Спарфлоксацин: перспективы применения в ревматологии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 27.11.2005 стр. 1611
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Белов Б.С. Спарфлоксацин: перспективы применения в ревматологии // РМЖ. 2005. №24. С. 1611

В современных условиях борьба с инфекциями и инфекционными осложнениями по–прежнему остается одной из главных задач клинической медицины. Для ревматологов данная проблема стала актуальной, начиная с 1930–х гг., когда впервые была документирована достоверная взаимосвязь перенесенной инфекции (А–стрептококковый тонзиллит) и возникновения ревматической патологии (острая ревматическая лихорадка). На сегодняшний день известно около двух десятков инфекционных агентов, способных по принципу триггерного механизма запускать иммунопатологические процессы. С другой стороны, наличие аутоиммунного ревматического заболевания (РЗ) и необходимость применения препаратов с иммуносупрессивным действием нередко обусловливают развитие коморбидных инфекций разнообразной локализации, что существенно затрудняет курацию таких пациентов.

Успехи антимикробной терапии инфекций принадлежат к числу важнейших достижений медицинской науки на рубеже двух веков. Однако вопросы рационального лечения инфекционной патологии при РЗ по–прежнему должны быть в центре внимания как ученых–медиков, так и практических врачей. Способность микробов приобретать лекарственную устойчивость, изменение этиологического профиля инфекций, нарастание роли возбудителей с внутриклеточной локализацией, вопросы переносимости и взаимодействия с противоревматическими препаратами, возрастные ограничения, фармакоэкономические аспекты заставляют постоянно искать и разрабатывать новые методы антибактериальной терапии при РЗ.
В связи с изложенным крайне насущной является потребность в препаратах, обладающих высоким уровнем антимикробной активности, благоприятной фармакокинетикой и хорошей переносимостью при длительном применении. Всем этим требованиям в полной мере отвечают синтетические противомикробные средства – фторхинолоны (ФХ). Первые представители данной группы – 6–монофторхинолоны были предложены для клинического применения в 1978–1980 гг. Дальнейшие интенсивные разработки привели к созданию препаратов, обладающих более высокой активностью в отношении грамположительных возбудителей, анаэробов и микроорганизмов с внутриклеточной локализацией. В результате многочисленных исследований в 1989 г. был синтезирован новый препарат данной группы – спарфлоксацин.
Спарфлоксацин (амино–цикло–пропил–диметилпиперазин–дифтор–4–оксихинолон–карбоновая кислота) по своей химической структуре относится к дифторхинолонам. В отличие от ципрофлоксацина он имеет дополнительный атом фтора в позиции 8 и аминогруппу (NH2) в положении 5 хинолонового цикла. Такая модификация структуры молекулы позволила значимо повысить активность препарата в отношении грамположительных кокков, анаэробов, хламидий и микоплазм. При этом активность в отношении грамотрицательных бактерий остается на таком же высоком уровне, как и у монофторхинолонов.
Механизм действия спарфлоксацина аналогичен другим ФХ. Мишенью действия препарата в микробной клетке являются два фермента из группы топоизомераз: ДНК–гираза и топоизомераза IV. Ингибирование функции этих ферментов ведет к необратимым нарушениям биосинтеза ДНК в микробной клетке и как следствие – к ее гибели (бактерицидный эффект). При этом спарфлоксацин, как и другие ФХ, не подавляет биосинтез ДНК в клетках человеческого организма.
Спарфлоксацин является препаратом широкого антимикробного спектра, охватывающего грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, спорообразующие и неспорообразующие анаэробы, а также микроорганизмы с внутриклеточной локализацией. По сравнению с ципрофлоксацином он обладает значительно большей активностью в отношении стафилококков, пневмококков, хламидий и микоплазм. Активность в отношении метициллин–резистентных штаммов стафилококков может колебаться в значительных пределах. По действию на грамотрицательные бактерии спарфлоксацин сопоставим с другими ФХ. В отношении анаэробных бактерий и микобактерий спарфлоксацин более активен, чем ципрофлоксацин.
По сравнению с другими ФХ спарфлоксацин медленнее всасывается при пероральном приеме, достигает максимальных концентраций в крови через 3–6 часов. Прием пищи несколько замедляет скорость всасывания препарата, не влияя на общий объем абсорбции. После повторного применения препарата кумуляции его не наблюдается. Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, колеблется от 45 до 56%. По объему распределения (около 300 л) спарфлоксацин превосходит все другие ФХ.
Препарат хорошо проникает в различные органы, ткани, биологические жидкости и клетки макроорганизма, превышая во многих случаях концентрации в сыворотке крови; индекс ткань/плазма колеблется от 0,73 до 9,0. Период полувыведения препарата после однократного его приема составляет около 20 час. Спарфлоксацин интенсивно метаболизирует в печени с образованием одного неактивного метаболита – глюкуронида спарфлоксацина, не обладающего антибактериальной активностью. Элиминация препарата происходит главным образом внепеченочным путем. Почечный клиренс неизмененного препарата составляет менее 15% общего клиренса, экскреция спарфлоксацина с мочой колеблется от 5 до 10%, а его глюкуронида – от 18 до 34,5%. Экскреция с желчью обоих соединений составляет 1,5 и 11%, соответственно; некоторое количество препарата элиминирует путем трансинтестинальной секреции.
При тяжелых нарушениях функции печени и почек биотрансформация и выведение спарфлоксацина замедляются. В связи с этим больным с почечной или печеночной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата.
Учитывая спектр действия, особенности фармакокинетики, наличие пероральной лекарственной формы, спарфлоксацин нашел широкое применение при лечении легких и среднетяжелых форм инфекций различной этиологии и локализации. Основные показания к применению спарфлоксацина приведены на рисунке 1.
Особый интерес для ревматологов представляет возможность применения спарфлоксацина в комплексной терапии урогенных реактивных артритов (РеА). При этом ведущая этиологическая роль отводится Chl. traсhomatis. Данный возбудитель в качестве триггера запускает иммунопатологические процессы в организме человека, приводящие к возникновению и поддержанию суставного воспаления. Персистенция инфекции, в свою очередь, приводит к рецидивированию и хронизации суставного процесса при РеА.
Роль Chl. trachomatis при урогенных РеА подтверждена наличием данного инфекционного агента в соскобе эпителия уретры и цервикального канала (где имеются признаки негонококкового воспаления), выявлением хламидийных антигенов в синовиальной жидкости больных, обнаружением ДНК и РНК данного возбудителя в синовиальной жидкости и ткани.
Целесообразность раннего назначения антибиотиков при РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией, обоснована в многочисленных исследованиях. Это позволило контролировать патологический процесс, а в ряде случаев предупреждать развитие поражения суставов.
Необходимо подчеркнуть, что санация организма больного РеА от хламидийной инфекции представляет собой достаточно сложную задачу. При урогенных РеА практически у всех больных воспалительный процесс в урогенитальном тракте не ограничивается уретрой, а распространяется на вышележащие его отделы, что значительно затрудняет санацию этого очага. Данное обстоятельство в определенной степени может служить объяснением того, что 7–10–дневные курсы антибиотикотерапии, применяемые для лечения неосложненного урогенитального хламидиоза, совершенно не эффективны при РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией. В то же время даже при адекватной длительной антимикробной химиотерапии частота бактериологических неудач при БР может достигать 40%, что, по всей видимости, связано с биологическими особенностями возбудителя.
Известно, что носители видовых признаков хламидий – элементарные тельца – метаболически не активны, существуют во внеклеточной среде и могут неопределенно долгое время находиться в состоянии покоя. Более того, у пациентов РеА, которые ранее уже лечились антибиотиками, возможно развитие персистирующей инфекции, когда изначально метаболически активные ретикулярные тельца, локализующиеся внутри клетки, останавливаются на определенном этапе развития и не превращаются в элементарные тельца. По сравнению с обычными эти промежуточные формы имеют меньшие размеры и не чувствительны к действию антибиотиков.
В Институте ревматологии РАМН накоплен достаточный опыт применения различных антибиотиков, в том числе ФХ в комплексном лечении РеА. Предварительные данные по применению спарфлоксацина у этих больных свидетельствуют о высокой клинико–микробиологической эффективности препарата, составлявшей 73% [Альянс – 2005]. Показано, что терапия ципрофлоксацином, который назначали в дозе 1500 мг в сутки в течение 28 дней, позволила добиться клинического излечения от хламидийной инфекции, подтвержденного микробиологическими исследованиями, в 76,1% случаев. Частота эрадикации Chl. trachomatis у больных РеА при лечении другими антибактериальными препаратами колебалась от 65 до 71%, что является весьма действенным стимулом к постоянному поиску новых схем и методов лечения данной инфекции у этих пациентов (рис. 2).
В целом, признавая необходимость длительного применения антибиотиков при РеА, ассоциированном с хламидийной инфекцией, следует отметить, что единого мнения в отношении схем лечения в мировой литературе нет. Удлинение сроков лечения (более 3 мес.), а также парентерального введения антибиотиков вряд ли позволяет повысить эффективность терапии. Для решения данного вопроса требуются дальнейшие клинические исследования (вероятно – многоцентровые) с вовлечением большого количества больных.
Проблема коморбидных инфекций в ревматологии приобретает все большую актуальность. В частности, хорошо известно, что у больных ревматоидным артритом коморбидные инфекции развиваются в 1,5 раза чаще по сравнению с популяцией и являются второй по частоте причиной смерти этих пациентов. По данным Института ревматологии РАМН за 2004 г., наиболее частой локализацией коморбидных инфекций у стационарного контингента пациентов с ревматическими заболеваниями являются дыхательные пути, урогенитальный тракт, кожа и мягкие ткани (рис. 3).
Спектр действия спарфлоксацина охватывает основных возбудителей инфекций указанных локализаций, а его высокая эффективность при этих клинических формах подтверждена в многочисленных исследованиях. Так, по данным многоцентрового исследования, выполненного в США и Канаде и включавшего 328 больных внебольничной пневмонией, спарфлоксацин (400 мг в 1–й день, затем 200 мг в сутки в течение 9 дней) был эффективен в 86,4% случаев, а эритромицин (500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней) – в 80,7%. Показатели бактериологической эффективности также были достаточно высокими – 94 и 92% соответственно. В то же время при лечении пневмонии, вызванной H. influenzae, частота эрадикации возбудителя была более высокой в группе больных, получавших спарфлоксацин, по сравнению с таковой при лечении эритромицином (90 и 69% соответственно). Заслуживают внимания результаты применения спарфлоксацина и препаратов сравнения у 107 больных с пневмококковой внебольничной пневмонией. Во всех случаях этиология заболевания была подтверждена выделением S. pneumoniae из гемокультуры. Спарфлоксацин применяли по стандартной схеме (400 мг в 1–й день, затем по 200 мг в сутки). Препаратами сравнения служили амоксициллин (3 г в сутки), амоксициллин/клавуланат (1875 мг в сутки) и эритромицин (2 г в сутки). Длительность терапии составляла 7–14 дней (в среднем 10 дней). Результаты лечения оценивали по клиническим, рентгенологическим и микробиологическим параметрам. В целом эффективность спарфлоксацина составила 80%, препаратов сравнения – 78%. Побочные эффекты отмечены в 16% случаев применения спарфлоксацина и в 33,3% при лечении препаратами сравнения. Авторы делают вывод об адекватности применения спарфлоксацина для эмпирической терапии среднетяжелых форм внебольничной пневмонии.
Применение 3–дневных курсов лечения спарфлоксацином (1–й день – 400 мг, затем 200 мг в сутки) или офлоксацином (200 мг 2 раза в сутки) у женщин с острым неосложненным циститом (383 чел.) позволило достигнуть клинического излечения в 92,5 и 94,4% случаев, бактериологическая эффективность составила 97,8 и 98,8%. В многоцентровом рандомизированном исследовании оценивали эффективность спарфлоксацина (200 мг в 1–й день, затем 100 мг в сутки) и ципрофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки) у 686 больных с осложненными инфекциями мочевыводящих путей. Сроки лечения составляли от 10 до 14 дней. Клиническое излечение зарегистрировано у 88,6 и 85,4% больных, при обследовании в катамнезе – у 85,8 и 84,8%; эрадикация возбудителя – соответственно у 72,6; 81,4 и 62,9; 67,4%.
В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании сопоставляли эффективность и переносимость 10–дневных курсов терапии спарфлоксацином (400 мг – 1–й день, затем 200 мг в сутки) и ципрофлоксацином (750 мг 2 раза в сутки) у 475 больных различными формами внебольничных инфекций кожи и мягких тканей. В результате проведенного лечения клинический успех констатирован в 90,1 и 87,2% случаев, бактериологическое излечение – в 87 и 79,9%. В зависимости от патогенов показатели эрадикации возбудителя были следующими: S. aureus + коагулазонегативные стафилококки – 90,2 и 77,9%; P. aeruginosa – 71,4 и 87,5%; микст–инфекция (2 патогена и более) – 87,6 и 77,9%. Суммарная частота побочных эффектов была сопоставимой в обеих группах – 26,5 и 23,3%.
Таким образом, возможность применения спарфлоксацина в качестве препарата для лечения коморбидных инфекций у больных ревматологического круга и, в частности, при ревматоидном артрите представляется, несомненно, перспективной.
По сводным данным 6 сравнительных исследований, выполнявшихся в рамках III фазы клинических испытаний, частота побочных эффектов при лечении спарфлоксацином составила 25,3%, при приеме препаратов сравнения – 28,1%. В целом побочные эффекты, наблюдавшиеся в период терапии спарфлоксацином, были типичными для всех представителей ФХ–группы (табл. 1). Наиболее частым нежелательным явлением, имевшим определенную связь с приемом спарфлоксацина, была реакция фотосенсибилизации, которая также являлась ведущей причиной отмены препарата. Это связано с фотодеградацией молекулы препарата под действием ультрафиолетовых лучей с последующим образованием токсичных свободных кислородных радикалов, повреждающих кожные структуры. В этой связи при назначении спарфлоксацина, как и других ФХ, необходимо исключить пребывание больного на открытом солнце и УФ–лечение.
У больных, получавших препараты сравнения, значительно чаще отмечались побочные реакции со стороны желудочно–кишечного тракта, расстройства вкуса и бессонница. Каких–либо различий между двумя группами в зависимости от пола, возраста больных, локализации инфекции не отмечено.
С точки зрения ревматолога несомненный интерес представляют данные о развитии тендинитов и тендовагинитов на фоне лечения ФХ. Эти побочные явления обнаружены уже в ходе более широкого применения ФХ (0,01% случаев), чаще – пефлоксацина и ципрофлоксацина, реже – офлоксацина, норфлоксацина, левофлоксацина и гатифлоксацина. Они обусловлены дегенеративными изменениями тендоцитов и нарушением синтеза пептидогликана внеклеточного матрикса. Тендовагиниты чаще встречаются у мужчин старше 50 лет, но могут наблюдаться и у молодых пациентов. Преимущественная локализация процесса – ахилловы сухожилия, реже – сухожилия в области плечевых и лучезапястных суставов.
Примечательно наличие взаимосвязи развития «фторхинолоновых» тендопатий и одновременного или последовательного применения глюкокортикостероидов (независимо от пути введения последних). По данным эпидемиологических исследований, у лиц, принимающих ФХ, назначение глюкокортикостероидов увеличивает риск развития тендопатий (чаще – ахиллотендинита) в 14 раз. Симптоматика тендинита/тендовагинита развивается в среднем на 13–й день от начала лечения и может персистировать в течение 1–2 мес. после отмены препарата. У ряда больных наблюдаются разрывы сухожилий, требующие оперативного вмешательства. Необходимо заметить, что в нашем исследовании «фторхинолоновые» тендопатии не отмечены ни в одном случае (в том числе среди пациентов, получавших глюкокортикостероиды).
При исследовании кардиотоксических эффектов ФХ на животных было установлено, что практически все эти препараты в той или иной степени могут вызывать удлинение интервала QT. Клиническая значимость данного феномена заключается в том, что у таких больных существенно нарастает риск развития «пируэтной» желудочковой тахикардии (torsade de points) и возможной последующей асистолии. В наименьшей степени это характерно для первых введенных в практику ФХ и проявляется в эксперименте в очень высоких дозах. При назначении ципрофлоксацина и ломефлоксацина животным нарушения сердечного ритма отмечали только при дозе 300 мг/кг. Тем не менее в литературе имеются описания случаев феномена «пируэтной» тахикардии как для спарфлоксацина, так и для всех остальных ФХ, применяющихся в современной клинической практике. В качестве факторов риска развития torsade de points указывают женский пол, пожилой возраст, наличие фоновой сердечной патологии, клинически значимую брадикардию, нарушения электролитного обмена, а также прием средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, макролиды, цизаприд, трициклические антидепрессанты и др.).
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме спарфлоксацина, в абсолютном большинстве случаев были легкими или умеренно выраженными. Серьезные побочные явления, повлекшие за собой отмену спарфлоксацина, зарегистрированы в 6,6% случаев, а при лечении препаратами сравнения – в 8,9% (р = 0,021).
Спарфлоксацин вступает во взаимодействие с антацидами и препаратами, содержащими соли цинка, магния, алюминия, железа, висмута. В этих случаях происходит снижение антимикробного действия препарата в связи с образованием хелатных комплексов и блокированием одной из основных функциональных групп. Поэтому спарфлоксацин, как и другие ФХ, необходимо назначать с интервалом не менее двух часов по отношению к применению антацидов и препаратов, содержащих ионы указанных металлов. В то же время, в отличие от других ФХ, спарфлоксацин не оказывает влияния на фармакокинетику варфарина, теофиллина, кофеина и других метилксантинов.
Необходимо заметить, что широкомасштабное и бесконтрольное применение спарфлоксацина и других ФХ совершенно не допустимо, особенно в практике врача–ревматолога. В частности, присущая этим препаратам потенциальная возможность развития реакций фоточувствительности и стимуляции ЦНС препятствует их назначению при лечении инфекционной патологии у больных системной красной волчанкой. Имеющиеся экспериментальные данные об альтеративном действии ФХ на суставной хрящ неполовозрелых животных ограничивают применение препарата в детской ревматологии, а также у беременных и кормящих грудью женщин.
Понятно, что спарфлоксацин, как и другие антимикробные средства, имеющиеся в распоряжении врачей на сегодняшний день, не в состоянии решить всех сложных проблем терапии бактериальных инфекций как в ревматологии, так и в других областях клинической медицины. В то же время он, как и другие ФХ, может рассматриваться в качестве важной альтернативы наиболее эффективным антибиотикам широкого спектра действия при лечении большого круга инфекций, в том числе у больных РЗ. Однако несомненно, что при внедрении в клиническую практику новых препаратов этой группы следует уделять специальное внимание их переносимости и тщательно регистрировать все возможные побочные эффекты.
Таким образом, спарфлоксацин по–прежнему остается одним из наиболее интересных и перспективных антимикробных препаратов. В целях отработки схем терапии, возможного расширения показаний к применению и оценки роли спарфлоксацина в терапии инфекций, в том числе при ревматических заболеваниях, несомненно, требуются дальнейшие клинические исследования.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak