string(5) "19054"

Целесообразность раннего начала использования иАПФ у больных ИМ активно изучалась в начале 90-х годов прошлого века, когда было проведено, по меньшей мере, 15 рандомизированных контролируемых клинических исследований [3]. Из них 5 включали более 1000 больных [3-7]. Общая характеристика этих наиболее крупных клинических испытаний представлена в таблице 1. Первая доза иАПФ назначалась в пределах 36 ч после начала симптомов, лечение продолжалось на протяжении 4-6 недель (за исключением исследования CONSENSUS II с более длительным сроком применения препарата). Важно, что в этих испытаниях изучался широкий круг больных с подозрением на острый ИМ, которое основывалось прежде всего на наличии типичной клиники и ишемических изменений ЭКГ. При этом включали как больных с подъемами сегмента ST на ЭКГ, так и без них, как с появившимися патологическими зубцами Q, так и без них. Кроме того, определение уровня сердечных тропонинов в крови для выявления наличия некроза миокарда в то время использовалось нечасто.
При мета-анализе 15 исследований, в совокупности включавших 100993 больных, оказалось, что в общей группе больных с разными вариантами ИМ применение иАПФ с ранних сроков заболевания обеспечивает высокодостоверное снижение смертности с 7,73% до 7,27% и, соответственно, способно предотвратить 4,6 смертельных исхода на каждые 1000 леченных [3].
В последующем был проведен более углубленный анализ 4 исследований, включавших более 1000 больных, при котором учитывались индивидуальные данные на 98496 человек, что составляет около 98% популяции, изученной в клинических испытаниях иАПФ в ранние сроки ИМ [8]. В него не вошли результаты исследования SMILE, поскольку авторам не были доступны сведения, необходимые для объединения результатов. По совокупным данным, общая смертность в ближайшие 30 суток в группах иАПФ (7,11%) была достоверно ниже, чем в группах контроля (7,59%), что соответствует уменьшению риска на 7% [95% границы доверительного интервала (ДИ) 2-11%, р=0,004] и предотвращению 4,8 смертельных исходов на каждую 1000 леченных (95% ДИ 1,5-8,0%). Это благоприятное воздействие было достигнуто преимущественно в первую неделю после начала лечения, когда было предотвращено 4 смертельных исхода на каждую 1000 леченных. Важно, что влияние иАПФ было достоверным уже в первые сутки ИМ, когда удалось предотвратить 1,9 смертельный исход на каждую 1000 леченных, и эффект продолжал нарастать со 2-х по 7-е сутки, когда было предотвращено еще 2,2 смертельных исхода на каждую 1000 леченных. Соответственно, до 40% положительного влияния иАПФ на смертность в ближайший месяц было достигнуто в первые сутки заболевания, примерно 45% со 2-х по 7-е сутки и только около 15% в оставшееся время лечения. Очевидно, эти факты свидетельствуют о целесообразности как можно более раннего начала использования иАПФ. Однако, с другой стороны, задержка начала приема иАПФ в пределах 24-36 ч после начала ИМ заметно не сказывалась на их влиянии на смертность в ближайшие 30 суток, что указывает на возможность отстроченного назначения препаратов этой группы в случаях, когда в ранние сроки заболевания есть относительные противопоказания для начала титрования дозы (прежде всего артериальная гипотензия), а также свидетельствуют о целесообразности их использования у поздно поступивших больных.
Вместе с тем нельзя не заметить, что при широком применении иАПФ в абсолютном выражении успех лечения оказался сравнительно небольшим. Соответственно, хотя благодаря большому количеству изученных больных было подтверждено достоверное преимущество раннего применения иАПФ перед отсутствием подобного лечения, клиническая целесообразность такого подхода у всех больных ИМ может вызывать сомнения. Однако подобные рассуждения не касаются больных с признаками обширного поражения миокарда и другими факторами риска неблагоприятного течения заболевания, у которых эффект вмешательства оказался заметно большим (табл. 2). Наряду с этим при анализе подгрупп оказалось, что вмешательство не оказывало заметного влияния на смертность при локализации ИМ, отличной от передней, исходной ЧСС<80 ударов в минуту, т.е. в случаях, когда тяжесть поражения миокарда была, по-видимому, не слишком большой. У больных в возрасте >75 лет, а также при систолическом АД<100 мм рт.ст. имелась тенденция к увеличению смертности. Однако с достаточной степенью надежности оценить эффективность иАПФ здесь не представляется возможным из-за сравнительно небольшого количества изученных больных. По той же причине недостаточно надежными оказались результаты у больных моложе 55 лет. Из-за недостатка данных судить о взаимосвязи особенностей изменений на ЭКГ и эффективности иАПФ в раннем лечении ИМ также не представляется возможным.
Достоверное положительное влияние на смертность в ближайший месяц было отмечено только в наиболее крупных исследованиях – GISSI-3 и ISIS-4. В исследовании CCS-1, выполненном в Китае, имелась аналогичная тенденция, но различия между группами не достигали статистической значимости. К возможным причинам можно отнести меньшее количество, а также несовпадение контингентов изученных больных. Тем не менее нельзя не заметить, что целевая доза каптоприла в исследовании CCS-1 (12,5 мг 3 раза/сут.) была ниже, чем в исследовании ISIS-4 (50 мг 2 раза/сут.). Какую это сыграло роль, непонятно, однако это аргумент явно не в пользу применения слишком низких доз иАПФ в раннем лечении ИМ.
В отличие от указанных трех клинических испытаний в исследовании CONSENSUS II имелась тенденция к увеличению смертности в группе больных, получавших иАПФ, что стало причиной преждевременного прекращения изучения [4]. Причина такого результата окончательно не ясна. По-видимому, определенную роль сыграла особенность использования иАПФ (первоначальное внутривенное введение фиксированной дозы длительно действующего препарата), способствовавшая достаточно частому возникновению артериальной гипотензии, особенно у пожилых [9]. Однако, с другой стороны, полученный результат мог быть следствием случайности, поскольку размеры исследования оказались небольшими. Как бы то ни было, внутривенное введение иАПФ в первые 24 ч у больных ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ в настоящее время считается противопоказанным из-за угрозы артериальной гипотензии (с возможным исключением для больных с рефрактерной артериальной гипертензией) [2].
По совокупным данным, раннее применение иАПФ способствовало более редкому возникновению несмертельной сердечной недостаточности (14,6% в группах вмешательства против 15,2% в группах контроля, р=0,01), причем эффект достигался в первую неделю заболевания. Использование иАПФ не сказалось на частоте рецидивов ИМ и инсульта, но сопровождалось более высокой частотой возникновения стойкой артериальной гипотензии, а также небольшим, но достоверным увеличением частоты кардиогенного шока и атрио-вентрикулярных блокад высокой степени (табл. 3). Однако клиническую значимость этих событий, в основном возникавших в первую неделю лечения, не стоит переоценивать, поскольку они не сказались на способности иАПФ уменьшать смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности в те же сроки заболевания. На фоне применения иАПФ чаще ухудшалась функция почек, но при этом увеличения числа случаев тяжелой почечной недостаточности отмечено не было, а события отмечались достаточно редко, примерно с одинаковой частотой в первую неделю лечения и в оставшийся срок приема иАПФ. Риск возникновения стойкой артериальной гипотензии на фоне использования иАПФ был достоверно выше у больных >75 лет. В остальных подгруппах больных риск стойкой артериальной гипотензии, а также ухудшения функции почек оказался примерно одинаковым. Тем не менее в абсолютном выражении стойкая артериальная гипотензия намного чаще возникала как у больных >75 лет, так и при исходно низком систолическом АД (<100 мм рт.ст.), а дисфункция почек – у больных >75 лет.
При совокупном анализе 11 небольших исследований раннего применения иАПФ при ИМ, включавших в совокупности 4294 больных, также отмечена тенденция к уменьшению смертности в ближайшие 4-6 недель [3]. Однако из-за небольшого количества наблюдений этот эффект, сопоставимый по выраженности с результатами более крупных клинических испытаний, не был статистически значимым. Наиболее крупным из них было многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SMILE с применением зофеноприла, выполненное в Италии и включавшее 1556 больных <80 лет с ИМ передней локализации (табл. 1) [8]. Подъемы сегмента ST отмечались в 66% случаев, однако обязательным условием являлось отсутствие тромболитической терапии (из-за позднего поступления или наличия противопоказаний). Через 6 недель сумма случаев смерти и тяжелой сердечной недостаточности была достоверно ниже у получавших зофеноприл (7,1 против 10,6% в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению риска на 34% при 95% ДИ от 8 до 54%, р=0,018). При этом риск возникновения тяжелой сердечной недостаточности уменьшился почти наполовину (на 46%, р=0,018). Сравнительно небольшое количество изученных больных не позволяло оценить влияние вмешательства на общую смертность, однако и здесь отмечена тенденция к уменьшению риска у получавших зофеноприл (на 25% через 6 недель, р=0,19), заметная уже в первые 24 ч после начала лечения. Она стала достоверной при продлении наблюдения до 1 года: в эти сроки заболевания смертность в группе зофеноприла составила 10,0%, в группе плацебо 14,1%, что соответствует достоверному снижению риска на 29% при 95% ДИ от 6 до 51% (р=0,011). При этом после окончания 6-недельного двойного слепого периода исследования по 26% больных в каждой из групп продолжали принимать иАПФ. Таким образом, очевидно, что у больных высокого риска (передний ИМ, отсутствие реперфузионного лечения там, где оно показано) положительное влияние 6-недельного использования иАПФ, начатого в первые сутки заболевания, не утрачивается на протяжении ближайшего года. Аналогичная закономерность отмечена в крупном исследовании ISIS-4 с применением каптоприла [3]. Последующий (ретроспективный) анализ исследования SMILE показал, что положительный эффект вмешательства заметно выше у больных с артериальной гипертензией, требовавшей лечения, в анамнезе, а также при наличии сахарного диабета [10,11]. Хотя снижение АД <100 мм рт.ст. в целом чаще отмечалось в группе зофеноприла (17,1 против 8,9% у получавших плацебо, р<0,001), прием первой дозы препарата был с этой точки зрения достаточно безопасен (не приводил к увеличению частоты возникновения артериальной гипотензии).
Таким образом, несмотря на сравнительно небольшое количество изученных больных, закономерности, выявленные в исследования SMILE, полностью соответствуют результатам более крупных клинических испытаний. Соответственно, зофеноприл можно отнести к средствам, обладающим доказанной эффективностью в раннем лечении ИМ [2]. Кроме того, есть свидетельство, что при сопоставимой эффективности применение зофеноприла у больных ИМ <75 лет, подвергшихся тромболитической терапии, может быть безопаснее, чем использование лизиноприла [12]. В 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE-2, включавшем 1024 больных, эти иАПФ назначали в интервале от 90 минут до 12 часов после окончания тромболитической терапии при отсутствии тяжелой артериальной гипертензии (систолическое АД>200 мм рт.ст., диастолическое АД>115 мм рт.ст.). Режим титрования доз был более медленным, чем в проведенных ранее исследованиях (зофеноприл 7,5 мг 2 раза/сут. первые двое суток, затем 15 мг 2 раза/сут. на 3-и и 4-е сутки, далее 30 мг 2 раза/сут.; лизиноприл 2,5 мг 1 раз/сут. первые двое суток, затем 5 мг 1 раз/сут. на 3-и и 4-е сутки, далее 10 мг 1 раз/сут.). При этом через 12 ч после приема первой дозы препаратов систолическое и диастолическое АД оказалось достоверно ниже в группе лизиноприла. Частота возникновения тяжелой артериальной гипотензии, связанной с применением иАПФ (отмечалась в среднем на 6-е сутки после начала лечения), была ниже у получавших зофеноприл (6,7 против 9,8% в группе лизиноприла, р=0,048). Данная закономерность была отмечена при учете событий в первые 48 ч и после 5-ти суток от начала лечения (3,2 против 5,8%, р=0,031, и 4,4 против 7,7%, р=0,017, соответственно). По смертности и частоте серьезных сердечно-сосудистых осложнений группы достоверно не различались.
Представленные факты сформировали современные представления об оптимальном использовании иАПФ в ранние сроки ИМ (табл. 4). Так, очевидно, что наибольшую пользу от назначения препаратов этой группы с первых суток ИМ (как с подъемами сегмента ST, так и без них) получают больные с обширным (передним) ИМ, свидетельствами существенной сократительной дисфункции левого желудочка (включая клинические проявления сердечной недостаточности), сохраняющейся артериальной гипертензией, сахарным диабетом. При этом максимальное влияние на общую смертность и частоту возникновения несмертельной сердечной недостаточности ожидается в первую неделю после начала лечения. Основными факторами, ограничивающими применение иАПФ и возможность титрования доз, являются артериальная гипотензия и ухудшение функции почек. В наибольшем внимании нуждаются больные >75 лет, для которых нет данных о положительном влиянии вмешательства на смертность в ближайший месяц и у которых выше частота возникновения осложнений. Стандартными противопоказаниями для использования иАПФ являются двусторонний стеноз почечных артерий, аллергические реакции, беременность. При отборе больных для раннего применения иАПФ следует также учитывать, что лица с сохраняющейся выраженной артериальной гипотензией (систолическое АД ниже 90-100 мм рт.ст.), кардиогенным шоком, гиповолемией (в том числе связанной с использованием высоких доз мочегонных), а также существенным нарушением функции почек в проведенные крупные клинические исследования не включались. Поскольку иАПФ являются вазодилататорами, их назначение больным с недостаточным давлением заполнения левого желудочка (абсолютной и относительной гиповолемией) может приводить к выраженному снижению АД. Чтобы уменьшить риск этого осложнения, до начала лечения стоит восполнить дефицит внутрисосудистой жидкости (стандартным способом является внутривенное введение физиологического раствора). Разумным представляется мнение экспертов американских Коллегии кардиологов и Ассоциации сердца, предлагающих начать титрование дозы иАПФ после окончания фибринолитической терапии и стабилизации АД [2]. Возможное исключение из этого правила – рефрактерная артериальная гипертензия.
Таким образом, достаточно крупные («доказательные») клинические исследования с положительным результатом по раннему использованию иАПФ у больных ИМ были выполнены с применением каптоприла, лизиноприла и зофеноприла. Показано, что положительное воздействие на смертность, отмеченное на фоне лечения, продолжавшегося 4-6 недель (и достигнутое в основном в первую неделю после начала заболевания), сохраняется на протяжении ближайшего года [3,8]. Вместе с тем в настоящее время очевидно, что у больных с существенной сократительной дисфункцией левого желудочка (преходящая или сохраняющаяся сердечная недостаточностью и/или застой в легких по данным рентгенографии, ФВ <40%, индекс сократимости <1,2) продление применения иАПФ обеспечивает дополнительное благоприятное влияние на смертность, которое увеличивается на протяжении ближайших нескольких лет [13]. Соответственно, в таких случаях оправдано достаточно продолжительное (по современным представлениям – неопределенно долгое) использование препаратов этой группы [1,2]. Положительные результаты были получены в весьма крупных плацебо-контролируемых исследованиях с применением каптоприла с целевой дозе 50 мг 3 раза/сут., рамиприла в целевой дозе 5 мг 2 раза/сут. и трандолаприла в целевой дозе 4 мг 1 раз/сут. [14-16]. Титрование дозы иАПФ в этих исследованиях начиналось с 3-16-х суток после ИМ, и благоприятное воздействие на смертность отмечено уже в ближайшие 6 недель (по совокупным данным, было предотвращено 18 смертей на каждую 1000 леченных). Аналогичная закономерность отмечена и в исследованиях с использованием эналаприла в целевой дозе 10 мг 2 раза/сут., в которых две трети больных перенесли ИМ >1 месяца назад [17,18]. Есть указания на целесообразность длительного применения иАПФ после ИМ и у больных достаточно высокого риска, не имеющих симптомов сердечной недостаточности и выраженного снижения общей фракции выброса левого желудочка (рамиприл в целевой дозе 10 мг 1 раз/сут., периндоприл в дозе 8 мг 1 раз/сут.) [19,20]. Однако при этом рамиприл назначали не ранее, чем через 1 месяц после ИМ, а периндоприл – не ранее, чем через 3 месяца. У больных >65 лет с сохраненной фракцией выброса применение периндоприла в дозе 8 мг 1 раз/сут., начатое в среднем на 11-е сутки ИМ и продолжавшееся на протяжении года, сопровождалось снижением риска ремоделирования левого желудочка (увеличение конечного-диастолического объема >8%) на 46% (p<0,001) [21]. Вместе с тем приведенные выше данные свидетельствуют о целесообразности более раннего начала использования иАПФ, способного принести ощутимую пользу уже в первую неделю ИМ, особенно у больных высокого риска.
Заключение. Накопленные факты свидетельствуют о необходимости начала титрования дозы иАПФ с первых суток ИМ и целесообразности длительного применения препаратов этой группы. При этом особой пользы можно ожидать у больных высокого риска. Достаточно крупные контролируемые клинические испытания с положительным результатом для ранних сроков ИМ были выполнены с применением каптоприла, лизиноприла и зофеноприла. Основная опасность раннего назначения иАПФ при ИМ состоит в двукратным увеличении частоты возникновения стойкой артериальной гипотензии. Однако есть свидетельство, что применение зофеноприла в ранние сроки ИМ реже приводит к возникновению этого осложнения по сравнению с лизиноприлом, по крайней мере, у больных не старше 75 лет, когда лечение начато в пределах 12 часов после окончания тромболитической терапии. Необходимость длительного использования иАПФ доказана в исследованиях с каптоприлом, периндоприлом (у больных без существенной сократительной дисфункции левого желудочка), рамиприлом, трандолаприлом и эналаприлом.

Литература
1. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2003: 24; 28-66.
2. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). www.acc.org.
3. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669–685.
4. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med 1992; 327: 678–684.
5. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115–1122.
6. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13,634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet 1995; 345: 686–687.
7. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction. Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation 1998; 97: 2202-2212.
8. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 332: 80-85.
9. Kjekshus J., Swedberg K. for the CONSENSUS II Study Group. Importance of first dose hypotension with enalaprilat in acute myocardial infarction. JACC 1992;9: abstract 206.
10. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Administration of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor During the Acute Phase of Myocardial Infarction in Patients With Arterial Hypertension. Am J Hypertens 1999;12: 665–672.
11. Borghi C., Bacchelli S., Espositi D.D. et al. Effects of the Early ACE Inhibition in Diabetic Nonthrombolyzed Patients With Anterior Acute Myocardial Infarction. Diabetes Care 2003; 26: 1862–1868.
12. Borghi C., Ambrosioni E., on behalf of the SMILE-2 Working Party. Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am Heart J 2003; 145: 80-87.
13. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355: 1575–1581.
14. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moy? L., et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med 1992; 327: 669–677.
15. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
16. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670–1676.
17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293–302.
18. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685–91.
19. Dagenais G.R., Yusuf S., Bourassa M.G. et al. Effects of Ramipril on Coronary Events in High-Risk Persons. Results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation 2001; 104: 522-526.
20. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782–788.
21. Cleland J.G., Coletta A..P., Lammiman M. et al. Clinical trials update from the European Society of Cardiology meeting 2005: CARE-HF extension study, ESSENTIAL, CIBIS-III, S-ICD, ISSUE-2, STRIDE-2, SOFA, IMAGINE, PREAMI, SIRIUS-II and ACTIVE. Eur J Heart Fail 2005; 7: 1070-1075.