Ацетилсалициловая кислота – основа антитромботической терапии у больных атеротромбозом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 23.02.2006 стр. 201
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Панченко Е.П., Комаров А.Л. Ацетилсалициловая кислота – основа антитромботической терапии у больных атеротромбозом // РМЖ. 2006. №4. С. 201

Салицилаты применяются в лечебной практике с глубокой древности. Еще во времена Гиппократа в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства использовали экстракт коры и листьев ивового дерева, активным компонентом которого является салицин. В первой половине XIX века из салицина была синтезирована салициловая кислота, которую вначале применяли как антисептик при консервировании продуктов. С 70-х годов XIX века салицин, салициловую кислоту и ее натриевую соль стали успешно использовать для лечения ревматических заболеваний. Препараты, однако, обладали выраженным раздражающим действием на желудок. В 1897 г. Felix Hoffmann, сотрудник компании «Байер», разработал технологию производства ацетилсалициловой кислоты (АСК), переносимость которой была значительно лучше, чем других салицилатов. Под торговым названием «Аспирин» препарат поступил в продажу в 1899 г. Коммерческое название продукта, – «Аспирин» – составлено из двух частей: «а» от ацетил и «спир» от Spiraea, латинского названия таволги – растения, из которого впервые была химически выделена салициловая кислота [1].

Более чем столетнее присутствие на рынке и высокая популярность торговой марки привели к тому, что название «Аспирин» стало отождествляться с собственно активным веществом – ацетилсалициловой кислотой. Сейчас препараты АСК производятся под разными торговыми названиями (Аспирин®, Кардиомагнил® и др.), поэтому в настоящем обзоре будет использоваться международное непатентованное наименование препарата – ацетилсалициловая кислота.
Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А2. Помимо снижения синтеза тромбоксана, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина – вещества с вазодилатирующим и дезагрегационным действием [2,3].
Применение АСК в лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ) без зубца Q стало общепризнанным с конца 80-х годов прошлого столетия после опубликования результатов четырех плацебо-контролируемых исследований: Администрации ветеранов в США, 1983 г. [4], исследований Cairns et al., 1985 г. [5] и Theroux et al., 1988 г. в Канаде [6] и исследования RISС, 1990 г. [7], организованного в Швеции. Несмотря на различия в дизайне, характеристике включенных больных, а также использовавшихся дозировках препарата, результаты всех исследований оказались похожими: назначение АСК при нестабильной стенокардии уменьшало риск развития таких событий, как смерть и ИМ более чем на 50%.
У больных ИМ с подъемом сегмента ST эффективность АСК была впервые изучена в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании ISIS-2, 1988 г. [8]. В исследование было включено 17187 больных ИМ, которые в первые 24 часа от развития симптомов были рандомизированы для терапии АСК 160,5 мг/сут., стрептокиназой 1,5 млн. ед, их комбинацией, либо плацебо. Терапия АСК, продолжавшаяся в течение 5 недель, уменьшала показатель сердечно-сосудистой смертности на 23%, частоту повторных ИМ на 49% и частоту ишемических инсультов на 46%. При этом риск развития серьезных кровотечений, в т.ч. геморрагических инсультов, не увеличивался. Наиболее оптимальным было сочетание АСК с тромболитиком, снижавшее показатели смертности на 42% по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска развития серьезных сосудистых событий у больных острым ИМ, получавших АСК в течение 1 месяца, составило 38 на 1000 пролеченных больных.
Эффективность терапии АСК у больных с острым ишемическим инсультом изучалась в двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях: International Stroke Trial, (1997 г.) [9], и Chinese Acute Stroke Trial (1997 г.) [10], включивших в общей сложности около 40000 больных в первые 48 часов от момента появления неврологической симптоматики. Использовавшиеся в исследованиях дозы АСК составляли соответственно 300 мг и 160 мг. Было показано, что назначение АСК в течение месяца предотвращало возникновение повторного ишемического инсульта и других серьезных сосудистых событий в среднем у 9 из 1000 пролеченных больных, и еще у 10 из 1000 пролеченных больных было достигнуто полное исчезновение неврологической симптоматики. Необходимо отметить, что терапия АСК ассоциировалась с увеличением частоты геморрагических инсультов (в среднем 2 на 1000 пролеченных больных).
Еще одну группу высокого риска составляют больные с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК) и перемежающейся хромотой. Крупные проспективные исследования показали, что смертность больных АПАНК в 2-4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу популяции, и за 5-10 лет наблюдения умирает до 60% пациентов [11,12]. Непосредственной причиной смерти больных АПАНК в 75% случаев являются тромботические осложнения различной локализации.
Мета-анализ 42 исследований [13], включивший в общей сложности 9214 больных с АПАНК, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии снижало у этих пациентов суммарный риск развития сосудистых событий на 23% (р=0,004). При этом эффект антиагрегантов был практически одинаковым в группах больных, получавших в основном консервативное лечение (снижение относительного риска = 23%), и подвергнутых сосудистому шунтированию (снижение относительного риска = 22%) или эндоваскулярным вмешательствам на периферических артериях (снижение относительного риска = 29%).
Наиболее изученными антитромбоцитарными препаратами у больных АПАНК являются АСК и клопидогрел. Прямое сопоставление их эффективности у больных с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов (АПАНК, недавние ИМ либо ишемический инсульт) было проведено только в одном рандомизированном исследовании – CAPRIE, 1996 г. [14]. При анализе всех больных, включенных в исследование, снижение суммарного риска развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта на фоне терапии клопидогрелом в течение 36 месяцев составило 8,7%, р=0,043. При отдельном анализе больных с АПАНК снижение относительного риска развития всех сердечно-сосудистых событий было более значительным и составило 23,8%, р=0,003.
В соответствии с рекомендациями Европейского кардиологического общества, 2004 г. [3], Американской Коллегии врачей по заболеваниям грудной клетки (АССР), 2004 г. [2] и Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца АСС/АHA, 2005 г. [15] назначение антиагрегантов показано всем больным с АПАНК. Препаратом первого выбора должна являться АСК. Использование клопидогрела возможно в качестве эффективной альтернативы АСК, главным образом при непереносимости последней. Рутинная замена АСК на клопидогрел не рекомендуется, учитывая намного более высокую ее стоимость, а также незначительные преимущества в предотвращении сердечно-сосудистых событий (по мнению экспертов ACCP, результаты, полученные при анализе фрагмента единственного рандомизированного исследования (CAPRIE), не дают существенных свидетельств в пользу большей клинической эффективности клопидогрела в сравнении с АСК).
Еще одним антитромбоцитарным препаратом, использующимся у больных АПАНК в странах Западной Европы и США, является ингибитор фосфодиэстеразы цилостазол. Его рекомендуется применять только для симптоматического лечения тяжелой перемежающейся хромоты у больных, не являющихся кандидатами для хирургического лечения или ангиопластики. При этом подчеркивается, что цилостазол является достаточно слабым антиагрегантом и не может использоваться с целью профилактики тромботических осложнений вместо АСК или клопидогрела [15].
Больные сахарным диабетом также являются группой высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Проявления атеротромбоза являются непосредственной причиной смерти у 80% больных с сахарным диабетом, из них 3/4 случаев связаны с ИБС [16]. Анализ девяти исследований у 4961 больного с сахарным диабетом показал, что снижение риска развития сосудистых осложнений при терапии антиагрегантами составляет всего 7%, что значительно меньше, чем среди других пациентов высокого риска (22%) [13]. Ни в одном из исследований прием антиагрегантов не увеличивал частоту кровоизлияний в стекловидное тело и сетчатку.
Американская диабетологическая ассоциация (2006 г.) [17] рекомендует назначение антиагрегантов, и в первую очередь – АСК, всем больным диабетом с уже имеющимися макрососудистыми осложнениями (ИБС, ишемическая болезнь мозга или АПАНК). Применение АСК с целью первичной профилактики абсолютно показано больным старше 40 лет при наличии сопутствующих факторов риска (отягощенный семейный анамнез, гипертония, курение, гиперлипидемия или альбуминурия). Возможно назначение АСК и у пациентов в возрасте от 30 до 40 лет, имеющих дополнительные факторы риска (см. выше). Эффективность первичной профилактики АСК у больных диабетом более молодого возраста не изучалась. Следует также особо подчеркнуть, что длительный прием АСК не может быть рекомендован больным моложе 21 года из-за риска развития у них синдрома Рея.
За последние 25 лет эффективность и безопасность АСК и других антиагрегантов в первичной и вторичной профилактике атеротромботических событий была установлена в 287 исследованиях, в которые вошло в общей сложности 212000 больных с различной патологией, включая острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ, хроническую стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертонию, сахарный диабет и другие серьезные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Мета-анализ этих исследований, проведенный группой экспертов Antithrombotic Trialists’ Collaboration, 2002 г., показал, что прием антитромбоцитарных препаратов снижает суммарную частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 22% [13].
Как уже было отмечено, АСК на сегодняшний день остается наиболее широко применяемым антитромбоцитарным препаратом. Ее достаточно принимать один раз в день. Эффективность АСК в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показана для широкого диапазона доз: от 75 до 1500 мг. Назначение низких доз АСК (75-150 мг/сут.) для длительной терапии так же эффективно, как средних (160-325 мг/сут.) или высоких (500-1500 мг/сут.) [2,3,13]. При этом низкие дозы являются более предпочтительными для длительной терапии из-за меньшего ульцерогенного эффекта и отсутствия значимого влияния на синтез простациклина в сосудистой стенке. В «острых» клинических ситуациях, таких как нестабильная стенокардия, ИМ или ишемический инсульт, для обеспечения быстрого и полного угнетения тромбоксан-А2-зависимой агрегации тромбоцитов, начальная доза АСК должна составлять 162-325 мг.
Возможность использования очень низких доз АСК (менее 75 мг/сут.) была изучена к настоящему времени лишь в трех рандомизированных исследованиях, по данным которых снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений составило только 13%. Таким образом, убедительных доказательств в пользу назначения АСК в дозе < 75 мг/сут. пока нет.
При решении вопроса о назначении АСК следует учитывать как ожидаемую пользу от ее применения, так и риск геморрагических осложнений, в первую очередь – желудочно-кишечных кровотечений и геморрагических инсультов.
У лиц с умеренным и высоким риском развития атеротромботических событий назначение АСК существенно улучшает течение заболевания, а потенциальная выгода от лечения значительно превышает угрозу кровотечений. Напротив, у больных с низкой вероятностью сердечно-сосудистых осложнений соотношение эффективности и безопасности может оказаться не в пользу АСК.
Возможность использования АСК с целью первичной профилактики при относительно низком риске сердечно-сосудистых осложнений была изучена в шести рандомизированных исследованиях: американском исследовании врачей (PHS), 1989 г. [18], английском исследовании врачей (BMD), 1988 г. [19], Thrombosis Prevention Trial (TPT), 1998 г. [20], Hypertension Optimal Treatment (HOT), 1998 г. [21], Primary Prevention Project (РРР), 2001 г. [22], и Women’s Health Study, 2005 г. [23], в которые в общей сложности было включено 44114 мужчин и 51342 женщины. По данным мета-анализа этих исследований [24], терапия АСК не влияла на общую смертность, но снижала риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 12-14%. Однако при этом на 70% возрастал риск развития серьезных геморрагических осложнений.
Эффективность АСК у лиц разного пола была неодинаковой. У женщин прием АСК снижал риск развития инсультов на 17% (р=0,02), но не оказывал никакого влияния на частоту ИМ. В противоположность этому, у мужчин положительное действие АСК было главным образом связано со снижением риска развития ИМ – на 32%, (р=0,001). Частота развития ишемических инсультов у мужчин на фоне приема АСК не изменилась, а частота геморрагических инсультов даже повысилась – на 69%.
Определение эффективности и безопасности АСК при первичной профилактике ИБС в зависимости от степени коронарного риска было проведено в мета-анализе пяти исследований: PHS, BMD, TPT, PPP и HOT [25]. Большинство больных, включенных в эти исследования, составляли мужчины старше 50 лет. Расчеты показали, что при низком риске (<1% коронарных эпизодов за пять лет), АСК предотвратит 1-4 случая нефатального ИМ или смерти от ИБС на 1000 пролеченных больных. У больных среднего риска (3% за пять лет) будет предотвращено 4-12 коронарных эпизодов, а у больных высокого риска (5% за пять лет) – 6-20 коронарных эпизодов. Одновременно с этим терапия АСК на протяжении 5 лет приведет к развитию 2-4 серьезных кровотечений из желудочно-кишечного тракта и 0-2 геморрагических инсультов на 1000 пролеченных больных. Побочные эффекты АСК более выражены у пожилых больных (>75 лет) и у больных, получавших высокие дозы препарата.
На основании имеющихся данных прием АСК для длительной профилактики может быть рекомендован в случаях, когда предполагаемый риск развития сердечно-сосудистых событий превышает 3% в год. Кандидатами для проведения первичной профилактики могут являться лица старше 50 лет с наличием нескольких факторов риска ИБС (гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертония). Эффективной для первичной профилактики считается доза АСК 75-100 мг. При этом подчеркивается, что назначение АСК возможно при условии хорошо откорригированного артериального давления и тщательной оценки риска желудочно-кишечных и носовых кровотечений [2,3].
Возможность использования АСК для первичной профилактики у больных артериальной гипертонией (АГ) была продемонстрирована в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment), 1998 г. [21]. В исследование было включено 18790 больных АГ, которым проводилась терапия фелодипином и при необходимости другими антигипертензивными препаратами. Все больные были случайным образом распределены в три группы с «целевыми» уровнями диастолического АД: <90 мм рт.ст., <85 мм рт.ст. и <80 мм рт.ст. Помимо этого, все больные были рандомизированы для терапии АСК 75 мг/сут. (n=9399) либо плацебо (n=9391).
Назначение АСК снижало суммарную частоту таких событий, как ИМ, инсульт и сердечно-сосудистая смерть на 15% (р=0,03), а частоту всех ИМ – на 36% (р=0,002). Влияния АСК на частоту инсультов (в т.ч. геморрагических) обнаружено не было. Количество фатальных геморрагических осложнений было одинаковым в группах АСК и плацебо (соответственно 7 и 8), однако общее число всех серьезных кровотечений в группе АСК было в 1,8 раз выше, чем в группе плацебо (соответственно 129 и 70, р< 0,001). Наиболее частыми кровотечениями на фоне приема АСК были желудочно-кишечные и носовые.
Таким образом, в исследовании HOT были впервые продемонстрированы преимущества применения АСК при АГ, но при условии хорошо подобранной антигипертензивной терапии, что выразилось в снижении риска развития ИМ без повышения риска геморрагического инсульта.
Наиболее частым побочным эффектом АСК является ульцерогенный. Известно, что раздражающее влияние АСК на слизистую оболочку желудка зависит от дозы препарата. На сегодняшний день практически единственным способом, позволяющим снизить риск развития желудочно-кишечных кровотечений, является прием препарата в минимально эффективной дозе – 75-100 мг/сут. [2]. Рутинное назначение ингибиторов протонной помпы или цитопротекторов у больных, получающих АСК, не показано в связи с недостатком клинических исследований, подтверждающих эффективность такой тактики [2].
Многие полагают, что повреждение слизистой оболочки желудка можно уменьшить, применяя покрытые формы АСК. Рандомизированных исследований по сравнению безопасности различных форм АСК не проводилось, однако результаты популяционных исследований типа случай-контроль показали, что вероятность возникновения кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта одинакова при использовании кишечно-растворимых, буферных форм и обычной АСК [26]. Еще одним способом, призванным уменьшить гастротоксичность, является комбинирование АСК с невсасывающимся антацидом. Самым перспективным в этом отношении является препарат Кардиомагнил®, выпускаемый в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих 75 мг АСК и 15,2 мг неабсорбируемого антацида – гидроксида магния. Гидроксид магния адсорбирует соляную кислоту и образует с ней буферные соединения, обладает обволакивающим действием, нейтрализует лизолейцин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ. Гидроксид магния не влияет на всасываемость АСК, при этом, защитное действие антацида на слизистую оболочку желудка сможет улучшить переносимость АСК при длительном применении.
Существовало предположение, что АСК может уменьшать защитные эффекты ингибиторов АПФ за счет угнетения синтеза простациклина и других вазоактивных простагландинов. В качестве доказательства негативного взаимодействия АСК и ингибиторов АПФ обычно приводят ретроспективный анализ результатов исследования SOLVD [27]. В это исследование было включено 6797 больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которые были рандомизированы для терапии эналаприлом или плацебо. Антитромбоцитарные препараты (главным образом АСК) в этом исследовании принимали 46,3% больных. Прием эналаприла в отсутствие АСК уменьшал общую смертность на 23%, а при использовании комбинации лекарств снижения смертности обнаружено не было. Обсуждая полученные результаты, следует учитывать, что рандомизация для лечения антиагрегантами в исследовании SOLVD не проводилась, и, кроме того, нет никакой информации о дозах и постоянстве терапии этими препаратами.
В 2002 г. Teo и Yusuf с соавт. [28] опубликовали результаты объединенного анализа 6 крупных исследований, в которых использовались ингибиторы АПФ. В мета-анализ были включены данные 6797 пациентов с ХСН (исследование SOLVD), 5966 больных, перенесших ИМ, с дисфункцией миокарда ЛЖ или симптомами сердечной недостаточности (исследования SAVE, AIRE, TRACE), а также 9297 пациентов высокого риска без признаков ХСН (исследование HOPE). Было отмечено, что ингибиторы АПФ снижали суммарный риск развития неблагоприятных исходов (смерть, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу ХСН и потребность в реваскуляризации миокарда) на 22% (p<0,0001). При этом снижение риска было практически одинаковым в группах больных, получавших и не получавших АСК (соответственно 20 и 29%, p=0,07), что позволило сделать заключение о достоверном положительном влиянии ингибиторов АПФ на основные сердечно-сосудистые события независимо от сопутствующей терапии АСК.
Дискуссия о возможном взаимодействии АСК и ингибиторов АПФ у больных с ХСН послужила основанием для организации исследования WATCH [29]. В это исследование было включено 1587 больных ХСН с ФВ левого желудочка менее 35%. Ингибиторы АПФ либо блокаторы ангиотензиновых рецепторов принимали 98% больных, рандомизированых в три группы для проведения антитромботической терапии АСК (162 мг/сут.), клопидогрелом (75 мг/сут.) либо варфарином (целевой уровень МНО 2,5-3,0). Средний период наблюдения составил 23 месяца. Суммарная частота развития таких событий, как смерть, ИМ и инсульт в сравниваемых группах оказалась практически одинаковой, соответственно 20,5, 19,8 и 21,8 (р=НД). Терапия варфарином ассоциировалось с меньшей частотой госпитализаций в связи с ХСН и меньшей частотой развития ишемических инсультов. В то же время, геморрагических осложнений (как серьезных, так и незначительных) было больше на фоне лечения варфарином в сравнении с группами АСК и клопидогрела. При отдельном сравнении групп больных, получавших АСК и антиагрегант клопидогрел (не являющийся блокатором циклооксигеназы и соответственно не влияющий на синтез простагландинов), достоверной разницы ни по одной из конечных точек обнаружено не было.
Таким образом, нет оснований для того, чтобы отказываться от терапии АСК у больных, получающих ингибиторы АПФ. В соответствии с рекомендациями АССР по антитромбоцитарной терапии, 2004 г. [2], одновременное использование АСК и ингибиторов АПФ при отсутствии явных противопоказаний должно предусматриваться у всех больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий. Рутинная замена АСК на клопидогрел или непрямые антикоагулянты не рекомендуется. Следует, однако, учитывать, что при наличии сопутствующей мерцательной аритмии следует назначить не антиагреганты, а варфарин, т.к. он более эффективен в отношении профилактики кардиоэмболических осложнений, в том числе – ишемических инсультов.
Еще одним вопросом, который хотелось бы обсудить, является применение АСК у больных, подвергнутых операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ). Показано, что назначение АСК в течение года после АКШ улучшает проходимость венозных шунтов. АСК снижает послеоперационную летальность, уменьшает риск развития ИМ, инсульта, почечной недостаточности, инфаркта кишечника и при отсутствии противопоказаний, должна быть назначена всем больным, перенесшим АКШ [30]. При этом начать прием АСК следует в первые 48 часов после операции.
Следует иметь в виду, что лечение АСК до АКШ ассоциируется с увеличением частоты послеоперационных геморрагических осложнений. Показано, что у больных, получавших АСК до операции, удлиняется заживление раны, чаще бывают кровотечения, требующие рестернотомии, и выше потребность в гемотрансфузиях. В связи с этим у относительно «стабильных» больных ИБС рекомендуется отмена АСК за 7-10 дней до предполагаемого вмешательства. В острых клинических ситуациях отменять АСК не следует, поскольку польза от ее применения превосходит риск возможных геморрагических осложнений [30]. Не стоит забывать о таких способах уменьшить кровопотерю, как возврат «потерянной» крови, аутогемотрансфузия и выполнение малоинвазивных операций без искусственного кровообращения.
В заключение хотелось бы остановиться на проблеме резистентности к АСК, которая характеризуется как неспособность АСК предупреждать развитие тромботических осложнений, а также адекватно подавлять функцию тромбоцитов по данным тех или иных лабораторных тестов (время кровотечения, оптическая или полуавтоматическая аггрегометрия, определение Р-селектина, метаболитов тромбоксана А2 и т.д.) [31,32].
Имеются данные о том, что обнаружение лабораторных признаков неэффективности АСК может быть прогностически неблагоприятным.
В 2002 г. был опубликован фрагмент исследования HOPE [33], целью которого было изучение взаимосвязи между частотой ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти и наличием резистентности к АСК у 976 больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Степень функциональной активности тромбоцитов определяли по уровню экскреции с мочой 11-дегидротромбоксана В2 – стабильного метаболита тромбоксана А2, образующегося в тромбоцитах в процессе их агрегации. Исследование показало, что вероятность развития основных конечных точек возрастала почти в два раза по мере увеличения концентрации 11-дегидротромбоксана В2 в моче.
В проспективном исследовании Gum с соавт., 2003 г. [34], резистентность к АСК у стабильных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями оценивали с помощью оптической агрегации тромбоцитов по Борну. Критерием резистентности через 7 дней терапии АСК в дозе 325 мг/сут. была агрегация тромбоцитов in vitro не менее 70% в ответ на АДФ в конечной концентрации 10 мкмоль и не менее 20% в ответ на арахидоновую кислоту в концентрации 0,5 мг/мл. Из 326 больных резистентными к терапии АСК были 17 (5,2%). При однофакторном анализе, проведенном после двухлетнего наблюдения, риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с резистентностью к АСК был выше в 3,1 раза, а при многофакторном анализе (с учетом 12 дополнительных прогностических факторов) – в 4,1 раза.
Резистентность к АСК с помощью различных лабораторных методик выявляется в 5-43% случаев [33]. Наиболее часто она встречается у больных с АПАНК, а также у больных, перенесших АКШ или инсульт.
Среди возможных причин устойчивости к действию АСК [31,32] рассматривают образование тромбоксана А2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством циклооксигеназы-2, для ингибирования которой требуются значительно более высокие дозы препарата (>500 мг), конкурентное взаимодействие с НПВП (в связи с чем крайне нежелательно их использование одновременно с АСК) и активацию тромбоцитов через пути, не блокирующиеся АСК. Указывают также на роль генетических факторов, в частности полиморфизма гена циклооксигеназы-1, и/или гена IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. Нельзя не учитывать и возможное снижение биодоступности АСК из-за низкой приверженности лечению, неадекватного режима дозирования или нарушения ее абсорбции в желудочно-кишечном тракте.
В настоящее время не существует единого мнения о том, какой из лабораторных методов можно считать стандартным для выявления резистентности к АСК. Также нет убедительных доказательств взаимосвязи показателей функциональной активности тромбоцитов с клиническими исходами у различных категорий больных. В соответствии с существующими рекомендациями АССР и Европейского кардиологического общества [2,3] не требуется проведение каких-либо лабораторных тестов для оценки антитромбоцитарного эффекта АСК у конкретного больного.
Одной из возможностей усиления эффективности АСК, особенно у больных высокого риска, является ее комбинация с клопидогрелом, воздействующим на другой путь активации тромбоцитов.
Доказано, что комбинированная антитромбоцитарная терапия снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных, подвергаемых ангиопластике и стентированию коронарных артерий, а также улучшает исходы больных с острыми коронарными синдромами без подъемов ST на ЭКГ как при раннем инвазивном, так и при консервативном лечении [35-38]. Появились также первые данные о том, что добавление клопидогрела к тромболитической терапии и АСК при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST положительно сказывается на показателях смертности [39-40].
Надежды, связанные с длительным применением комбинации АСК + клопидогрел у стабильных больных с высоким риском атеротромботических осложнений, к сожалению, пока не оправдались. В марте 2006 г. были опубликованы результаты исследования CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), в которое включались больные с наличием клинических проявлений атеросклеротического поражения коронарного, церебрального или периферического бассейнов (n=12319), а также лица без клинических проявлений болезни, но имеющие несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (группа первичной профилактики, n=3284) [41]. Больные были рандомизированы в две группы терапии антиагрегантами: 1) АСК (75-162 мг) + клопидогрел (75 мг) и 2) АСК (75-162 мг) + плацебо. Терапия и наблюдение продолжались в течение 28 месяцев. Первичная конечная точка была определена, как суммарная частота сердечно-сосудистой смерти, всех инсультов и ИМ.
Анализ всех включенных в исследование больных показал, что комбинированная терапия АСК и клопидогрелом в сравнении с монотерапией АСК не способствовала достоверному снижению частоты первичной конечной точки (6,8% против 7,3%, р=0,22), но увеличивала частоту геморрагий: серьезных на 25% (р=0,09), умеренных на 62%, (р<0,001).
При отдельном анализе лиц из группы первичной профилактики (n=3284), суммарная частота первичной конечной точки в группе комбинированной терапии оказалась выше – 6,6 против 5,5% в группе монотерапии аспирином, (р=0,2). Сердечно-сосудистая смертность на протяжении 28 месяцев наблюдения у больных, получавших комбинацию АСК с клопидогрелем с целью первичной профилактики, также оказалась выше, чем в группе монотерапии АСК (3,9% против 2,2%, р=0,01).
Положительный эффект комбинации двух антиагрегантов в отношении первичной конечной точки был выявлен лишь при отдельном анализе подгруппы больных с клиническими проявлениями атеросклероза в различных сосудистых бассейнах (6,9% против 7,9%, р = 0,046).
Таким образом, комбинированная терапия АСК и клопидогрелом показала свои преимущества лишь при «обострениях» атеротромбоза, каковыми являются острые коронарные синдромы, а также чрескожные коронарные вмешательства.

Литература
1. Sophie Jourdier. A Miracle Drug. Available at www.chemsoc.org.
2. C. Patrono, B. Coller, A. Garret et al. Platelet-Active Drugs: The Relationships Among Dose, Effectiveness, and Side Effects. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:234S–264S.
3. Patrono C, Bachmann F, Baigent C, et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2004 Jan;25(2):166-81.
4. Lewis HDJ, Davis JW, Archibald DG., et al. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina: results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1983;309:396-403.
5. Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina: results of a Canadian multicenter trial. N Engl J Med 1985;313:1369-75.
6. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988;319:1105-11.
7. RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990;336:827-30.
8. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2:349–360.
9. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349:1569–1581.
10. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349:1641–1649.
11. Dormandy J, Mahir M, Ascady G, et al. Fate of the patient with chronic leg ischaemia: a review article. J Cardiovasc Surg (Torino) 1989;30:50-7.
12. Smith GD, Shipley MJ, Rose G. Intermittent claudication, heart disease risk factors, and mortality. The Whitehall Study. Circulation 1990;82:1925-31.
13. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71–86.
14. CAPRIE Steering Committee.A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
15. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic): A Collaborative Report from the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease). Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/pad/index.pdf.
16. Deedwania P.C. Diabetes and vascular disease: common links in the emerging epidemic of coronary artery disease. Am J Cardiol 2003; 91(1): 68–71.
17. Standards of Medical Care in Diabetes–2006. American Diabetes Association. Diabetes Care, Volume 29, Supplement 1, January 2006
18. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. N Engl J Med 1989; 321:129–135.
19. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. BMJ 1988; 296:313–316.
20. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Thrombosis Prevention Trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low dose aspirin in the primary prevention of ischemic heart disease in men at increased risk. Lancet 1998; 351:233–241.
21. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351:1755–1762.
22. Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357:89–95
23. Paul M Ridker, M.D., Nancy R. Cook, Sc.D., I-Min Lee et al. A Randomized Trial of Low-Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women. N Engl J Med 2005;352:1293-304.
24. Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men. A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006; 294: 306-313.
25. M. Hayden, M. Pignone, C. Phillips et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: A Summary of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2002;136:161-172.
26. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, et al. Risk of aspirin associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348:1413–1416.
27. Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM et al. Antiplatelet agents and survival: a cohort analysis from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial. J Am Coll Cardiol. 1998 Feb;31(2):419-25.
28. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, Torp-Pedersen C, Kober L, Hall A, Pogue J, Latini R, Collins R; ACE Inhibitors Collaborative Group. Effects of long-term treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review. Lancet. 2002 Oct 5;360(9339):1037-43.
29. Steve Stiles. What’s the best antithrombotic in chronic HF? WATCH this space here. Available at: www.theheart.org.
30. ACC/AHA 2004 Guideline Update for Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/cabg/cabg.pdf.
31. John W. Eikelboom, Graeme J. Hankey, Aspirin Resistance: A New Independent Predictor of Vascular Events? JACC Vol. 41, No. 6, 2003: 966–8.
32. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW, et al. Aspirin resistance: position paper of the Working Group on Aspirin Resistance. J Thromb Haemost. 2005 Jun;3(6):1309-11.
33. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, et al. Aspirin resistance and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk of cardiovascular outcomes. Circulation 2002;105:1650–5.
34. P. A. Gum, K. Kottke-Marchant, P. A. Welsh et al. A Prospective, Blinded Determination of the Natural History of Aspirin Resistance Among Stable Patients With Cardiovascular Disease. JACC Vol. 41, No. 6, 2003:961–5
35. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 494-502.
36. S.Mehta, S Yusuf, R Peters et al. Effects of pretreatment witn clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.
37. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Segment Elevation Myocardial Infarction.
38. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, et al for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:2411-2420.
39. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al for the CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005; 352:1179-1189.
40. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607-1621.
41. D. L. Bhatt, K. A.A. Fox, W. Hacke et al. for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med 2006;354.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak