии метформином ИИР 10,22, а через 3 месяца терапии – 7,46, что, по нашему мнению, отражает состояние поддержания гомеостаза глюкозы у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от состояния исходной компенсации углеводного обмена и механизмов, с помощью которых состояние углеводного обмена, близкое к нормальному, удается поддерживать на протяжении длительного времени. В недавно опубликованной работе M.H. Uehara и соавт. (2001) также установили, что терапия метформином достоверно улучшала компенсацию углеводного обмена у больных СД 2 типа и при этом инсулинемия снизилась с 71±0,62,4 до 38±23 пмоль/л, а ИИР – с 3,5±2,7 до 1,8±1; р<0,05.
У больных, получавших терапию метформином, исследовалось также и состояние липидного обмена (табл. 1).
Содержание общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП в сыворотке крови под влиянием терапии метформином достоверно снизилось, тогда как уровень холестерина ЛПВП повысился, хотя это повышение было статистически недостоверным.
У обследованных нами больных в процессе лечения метформином отмечено статистически достоверное снижение индекса массы тела с 33,0±3,69 до 32,0±3,44 (р=0,0001). При этом отмечено уменьшение отношения объема талии к объему бедер: с 0,94±0,05 до 0,93±0,06, а также снижение массы тела с 88,92±12,04 до 85,93±10,5 кг. Естественно, снижению массы тела способствовали не только терапия метформином, но и выполнение советов врача по соблюдению рекомендованной диеты. Уменьшение индекса массы тела с 29,86±4,15 до 29,02±3,88 наблюдалось и у больных, находящихся на диетотерапии. При этом отношение объема талии к объему бедер снизилось с 0,87±0,06 до 0,86±0,05 при одновременном уменьшении массы тела с 80,2±10,97 до 77,57±9,57 кг.
Исследованиями последних лет показано, что большое значение в патогенезе сосудистых изменений имеет состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и системы антиоксидантной защиты. Данные о состоянии ПОЛ и активности ферментов антиоксидантной защиты при лечении метформином больных сахарным диабетом 2 типа представлены в таблице 2.
Из данных таблицы видно, что в процессе лечения активность супероксиддисмутазы и каталазы остается практически без изменений. При этом имеется тенденция к сохранению активности супероксиддисмутазы и умеренному увеличению активности фермента каталазы. Однако эти изменения активности перечисленных ферментов антиоксидантной защиты не выходят за рамки нормальных показателей.
Таким образом, в период лечения метформином наблюдается снижение содержания триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови при одновременном увеличении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Если содержание малонового диальдегида под влиянием лечения метформином практически не изменяется, то уровень диеновых конъюгатов снижается.
Под влиянием проведенного лечения улучшилось общее самочувствие больных. Достоверно снизилось содержание глюкозы в крови и более чем на 1% (также достоверно) уменьшился уровень гликозилированного гемоглобина в крови. Улучшение компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа, наблюдаемое под влиянием терапии метформином, происходит на фоне снижения содержания иммуннореактивного инсулина (ИРИ с 27,55±11,34 до 24,15±7,91; р=0,016), при одновременном снижении содержания С–пептида в сыворотке крови с 4,02±0,85 до 3,69±0,66 нг/мл (р=0,047). Полученные данные свидетельствуют о снижении потребности в инсулине и уменьшении стимуляции секреции инсулина островками поджелудочной железы, что следует рассматривать как положительное влияние метформина на функцию поджелудочной железы в долговременном плане, что способствует сохранению ее функции в последующем.
На основании проведенных исследований показано, что длительная терапия (более трех месяцев) метформином приводит к стойкой компенсации углеводного обмена, что сопровождается достоверным снижением содержания глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови при одновременном уменьшении уровня циркулирующего иммуннореактивного инсулина и, практически неизменяемой концентрации С–пептида в сыворотке крови. Улучшение компенсации сахарного диабета связано с повышением чувствительности периферических тканей к эндогенному инсулину и снижением инсулинорезистентности.
Наряду с этим отмечается тенденция к повышению и нормализации содержания эндогенного a–токоферола, который, как известно, является одним из основных эндогенных антиоксидантных соединений.
Кроме того, терапия метформином способствует нормализации содержания липидов в сыворотке крови, что является важным аргументом для выбора лекарственных средств для лечения СД 2 типа. Метформин обладает не только выраженным сахароснижающим действием, но также и нормализующим влиянием на дислипидемию, являющуюся одним из компонентов патогенеза сосудистых осложнений диабета.
Проведенное исследование показывает, что метформин обладает еще одним не менее важным влиянием на перекисное окисление липидов и состояние активности ферментов антиоксидантной защиты. При лечении метформином отмечается достаточное уменьшение диеновых конъюгатов, являющихся объективным показателем перекисного окисления липидов. Повышение эндогенного уровня a–токоферола, активности каталазы и умеренного повышения активности супероксиддисмутазы является важным дополнением, направленным на снижение выраженности окислительного стресса, имеющегося при сахарном диабете. Однако уменьшение содержания диеновых конъюгатов в плазме крови наблюдается на фоне практически не изменяющегося содержания уровня малонового диальдегида. Аналогичная диссоциация наблюдается и в том, как влияет метформин на активность ферментов антиоксидантной защиты. Активность супероксиддисмутазы и каталазы практически не изменяется и остается в пределах нормальных показателей.
Медикаментозная терапия сахарного диабета назначается после того, когда применение диетотерапии в комбинации с физической активностью оказывается неэффективным. Из лекарственных препаратов чаще всего назначается метформин, который является препаратом выбора у больных, имеющих избыточную массу тела (индекс массы тела – ИМТ 30 кг/м2 и более), а такие больные составляют большинство среди страдающих сахарным диабетом 2 типа. Препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид, гликвидон, глипизид и др.) назначают при ИМТ < 30 кг/м2.
Сульфонилмочевинные препараты и метформин влияют на компенсацию углеводного обмена, но механизмы их сахароснижающего действия различны. Именно эти аспекты позволяли рекомендовать их применение в качестве комбинированной терапии, что и делалось до последнего времени. Был предложен пероральный сахароснижающий препарат комбинированного действия – Глибомет, состоящий из 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Содержащейся в препарате глибенкламид стимулирует секрецию инсулина b–клетками поджелудочной железы, а метформин снижает инсулиновую резистентность преимущественно в печени, что сопровождается ингибированием глюконеогенеза, уменьшением скорости образования глюкозы в печени и ее поступлением в центральное кровообращение.
Исследование по изучению эффективности и безопасности применения Глибомета было проведено в многоцентровом исследовании (кафедра эндокринологии лечебного факультета ММА имени И.М. Сеченова – главный исследователь чл.–корр. РАМН, профессор Г.А. Мельниченко, кафедра эндокринологии ФППО ММА имени И.М. Сеченова – профессор М.И. Балаболкин и Эндокринологический научный центр РАМН – профессор М.Б. Анциферов), в котором приняли участие 60 больных (21 мужчина и 39 женщин), страдающих сахарным диабетом 2 типа в возрасте 56,6±7,9 лет и с длительностью заболевания – 6,5±4 лет. Несмотря на проводимую пероральную терапию различными сахароснижающими препаратами, состояние углеводного обмена у обследованных больных было декомпенсированным (гликемия натощак – 9,3±2,4 ммоль/л и уровень HbA1c – 7,9±1,2%). Препарат назначался в дозе 2–4 таб/сут. (обычно в два приема – утром и вечером, в редких случаях – 3 раза в сутки) в зависимости от состояния углеводного обмена и ранее проводимой терапии с последующим еженедельным титрованием дозы под контролем состояния углеводного обмена. Длительность терапии составила 12 недель. Под влиянием проводимого лечения улучшилось общее состояние больных, что сопровождалось статистически достоверным снижением к окончанию контролируемого наблюдения гликемии натощак с 9,3±2,4 ммоль/л до 8,4±2,3 ммоль/л (р<0,05), а содержания гликированного гемоглобина в крови с 7,9±1,2 до 7,3±0,8%. Более детальные результаты проведенного исследования были представлены в недавно опубликованной работе М.Б. Анциферова и соавт. (2006). Нежелательные явления в период терапии Глибометом наблюдались у 10 больных (диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигастральной области, металлический вкус во рту и др.) и были обусловлены влиянием первоначально избыточной дозы метформина, что часто наблюдается и при терапии метформином в виде монотерапии. Для предупреждения возможности развития подобных явлений необходимо назначать препараты с минимальных доз, постепенно увеличивая их до терапевических.

Литература
1. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю., Дорофеева Л.Г. Опыт применения комбинированного сахароснижающего препарата глибомет (глибенкламид+метформин) в практике лечения сахарного диабета типа 2 // Фарматека – 2006 – №3 – С. 68–72
2. Бабичев В.Н., Савельева М.П., Балаболкин М.И., Характеристика рецепторов b–клеток поджелудочной железы, связывающих сульфонилмочевинные препараты // Пробл Эндокринол. – 1994. – №6. – С. 47–50
3. Балаболкин М .И., Недосугова Л.В., Влияние длительной терапии препаратами сульфонилмочевины на отношения между секрецией инсулина и инсулинсвязывающей способностью его рецепторов // Тер архив – 1988 – №12 – C 91–96
4. Балаболкин М.И., Диабетология, Москва, Медицина, 2000, с.672
5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его сосудистых осложнений (руководство для врачей), Москва, Медицина, 2005, С.512
6. Uehara M.H., Kohlman N.E.B., Zanella M.T. Ferreira S.R.G., Metabolic and haemodynamic effects of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension // Diabetes Obes Metab. – 2001. – Vol. 3. – P. 319–325.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak