Роль гемцитабина при лечении рака молочной железы: последние данные

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 24.07.2006 стр. 1124
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Вирк Б., Перес Э. Роль гемцитабина при лечении рака молочной железы: последние данные // РМЖ. 2006. №15. С. 1124

Метастатические формы рака молочной железы (РМЖ) развиваются у 35–40% больных. Антрациклины и таксаны в настоящее время все чаще используются как часть адъювантной химиотерапии (ХТ). Следовательно, увеличивается вероятность роста числа больных с метастатическими формами РМЖ, пролеченных данными препаратами. В настоящее время очевидна необходимость поиска новых подходов к лечению, включая изучение новых комбинаций в условиях развития резистентности или прогрессирования заболевания после терапии антрациклинами и таксанами, равно как и поиск альтернативы антрациклинам.

Гемцитабин, антиметаболит нуклеозида пиримидина, конвертированный в дифтордиоксицитидина трифосфат, подавляет синтез ДНК путем ингибиции ДНК–полимеразы, что приводит к терминации удлинения цепи ДНК. Дифосфат, ингибирует активность рибонуклеотидредуктазы, тем самым, истощая внутриклеточные запасы диоксиуридинмонофосфата, необходимого для синтеза ДНК [1]. Согласно имеющимся данным, гемцитабин обладает выраженной противоопухолевой активностью и хорошей переносимостью при различных злокачественных новообразованиях, включая рак молочной железы.
Монотерапия гемцитабином позволила получить ответы на лечение в 37% случаев в первой линии ХТ [2], в 26% случаев – во второй [3] и в 18% случаев – в третьей линии [3]. Гемцитабин обладает уникальным механизмом действия и благоприятным профилем токсичности, тем самым ограничивая риск развития резистентности и черзмерной токсичности у предварительно пролеченных больных, что делает его прекрасным агентом для комбинированной химиотерапии. Результаты последних исследований II–й и III–й фазы, изучавших комбинации гемцитабина с таксанами, платина–содержащими препаратами, винорелбином, антрациклинами и 5–фторурацилом показали преимущества применения комбинаций с гемцитабином по сравнению с использованием любого из перечисленных препаратов в режиме монотерапии, особенно у предварительно пролеченных больных.
Монотерапия гемцитабином
в лечении метастатического рака
молочной железы
Эффективность монотерапии гемцитабином изучена, как минимум, в шести клинических исследованиях II фазы (табл. 1) [2–7]. Частота ответов в первой линии терапии составляла 37 и 14% [2,6]. В остальных исследованиях, проводимых в большинстве случаев среди предварительно пролеченных пациентов, уровень ответов достигал 17–29% [3–5,7]. Основным побочным эффектом препарата была нейтропения 3–4 степени тяжести, возникшая у 19–31% пациентов. Предшествующие исследования показали, что частота алопеции среди пациентов низка.
Гемцитабин в комбинации
с цисплатином
При монотерапии платиновые компоненты позволяют достичь частоты ответов от 32 до 50% в 1–й линии терапии метастатического рака молочной железы [8]. В исследованиях in vitro было показано существование синергизма между гемцитабином (ингибирование репарации ДНК) и цисплатином (вызывает разрушение ДНК) [9]. Гемцитабин может препятствовать развитию резистентности к цисплатину, связанной с усилением процессов репарации ДНК. В своих исследованиях Achanta с соавт. [10] отмечают, что цисплатин способствует повышению уровня проникновения гемцитабина в клетки, тем самым усиливая апоптоз. Исследования in vitro, проведённые Nagourney с соавт. [11], показали наличие синергизма между гемцитабином и цисплатином как при воздействии на культуры клеток первичных опухолей человека, так и на опухолевые клеточные линии, включая клетки рака молочной железы. С клинической точки зрения, эти препараты практически не имеют перекрестных побочных эффектов, поскольку гемцитабин не усиливает обусловленную цисплатином нефротоксичность и нейротоксичность, а цисплатин вызывает лишь умеренную миелотоксичность.
Эффективность комбинации гемцитабина и цисплатина, применяемой еженедельно, была оценена в рамках пяти исследований II–ой фазы, включающих в себя больных раком молочной железы, большинство из которых были пролечены антрациклинами и/или таксанами (табл. 2) [11–15].
Nagourney [11] применил комбинацию гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 и цисплатина в дозе 30 мг/м2 в 1, 8–й и 15–й дни, цикл четыре недели у 30 пациенток метастатическим раком молочной железы, 14 из которых были пролечены антрациклинами и 20 – таксанами. Ввиду развития выраженной цитопении на 15–й день лечения у первых двенадцати пациенток, режим лечения был изменен на гемцитабин в дозе 750 мг/м2 и цисплатин в дозе 30 мг/м2, назначаемые в 1, 8–й и 15–й дни, цикл три недели. Частота общих ответов достигла 50%. Сходные результаты получил Burch [12], оценивая действие гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в комбинации с цисплатином в дозе 25 мг/м2, назначаемых в 1, 8–й и 15–й дни каждые четыре недели, обнаружив значительную гематологическую токсичность у первых 21 пациентки, включенных в исследование (нейтропения 3–4 степени у 81% и тромбоцитопения 3–4 степени у 62% пациенток). Это привело к изменениям дозы гемцитабина на 800 мг/м2 и цисплатина на 20 мг/м2, вводимых в 1, 8–й и 15–й дни, цикл четыре недели. В результате уровень общих ответов в данной группе интенсивно пролеченных пациентов составил 29%, время до прогрессирования – 7,1 месяцев.
В качестве терапии второй линии при метастатическом РМЖ исследовалась комбинация гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8–й дни и цисплатина в дозе 75 мг/м2 в день, цикл три недели [13]. При назначении гемцитабина и цисплатина 21 пациентке, у которых было отмечено прогрессирование заболевания после проведённой ранее химиотерапии, частота объективных ответов составила 62%; у 19% пациенток наблюдалась нейтропения 3–й степени, что подтверждает благоприятный профиль токсичности.
Попытка максимизации синергизма между гемцитабином и цисплатином была предпринята путем назначения гемцитабина в дозе 1200 мг/м2 один раз в неделю на протяжении двух недель и цисплатина в дозе 30 мг/м2/день в 1, 2, 3–й дни, цикл три недели [14]. В этом исследовании Xu с соавт. достигли частоты общих ответов 44% при антрациклин–резистентном РМЖ. У 10% больных отмечена нейтропения 3–4 степеней. Тромбоцитопения 3 и 4 степени наблюдалась у 36% пациентов [14].
Nasr с соавт. [15] оценили гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1, 8–й дни в комбинации с карбоплатином AUC5 в 1–й день каждого трёхнедельного цикла в рамках второй линии терапии при метастатическом РМЖ. В исследование включено 25 пациентов. Частичный ответ получен у девяти больных, что составило 30%. Медиана времени до прогрессирования составила 20,5 недель (8–46 недель). Токсичность носила в основном гематологический характер и была управляемой. Дозировка карбоплатина была снижена до AUC 4,5 ввиду возникновения миелосупрессии. Необходимо проведение дальнейших исследований с целью сравнения эффективности цисплатина и карбоплатина в лечении подобных больных.
Гемцитабин и винорельбин
Винорельбин представляет собой ингибитор митоза, дестабилизирующий микрофиламенты [16]. При применении в качестве первой линии терапии при метастатическом РМЖ, винорельбин демонстрирует частоту общих ответов (ОО) от 30% до 40% [17,18] и до 17% при резистентных формах [19]. Согласно экспериментальным данным, полученным при лечении рака легкого, гемцитабин и винорелбин обладают взаимодополняющими эффектами и улучшают терапевтический индекс.
Существуют по крайней мере четыре исследования II–ой фазы, включавшие от 29 до 60 больных метастатическим РМЖ, в большинстве предварительно пролеченных антрациклинами и/или таксанами (табл. 3) [20–23]. В этих работах частота общих ответов колебалась от 22 до 54%, а медиана времени до прогрессирования (ВДП) составляла порядка 6 месяцев у ответивших на лечение. Таким образом, комбинация гемцитабина и винорельбина показала активность не только в первой, но и во второй линии терапии метастатического РМЖ, обладая благоприятным профилем общей токсичности и, в основном, управляемой гематологической токсичностью.
Комбинации гемцитабина и таксанов
Гемцитабин и доцетаксел
Доцетаксел, полусинтетический таксан, нарушает митоз при помощи связывания микрофиламенов и подавления деполимеризации микрофиламентных узлов высвобождающих тубулин [24]. Частота общих ответов при монотерапии метастатического РМЖ доцетакселом достигает 40–68% в 1–й линии [25] и 30–42% – у пациентов предварительно пролеченных антрациклинами [26]. Доцетаксел одобрен для лечения метастатического РМЖ или в адъювантной терапии. Противоопухолевая активность гемцитабина и доцетаксела при раке молочной железы и различные механизмы действия этих препаратов указывают на возможность их комбинирования.
На сегодняшний день существуют данные, по крайней мере, четырех исследований II–ой фазы, в которых изучали клиническую эффективность комбинации гемцитабина и доцетаксела при лечении метастатического РМЖ (табл. 4) [27–30]. Большинство из включенных в эти исследования пациентов ранее получали лечение антрациклинами и/или таксанами, но, несмотря на это, эффективность составила от 36 до 79%, и медиана времени до прогрессирования – порядка 7 месяцев у ответивших на лечение. Миелосупрессия явилась основным побочным эффектом, который был управляемым, особенно при применении филграстима. Alexopoulos с соавт. [30] применили комбинацию доцетаксела и гемцитабина у больных метастатическим РМЖ в стадии прогрессирования или стабилизации после четырех курсов монотерапии доцетакселом, придя к выводу о рефрактерности больных к последнему. Общие ответы составили 46%, что свидетельствует о том, что данная комбинация может являться эффективной даже после предварительного курса терапии антрациклинами и/или таксанами. Тщательного контроля требует гематологическая токсичность и, во многих случаях, необходимо назначение колониестимулирующих факторов.
Гемцитабин и паклитаксел
Паклитаксел стабилизирует микрофиламенты, тем самым прерывая митоз [31]. Монотерапия паклитакселом позволяет достичь эффектов у 32–62% больных метастатическом РМЖ, не получавших химиотерапии [32], и у 6–48% – среди пациентов, устойчивых к лечению антрациклинами [33]. Исследования in vitro, проведённые на человеческих клеточных линиях рака легкого и молочной железы, показали, что гемцитабин и паклитаксел обладают взаимоусиливающей цитотоксичностью. Паклитаксел, назначенный до применения гемцитабина, повышает уровень накопления активного метаболита гемцитабина (дифтордиоксицитидина трифосфата), а также уровень проникновения гемцитабина в ДНК и гибель клеток [34]. В стандартных дозах для каждого из препаратов паклитаксел менее гематоксичен, чем доцетаксел, что делает комбинацию гемцитабина и паклитаксела значимой ввиду потенциально меньшей гематологической токсичности.
Изучению клинической эффективности комбинации гемцитабина и паклитаксела были посвящены несколько исследований II–ой фазы (табл. 5) [34,35]. Два исследования включали в себя 29 и 45 пациентов с метастатическим РМЖ; большинство пациентов предварительно пролечены антрациклинами. Эффективность составила 55 и 66,7%. Основным токсическим эффектом была нейтропения, поддающаяся коррекции. Эффективность при применении комбинации гемцитабина и паклитаксела, равная 55% у предварительно пролеченных антрациклинами больных, резко отличается от 16% объективных ответов, полученных при монотерапии паклитакселом, назначаемым после недостаточной эффективности лечения доксорубицином [36].
Именно эти исследования II–ой фазы, выявившие хорошую переносимость и многообещающую эффективность лечения гемцитабином в комбинации с паклитакселом после использования антрациклинов, стали логическим обоснованием для проведения исследования III–й фазы, изучавшего комбинацию гемцитабина и паклитаксела при метастатическом РМЖ, ранее пролеченного антрациклинами или наличии противопоказаний к применению антрациклинов в адъювантном режиме [37]. Пациенты были разделены на две группы, одна из которых получала комбинированную терапию гемцитабином в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни и паклитакселом в дозе 175 мг/м2 в 1 день, цикл три недели, а вторая – монотерапию паклитакселом в дозе 175 мг/м2 трехнедельного цикла.
Первичным критерием оценки была выживаемость; вторичными – время до прогрессирования, частота общих ответов, выживаемость без рецидивов заболевания, токсичность, качество жизни, наличие болей и использование анальгетических препаратов. Критериями включения явились степень выраженности нарушений в объективном статусе по шкале Karnofsky 70 баллов и выше у больных с нерезектабельными опухолями, либо метастатический процесс с наличием как минимум одного очага метастазирования, измеряемого в двух проекциях и отсутствие предыдущей химиотерапии по поводу метастатического РМЖ. Однако, адъювантная химиотерапия (антрациклинами, если не было противопоказаний) допускалась. В 19 странах мира были задействованы 98 исследовательских центров, рандомизировано 529 пациентов, проанализированных по принципу «было намерение лечить». Первая группа включала 267 пациентов, получавших комбинацию гемцитабин и паклитаксел, вторая – 262 пациента, получавших монотерапию паклитакселом (табл. 6) [37]. Всего получили лечение и подходили для анализа 521 больной. Промежуточные данные об общей выживаемости были представлены на Симпозиуме Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) в 2004 году. Было показано, что для получения определённого суждения о преимуществах в выживаемости больных необходимо 440 случаев (смертей) в обследуемой группе. Иными словами, 440 смертельных случаев обеспечивают 85% вероятность определения степени риска, равного 0,75 для показателя общей выживаемости.
Частота общих ответов при применении комбинации гемцитабина и паклитаксела был почти в два раза выше частоты таковых, чем при монотерапии паклитакселом (40,8% против 22,1%; p<0,001), и был статистически достоверен у антрациклин–резистентных больных метастатическим РМЖ. Анализ медианы времени до прогрессирования также показал превосходство комбинированного лечения гемцитабином и паклитакселом (5,2 мес.) перед монотерапией паклитакселом (2,9 мес.). Медиана общей выживаемости была выше для пациентов, получавших комбинированную терапию, чем для пациентов, получавших монотерапию паклитакселом (18,5 месяцев в сравнении с 15,8 месяцев). Преимущества в медиане времени до прогрессирования являются предиктором для увеличения общей выживаемости при более длительном наблюдении.
Существенных отличий в токсичности между комбинированной терапией и монотерапией отмечено не было. Токсичность носила в основном гематологический характер и была управляемой. При комбинированной терапии средняя доза гемцитабина составила 1134 мг/м2, в 8% случаев доза препарата была уменьшена, а в 7% случаев введения отсрочены. Средняя доза паклитаксела при комбинированной терапии составила 175 мг/м2, причем в 5% случаев дозы были снижены и менее чем в 1% случаев введений отсрочены. В группе монотерапии средняя доза паклитаксела составила 175 мг/м2, при этом уменьшение доз происходило в 2% случаев, а менее, чем в 1% случаев введения были отсрочены.
Комбинация гемцитабина и паклитаксела характеризовалась благоприятным профилем токсичности. По причине возникновения побочных эффектов, курс комбинированной терапии был прерван у 6,7% пациентов, а курс монотерапии у 5% больных [37]. Химиотерапия в связи с прогрессированием заболевания была остановлена у 38% пациентов из группы получавших комбинированную терапию и у 55% больных из группы монотерапии паклитакселом. В течение тридцати дней по окончании курса лечения в обоих группах было отмечено по одному летальному исходу, связанному с использованием препаратов.
Таким образом, комбинация гемцитабина и паклитаксела в качестве терапии первой линии при метастатическом РМЖ, даже после адъювантной терапии антрациклинами, позволяет получить более высокие результаты (по показателям частоты ответов, времени до прогрессирования и выживаемости), по сравнению с монотерапией паклитакселом. Терапевтический индекс комбинированной терапии гемцитабином и паклитакселом благоприятен, без существенных отличий по уровню токсичности. При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела была также выявлена положительная тенденция (тренд) по таким показателям, как боль и качество жизни. Комбинация гемцитабина и паклитаксела является новым стандартом первой линии терапии больных метастатическим раком молочной железы.
Новые схемы с гемцитабином
и таксанами при раке молочной железы
Оптимальные дозы и режимы для комбинации гемцитабина и паклитаксела пока не установлены и остаются предметом для многих текущих исследований, особенно в связи с высокой эффективностью данной комбинации в 1–й линии терапии метастатического РМЖ. При немелкоклеточном раке легкого в исследовании I–ой фазы использовалась схема введения препаратов один раз в две недели [38], при этом для исследований II–ой фазы рекомендовали паклитаксел 150 мг/м2 в течение 3–х часов перед 30–60–минутной в/в инфузией гемцитабина в дозе 3000 мг/м2 каждые две недели. Дозолимитирующая токсичность проявилась нейтропенией и подъемом уровня печеночных проб, особенно аланинаминотрансферазы.
Colomer с соавт. [39] исследовал комбинацию гемцитабина и паклитаксела в качестве первой линии терапии по схеме один раз в две недели у 43 пациентов с метастатическим РМЖ, 72% из которых получали адъювантную терапию. Данная схема выявила целый ряд преимуществ по сравнению с традиционной трехнедельной. Доза паклитаксела увеличилась на 25% (с 58 до 75 мг/м2), а доза гемцитабина увеличилась на 50% (с 666–883 до 1250 мг/м2). Уровень токсичности был низким, не было зарегистрировано ни одного случая возникновения серьезных побочных эффектов или летальных исходов.
Дозы были на 90% выше запланированных. Было получено 11 случаев полных регрессий и 19 случаев частичных регрессий. Уровень общих ответов составил 71% при медиане времени до прогрессирования 16,6 месяцев в рамках первой линии терапии метастатического РМЖ.
У больных метастатическим РМЖ, ранее активно пролеченных антрациклинами и таксанами [40], гемцитабин и паклитаксел, назначаемые один раз в две недели, привели к 45% объективных ответов и времени до прогрессирования, равному 8 месяцам. Токсичность была низкой, у 11% отмечалась нейтропения 3–4 степени. 2–х недельная схема назначения гемцитабина и паклитаксела, по сравнению с традиционной 3–х недельной, вызывала меньшее количество нейтропении 3–4 степени и нейтропении с лихорадкой. Частота проявления тромбоцитопении 3–4 степени была одинаковой при обеих схемах дозирования. Удалось достичь более высоких доз гемцитабина и паклитаксела по сравнению с запланированными. Частота объективных ответов была так же выше при применении 2–х недельного режима.
Применение гемцитабина и доцетаксела при метастатическом РМЖ по 2–х недельной схеме исследовалось в рамках четырех исследований II–ой фазы [41–44], в каждое из которых было включено от 35 до 51 больного (табл. 7). Эффективность была сходной во всех исследованиях и колебалась в пределах от 60% до 75% для первой линии терапии и 43% для второй линии. Токсичность была управляемой и проявилась преимущественно нейтропенией 3–4 степени у 29–46% пациентов. Эти исследования II–й фазы показали, что комбинация гемцитабина и доцетаксела, применяемая в 2–х недельном режиме, является эффективной схемой лечения с низким уровнем токсических проявлений как в первой, так и второй линии терапии метастатического РМЖ.
Исследования II фазы.
Гемцитабин и таксаны каждые 14 дней в комбинации с трастузумабом при лечении метастатического РМЖ
В своём исследовании O’Shaughnessy и соавт. [45] показали, что комбинация гемцитабина и трастузумаба была эффективной у 45% больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER2 (3+ при иммуногистохимическом исследовании) после применения от одного до более, чем трех других режимов. Colomer и соавт. [39] получили данные о 42%–ой частоте объективных ответов при 2–х недельном режиме применения комбинации гемцитабина и паклитаксела среди пациентов с HER2–отрицательным РМЖ, в то время как среди пациентов с гиперэкспрессией HER2 этот показатель составил 83%.
В рамках другого исследования II–ой фазы, Colomer [46] добавил к 2–х недельному режиму гемцитабина и паклитаксела трастузумаб и обнаружил существенное повышение частоты объективных ответов (до 84% в 1–й линии терапии) для HER2–положительного метастатического РМЖ (табл. 8). Среди всех включенных в исследование пациентов 74% получили адъювантную химиотерапию, как правило, антрациклинами. Лечение характеризовалось весьма благоприятным профилем токсичности, лишь у 27% пациентов отмечалась управляемая нейтропения.
Polyzos и соавт. [47] изучили возможности применения 2–х недельной комбинации доцетаксела и гемцитабина с добавлением трастузумаба один раз в неделю в качестве первой линии терапии метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER2 (2+ или 3+ при иммуногистохимическом исследовании) (табл. 8). Среди 34 пациентов 59% получали адъювантную химиотерапию. Частота объективных ответов составила 56% при медиане продолжительности ответов 12 месяцев и медиане времени до прогрессирования 14,6 месяцев. Таким образом, гемцитабин и доцетаксел в комбинации с еженедельным применением трастузумаба, обеспечивают высокий уровень ответов в качестве первой линии терапии метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER2. Необходимо проведение дальнейших исследований для сравнения указанного режима с другими трастузумаб–содержащими режимами.
Исследования II–ой фазы.
Гемцитабин в комбинации
с еженедельным применением таксанов при метастатическом РМЖ
Еженедельное назначание таксанов показывает мнгогообещающую эффективность при метастатическом РМЖ [48,49]. Еженедельный прием препарата отличается от 3–х недельной схемы достоверным снижением миелотоксичности, при более выраженных проявлениях общей утомляемости (в особенности, после приема доцетаксела).
В исследовании II–ой фазы Кhoo и соавт. [50] изучили три комбинации гемцитабина с таксанами в качестве терапии первой и второй линии при метастатическом РМЖ. Большинство пациентов, включенных в исследование, получали адъювантную и неоадъювантную ХТ или уже получали терапию по поводу метастатического РМЖ. Предшествующая терапия таксанами допускалась лишь в том случае, если они применялись адъювантно или если время до рецидива заболевания составляло 12 и более месяцев. Больных рандомизировали для получения гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8–й дни и паклитаксела в дозе 175 мг/м2 в виде трехчасовой внутривенной инфузии в 1–й день (группа 1, 72 чел.), либо для получения гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни и паклитаксела 100 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии в 1 и 8–й дни (группа 2, 67 чел.), либо для получения гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8–й дни и доцетаксела в дозировке 40 мг/м2 в 1 и 8–й дни (группа 3, 65 чел.). Курсы лечения повторяли каждые три недели.
Предварительные результаты показали близкую эффективность для всех исследуемых комбинаций гемцитабина и таксанов. Частота объективных ответов составила 48,6%, 51,5% и 50% для 1, 2 и 3 групп, соответственно. Время до прогрессирования составило 7,5, 7 и 7,4 месяца для 1, 2 и 3 групп соответственно.
В группе «гемцитабин + доцетаксел» (3–я группа) отмечалась более выраженная анемия (23%), нейтропения с лихорадкой (11%) и диарея (13%), а также более частая необходимость в гемотрансфузиях и назначении колниестимулирующих факторов, чем в группах, получавших комбинацию гемцитабина и паклитаксела. В целом, токсичность комбинации гемцитабина и паклитаксела, независимо от режима введения препаратов (каждые 3 недели или в 1 и 8–й дни) была одинакова. Данное исследование показало, что комбинации гемцитабина и таксанов обладают высокими показателями эффективности и переносимости, причем эффективность мало зависит от выбранного типа таксана, однако, выбор препарата и режима введения по–разному влияют на токсичность.
Обзор избранных текущих исследований, включающих гемцитабин, у больных метастатическим РМЖ
Связанные с альбумином наночастицы паклитаксела (ABI–007, Ambraxane; Abraxis Oncology, Schaumberg, IL) являются новой, не содержащей кремофор лекарственной формой паклитаксела с высоким терапевтическим индексом, при этом не требующей премедикации. При проведении предварительных исследований данный препарат показал длительную эффективность и хорошую переносимость среди пациентов, прошедших продолжительный курс адъювантной ХТ таксанами [51]. Исследования II–ой фазы, проводимые Северной Центральной Группой по Лечению Рака N 0531 (The North Central Cancer Treatment Group N0531) посвящены изучению эффективности связанных с альбумином наночастиц паклитаксела, вводимых еженедельно внутривенно в течение 30 минут в комбинации с гемцитабином (оба препарата вводятся на 1 и 8–й дни каждые три недели) в качестве первой линии терапии метастатического РМЖ. Seidman и соавт. [49] начали рандомизированное исследование III–ей фазы, в рамках которого оцениваются комбинация гемцитабина и доцетаксела, применяемая каждые 3 недели, и комбинация капецитабина и доцетаксела в качестве терапии первой или второй линии при метастатическом РМЖ. Одним из новшеств данного исследования является тот факт, что пациенты, рандомизированные в группу гемцитабина и доцетаксела, получают капецитабин в случае прогрессирования заболевания, а пациенты группы капецитабина и доцетаксела при таких же условиях начинают получать гемцитабин. В других исследованиях проводится оценка эффективности применения гемцитабина в сочетании с карбоплатином и трастузумабом. Ряд исследований проводится с целью проверки недавно полученных обнадеживающих данных, касающихся схемы лечения GET (Гемцитабин, Эпирубицин, Таксан) [52,53].
В связи с высокой эффективностью комбинации гемцитабина и паклитаксела при 2–х недельных циклах в первой линии терапии метастатического РМЖ, эта комбинация исследуется в адъювантной терапии для пациентов с гистологически доказанным вовлечением лимфатических узлов при инвазивном раке молочной железы. Данное исследование III–ей фазы проводится группой по изучению адъювантной терапии при хирургическом лечении рака молочной железы и толстой кишки (the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B–38). Исследование будет проводиться в течение четырех лет и охватит 4800 пациентов. В рамках проекта пациенты будут рандомизированы на несколько групп. Одна группа будет получать курс ТАС (6 курсов – доцетаксел 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфамид 500 мг/м2 каждые три недели) или интенсифицированные дозы доксорубицина (60 мг/м2) и циклофосфамида (600 мг/м2) четыре курса каждые две недели с последующими четырьмя интенсифицированными курсами паклитаксела (175 мг/м2) каждые две недели. Другая группа будет проходить четыре цикла терапии интенсифицированными дозами доксорубицина и циклофосфамида каждые две недели с последующими четырьмя циклами гемцитабина 2000 мг/м2 и паклитаксела 175 мг/м2 каждые две недели. Основной задачей исследования является определение превосходства применяемых режимов терапии при интенсификации доз. Результаты данного исследования ожидаются с нетерпением.
Заключение
Благодаря своему уникальному механизму действия и отсутствию перекрестной токсичности, гемцитабин может комбинироваться с целым рядом химиотерапевтических средств, наиболее важными из которых, очевидно, являются таксаны, позволяя достигать высокой эффективности и хороших показателей переносимости. В настоящий момент проводятся исследования, направленные на оптимизацию доз и режимов применения гемцитабина с таксанами и других комбинаций. Проведенное исследование III–ей фазы убедительно доказало преимущество комбинированного лечения метастатического РМЖ гемцитабином и паклитакселом над монотерапией паклитакселом в качестве первой линии терапии. Проводится активное изучение данной комбинации в адъювантной терапии рака молочной железы.
Реферат подготовлен В.Д. Соколовой
по материалам статьи B. Wirk, E. Perez
«Role of Gemcitabine in Breast Cancer Management: An Update»
Seminars in Oncology 33: S6–S14, 2006

Литература
1. Huang P, Chubb S, Hertel LW, et al: Action of 2’,2’–difluorodeoxycyti–dine on DNA synthesis. Cancer Res 51:6110–6117, 1991
2. Blackstein M, Vogel CL, Ambinder R, et al: Gemcitabine as first–line therapy in patients with metastatic breast cancer: A phase II trial. On–cology 62:2–8, 2002
3. Brodowicz T, Kostler WJ, Moslinger R, et al: Single–agent gemcitabine as second– and third–line treatment in metastatic breast cancer. Breast 9:338–342, 2000
4. Carmichael J, Possinger K, Phillip P, et al: Advanced breast cancer: A phase II trial with gemcitabine. J Clin Oncol 13:2731–2736, 1995
5. Spielmann M, Llombart–Cussac A, Kalla S, et al: Single–agent gemcit–abine is active in previously treated metastatic breast cancer. Oncology 60:303–307, 2001
6. Possinger K, Kaufmann M, Coleman R, et al: Phase II study of gemcit–abine as first–line chemotherapy in patients with advanced or metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 10:155–162, 1999
7. Schmid P, Akrivakis K, Flath B, et al: Phase II trial of gemcitabine as prolonged infusion in metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 10: 625–631, 1999
8. Martin M: Platinum compounds in the treatment of advanced breast cancer. Clin Breast Cancer 2:190–208, 2001
9. van Moorsel CJ, Veerman G, Bergman AM, et al: Combination chemo–therapy studies with gemcitabine. Semin Oncol 24:S7–17–S7–23, 1997
10. Achanta G, Pelicano H, Feng L, et al: Interaction of p53 and DNA–PK in
response to nucleoside analogues: Potential role as a sensor complex for DNA damage. Cancer Res 61:8723–8729, 2001
11. Nagourney RA, Link JS, Blitzer JB, et al: Gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated, relapsed breast cancer patients. J Clin Oncol 18:2245–2249, 2000
12. Burch PA, Mailliard JA, Hillman DW, et al: Phase II study of gemcitab–ine and cisplatin in patients with metastatic breast cancer: A North Central Cancer Treatment Group Trial. Am J Clin Oncol 28:195–200, 2005
13. Fcps S, Alauddin Z, Rehman E, et al: Gemcitabine and cisplatin com–bination chemotherapy as second–line treatment in patients with met–astatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 22:53, 2003 (abstr 212)
14. Xu B, Li K, Liu D: Phase II trial of gemcitabine and cisplatin in anthra–cycline– resistant metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 22:53, 2003 (abstr 211)
15. Nasr FL, Chahine GY, Kattan JG, et al: Gemcitabine plus carboplatin combination therapy as second–line treatment in patients with relapsed breast cancer. Clin Breast Cancer 5:117–122, 2004
16. Binet S, Chaineau E, Fellous A, et al: Immunofluorescence study of the action of navelbine, vincristine and vinblastine on mitotic and axonal microtubules. Int J Cancer 46:262–266, 1990
17. Fumoleau P, Delgado FM, Delozier T, et al: Phase II trial of weekly intravenous vinorelbine in first–line advanced breast cancer chemo–therapy. J Clin Oncol 11:1245–1252, 1993
18. Romero A, Rabinovich MG, Vallejo CT, et al: Vinorelbine as first–line chemotherapy for metastatic breast carcinoma. J Clin Oncol 12:36–41, 1994
19. Gasparini G, Caffo O, Barni S, et al: Vinorelbine is an active antiprolif–erative agent in pretreated advanced breast cancer patients: A phase II study. J Clin Oncol 12:2094–2101, 1994
20. Haider K, Kornek GV, Kwasny W, et al: Treatment of advanced breast cancer with gemcitabine and vinorelbine plus human granulocyte col–onystimulating factor. Breast Cancer Res Treat 55:203–211, 1999
21. Valenza R, Leonardi V, Gebbia V, et al: Gemcitabine and vinorelbine in pretreated advanced breast cancer: A pilot study. Ann Oncol 11:495– 496, 2000
22. Stathopoulos GP, Rigatos SK, Pergantas N, et al: Phase II trial of bi–weekly administration of vinorelbine and gemcitabine in pretreated advanced breast cancer. J Clin Oncol 20:37–41, 2002
23. Nicolaides C, Dimopoulos MA, Samantas E, et al: Gemcitabine and vinorelbine as second–line treatment in patients with metastatic breast cancer progressing after first–line taxane–based chemotherapy: A phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 11:873–875, 2000
24. Bissery MC: Preclinical pharmacology of docetaxel. Eur J Cancer 31A: S1–S6, 1995 (suppl 4)
25. Valero V: Docetaxel as single–agent therapy in metastatic breast cancer: Clinical efficacy. Semin Oncol 24:S13–11–S13–18, 1997
26. Burris HA 3rd: Single–agent docetaxel (Taxotere) in randomized phase III trials. Semin Oncol 26:1–6, 1999
27. Mavroudis D, Malamos N, Alexopoulos A, et al: Salvage chemotherapy in anthracycline–pretreated metastatic breast cancer patients with do–cetaxel and gemcitabine: A multicenter phase II trial. Greek Breast Cancer Cooperative Group. Ann Oncol 10:211–215, 1999
28. Fountzilas G, Nicolaides C, Bafaloukos D, et al: Docetaxel and gemcit–abine in anthracycline–resistant advanced breast cancer: A Hellenic Cooperative Oncology Group Phase II study. Cancer Invest 18:503–509, 2000
29. Laufman LR, Spiridonidis CH, Pritchard J, et al: Monthly docetaxel and weekly gemcitabine in metastatic breast cancer: A phase II trial. Ann Oncol 12:1259–1264, 2001
30. Alexopoulos A, Tryfonopoulos D, Karamouzis MV, et al: Evidence for in vivo synergism between docetaxel and gemcitabine in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 15:95–99, 2004
31. Chen JG, Yang CP, Cammer M, et al: Gene expression and mitotic exit induced by microtubule–stabilizing drugs. Cancer Res 63:7891–7899, 2003
32. Clemons M, Leahy M, Valle J, et al: Review of recent trials of chemo–therapy for advanced breast cancer: The taxanes. Eur J Cancer 33:2183– 2193, 1997
33. Seidman AD, Reichman BS, Crown JP, et al: Paclitaxel as second and subsequent therapy for metastatic breast cancer: Activity independent of prior anthracycline response. J Clin Oncol 13:1152–1159, 1995
34. Murad AM: Paclitaxel and gemcitabine as salvage treatment in meta–static breast cancer. Oncology (Huntingt) 17:26–32, 2003
35. Delfino C, Caccia G, Gonzales LR, et al: Gemcitabine plus paclitaxel as first–line chemotherapy for patients with advanced breast cancer. On–cology 66:18–23, 2004
36. Paridaens R, Biganzoli L, Bruning P, et al: Paclitaxel versus doxorubicin as first–line single–agent chemotherapy for metastatic breast cancer: A European Organization for Research and Treatment of Cancer Ran–domized Study with cross–over. J Clin Oncol 18:724–733, 2000
37. Albain KS, Nag S, Calderillo–Ruiz G, et al: Global phase III study of gemcitabine plus paclitaxel (GT) vs. paclitaxel (T) as frontline therapy for metastatic breast cancer (MBC): First report of overall survival. Proc Am Soc Clin Oncol 22:14S, 2004 (abstr 510)
38. Rothenberg ML, Sharma A, Weiss GR, et al: Phase I trial of paclitaxel and gemcitabine administered every two weeks in patients with refrac–tory solid tumors. Ann Oncol 9:733–738, 1998
39. Colomer R, Llombart–Cussac A, Lluch A, et al: Biweekly paclitaxel plus gemcitabine in advanced breast cancer: Phase II trial and predictive value of HER2 extracellular domain. Ann Oncol 15:201–206, 2004
40. Vici P, Foggi P, Capomolla E, et al: Biweekly paclitaxel/gemcitabine (P/G) as salvage treatment in breast cancer patients (pts): Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 21:61b, 2002 (abstr 2054)
41. Garle PA, Calvo L, Mayordomo JI, et al: Gemcitabine and docetaxel given every other week as first–line therapy for metastatic breast cancer (MBC): Final results of a phase II study conducted within the Breast Cancer Investigation Spanish Group (GEICAM). Proc Am Soc Clin Oncol 22:50, 2003 (abstr 201)
42. Mavroudis D, Malamos N, Polyzos A, et al, for the Breast Cancer Com–mittee of the Hellenic Oncology Research Group (HORG): A multi–center phase II study of docetaxel plus gemcitabine biweekly adminis–tration as first–line treatment in patients with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 22:65, 2003 (abstr 259)
43. Kornek GV, Haider K, Kwasny W, et al: Treatment of advanced breast cancer with docetaxel and gemcitabine with and without human gran–ulocyte colony–stimulating factor. Clin Cancer Res 8:1051–1056, 2002
44. Pelegr A, Calvo L, Mayordomo JI, et al: Gemcitabine plus docetaxel administered every other week as first–line treatment of metastatic breast cancer: Preliminary results from a phase II trial. Semin Oncol 31:20–24, 2004
45. O’Shaughnessy JA, Vukelja S, Marsland T, et al: Phase II trial of trastu–zumab plus gemcitabine in chemotherapy–treated patients with metas–tic breast cancer. Clin Breast Cancer 5:142–147, 2004
46. Colomer R, Mayordomo JI, Calvo L, et al: Gemcitabine, paclitaxel plus trastuzumab (GTH) in HER2 ECD–positive metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 23:61, 2004 (abstr 740)
47. Polyzos A, Mavroudis D, Boukovinas J, et al, for the Breast Cancer Working Group: A multicenter phase II study of docetaxel, gemcitab–ine and trastuzumab administration as first–line treatment in patients with advanced breast cancer (ABC) overexpressing HER–2. Proc Am Soc Clin Oncol 23:58, 2004 (abstr 728)
48. Perez EA, Vogel CL, Irwin DH, et al: Multicenter phase II trial of weekly paclitaxel in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 19: 4216–4223, 2001
49. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al: CALGB 9840: Phase III study of weekly (W) paclitaxel (P) via 1–hour(h) infusion versus stan–dard (S) 3h infusion every third week in the treatment of metastatic breast cancer (MBC), with trastuzumab (T) for HER2 positive MBC and randomized for T in HER2 normal MBC. J Clin Oncol 22:14S, 2004 (abstr 512)
50. Khoo K–S, Zaidi M, Srimuninnimit V, et al: Randomized phase II trial of three gemcitabine (GEM)–taxane combinations in metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 22:14S, 2004 (abstr 710)
51. Blum JL, Savin MA, Edelman G, et al: Long term disease control in taxane–refractory metastatic breast cancer treated with nab paclitaxel. J Clin Oncol 22:14S, 2004 (abstr 543)
52. Conte PF, Donati S, Gennari A, et al: Primary chemotherapy with gemcitabine, epirubicin and taxol (GET) in operable breast cancer: A phase II study. Br J Cancer 93:406–441, 2005
53. Zielinski C, Beslija S, Mrsic–Krmpotic Z, et al: Gemcitabine, epirubicin, and paclitaxel versus fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide as first–line chemotherapy in metastatic breast cancer: A Central Euro–pean Cooperative Oncology Group International, multicenter, pro–spective, randomized phase II trial. J Clin Oncol 23:1401–1408, 2005

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak