Статины в лечении метаболического синдрома

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 18.03.2006 стр. 395
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Шилов А.М., Мельник М.В. Статины в лечении метаболического синдрома // РМЖ. 2006. №5. С. 395

Метаболический синдром (МС) характеризуется взаимосочетанием кардиоваскулярных, цереброваскулярных и метаболических факторов риска для сердечно-сосудистых заболеваний. M.G. Reaven в 1989 г. впервые объединил ожирение, АГ, изменения липидного состава крови, нарушение переносимости глюкозы и ИБС в единый причинносвязанный «Синдром Х» [1]. Cогласно рекомендациям экспертов Национальной образовательной программы по холестерину США и принятым Всероссийским научным обществом кардиологов наиболее значимыми компонентами метаболического синдрома являются (рис. 1):

- абдоминальный тип ожирения (окружность талии >102 см М, >88 см Ж);
- атерогенная дислипидемия (ТГ >1,7 ммоль/л; ХС ЛПВП <1,0 М, <1,2 Ж ммоль /л);
- артериальная гипертония (АД > 130 /85 мм рт.ст.);
- инсулинорезистентность (ИР);
- нарушения толерантности к углеводам (НТГ - глюкоза натощак >6,1 ммоль/л);
- воспалительное состояние (повышение С-реактивного белка);
- протромботическое состояние (повышение ингибитора ТАП-1 и фибриногена).
Весной 2005 г. Международный диабетический фонд (IDF) внес некоторые более жесткие критерии в определение МС: окружность талии для европеоидов >94 см М, >88 см Ж; глюкоза плазмы натощак >5,6 ммоль /л или ранее диагностированный СД.
Пусковым моментом в развитии МС является возникновение инсулинорезистентности (ИР). ИР - неспособность инсулинозависимых тканей (адипоциты, миоциты, гепатоциты) усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. У здорового человека при приеме углеводосодеpжащей пищи через 20–30 минут в крови начинает увеличиваться уровень глюкозы. Это способствует ее повышенному метаболизму за счет активации выведения из b-клеток поджелудочной железы инсулина. Инсулин переносится к клеткам печени, мышечной и жировой ткани. При подходе инсулина к клетке на ее поверхности образуется слой рецепторов, состоящий из гликопротеинов. Количество рецепторов на поверхности клетки регулируется самой клеткой, и тем самым определяется чувствительность клетки к тем или иным гормонам. После связывания инсулина с мембранными рецепторами происходит интернализация – пропускание комплекса «рецептор + гормон» внутрь клетки. Относительно небольшое количество инсулина в состоянии обеспечить достаточный захват глюкозы клетками. Так как инсулин попадает по портальной вене, прежде всего в печень и только после этого – в общую циркуляцию, печень получает большую дозу инсулина. В клетках печени, мышечной ткани инсулин участвует в переводе глюкозы в гликоген, в результате чего к 60-й минуте уровень глюкозы в крови снижается до нормы.
При ИР инсулин не может вступить во взаимодействие с неправильно построенными рецепторами клеток печени, мышечной и жировой ткани, поскольку рецепторы, которые отвечают за распознавание инсулина, имеют уже другую углеводо-чувствительную структуру, где в гликопротеинах происходит замена маннозы и фрукозы на другие моносахариды. В результате этого избыток глюкозы в крови не может превратиться в гликоген. Поэтому повышение содержания глюкозы в крови при ожирении продолжается, и к 60-й минуте оно достигает уже значений, превышающих норму. Чтобы не было гипергликемии, организм вынужден метаболизировать глюкозу в жирные кислоты (ЖК) с последующим синтезом жира и отложением его в жировых клетках (адипоцитах) больного организма. Таким образом, в 90% случаев увеличение жировой ткани образуется из-за избыточного поступления углеводов, а не из-за употребления жиров. Отложение жира в клетках организма – это вынужденный энергетический резервный запас глюкозы при нарушении рецепции инсулина в организме человека. Так, в жировой ткани, особенно в адипоцитах висцерального жира, при пониженной чувствительности к инсулину возрастает липолиз. [Некоторые исследователи существенное место в развитии ИР адипоцитов отводят туморнекротезирующему фактору (ТНФ), который тормозит тирозинкиназную активность рецепторов инсулина].
Таким образом, формируется ИР, которая представляет собой неспособность инсулинозависимых тканей усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. Она может быть обусловлена дефектом рецепторов к инсулину, синтез которых находится под контролем гена INSR, или снижением их количества (плотности) на поверхности инсулинозависимых клеток, а также нарушением механизмов пострецепторного транспорта глюкозы в клетку через клеточную мембрану, дефекты которой могут быть генетически запрограммированы. Среди других причин, вызывающих ИР, можно также назвать нарушение секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и наличие в крови антагонистов инсулина. Поэтому существует большая доля лиц с врожденной резистентностью мышечной и жировой ткани к действию инсулина. В большинстве случаев при достаточной физической активности, оптимальном питании состояние выраженной ИР либо вообще не проявляется в течение жизни, либо оно проявляется в глубокой старости и является одной из причин смерти. Считается, что ИР связана с генотипом, возрастом, массой тела, физической активностью, наличием АГ, других заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) и т.д. Наиболее выражена ИР в скелетных мышцах, и адекватная физическая активность может ее уменьшить. Низкая физическая активность способствует раннему проявлению сопротивляемости клеток к инсулину.
Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной развития ИР, гиперинсулинемия (ГИ) и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют ряд веществ, в том числе неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), цитокины, ТАП–1 и адипонектин непосредственно в воротную вену печени. При повышении содержания НЭЖК в плазме наблюдается избыточное поступление липидов в мышечную ткань и печень, которое усиливает инсулинорезистентность. Высокие концентрации НЭЖК подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к ГИ и относительной ИР. Высокие уровни СРБ, наблюдающиеся при ожирении, могут отражать секрецию цитокинов и наличие асептического воспаления, в то время как ТАП–1 участвует в развитии протромботического состояния.
Атерогенная дислипидемия, как компонент МС, чаще встречается при центральном (висцеральном) типе ожирения. Вот почему ожирение в области живота (мужской, абдоминальный, центральный или яблоковидный тип) является ведущим признаком МС. Именно этот тип ожирения обычно связан с высоким уровнем триглицеридов (ТГ). В результате активации липолиза образуется большое количество НЭСЖК в крови, которые в избытке поступают из жировых клеток в портальную циркуляцию и печень. В условиях гипергликемии и гиперинсулинемии печень, использующая в качестве энергосубстрата ЖК, начинает синтезировать из глюкозы большое количество ТГ, что сопровождается повышением концентрации в крови липопротеинов очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП, ЛПНП) и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые несут холестерин к клеткам. Поступление ЛПНП в клетки в нормальных условиях происходит в результате захвата их специализированными рецепторами, которые синтезируются в клетке аппаратом Гольджи и находятся в специальных углублениях, получивших название «окаймленная ямка». Избыток внутриклеточного холестерина выводится ЛПВП. Процесс взаимодействия ЛП с рецепторами характеризуется высокой чувстивтельностью и специфичностью. Развивающаяся дислипопротеинемия имеет атерогенный характер, поскольку дефицит ЛПВП снижает способность организма к удалению избытка холестерина (ХС) из клеток стенок сосудистого русла, посредством обратного транспорта ХС в печень (рис. 2).
Для дислипидемии при МС характерно увеличение уровня ТГ, общего ХС, ХС ЛПНП, и снижения ХС ЛПВП. Именно этому типу дислипидемии в последнее время придают большое значение в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, что сопровождается повышением риска развития ИБС в 2–4 и в 6–10 раз – острого инфаркта миокарда по сравнению с общей популяцией [2].
У большинства пациентов с метаболическим синдромом выявляется ожирение на фоне недостаточной физической активности. Коррекция этих факторов может приводить к улучшению в липидном профиле. Соблюдение диеты, нормализация веса пациента остаются краеугольным камнем лечения атерогенных дислипидемий. Значительная часть пациентов с МС дополнительно нуждается в лечении препаратами, снижающими липиды (гиполипидемические средства). По этому принципу лечение гиполипидемическими препаратами будет более обязательным у пациентов с артериальной гипертензией и/или сахарным диабетом, принимая во внимание, что МС означает часто встречающуюся совокупность факторов риска для сердечно-сосудистых заболеваний. Учитывая медленное прогрессирование атеросклероза, лечение является трудоемким, длительным и дорогим для того, чтобы оценивать и определять возможные эффекты такой терапии. По этой причине большинство клинических данных о благоприятном влиянии антилипидемических препаратов базируются на динамике параметров липидного профиля в плазме. Фактически такие параметры являются замещенными конечными точками, но для клинической практики они оказываются наиболее ценными. В дополнение к подсчету плазменных уровней ОХС является обоснованным установить концентрацию ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов, иногда и аполипопротеинов.
С целью коррекции нарушений липидного обмена, помимо немедикаментозной терапии, ряду пациентов требуется назначение липидснижающих лекарственных средств. Назначение медикаментозной терапии считается показанным при индексе массы тела более 27 кг/м2 и наличия одного или более состояний, для лечения которых желательно снижение веса. С учетом конкретной ситуации и типа дислипидемии в настоящее время рекомендовано пять категорий гиполипидемических лекарственных препаратов (различия в их эффектах на липидный спектр хорошо известны):
- фибраты;
- секвестранты желчных кислот (СЖК);
- никотиновая кислота и ее производные (ниацин);
- орлистат (ингибиторы абсорбции ХС – желудочно-кишечной липазы);
- ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
В таблице 1 представлены наиболее важные препараты и их влияние на липидный спектр плазмы:
Статины – ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарила – кофермента А (ГМГ-КоА) – группа препаратов с гипохолестеринемическими действиями. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы тормозит синтез ХС в печени и кишечнике. Это приводит к компенсаторной экспрессии гепатоцитами повышенного числа рецепторов липопротеидов низкой плотности, что увеличивает клиренс ХС ЛПНП из плазмы. Убедительно доказанная прогностическая польза длительного приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при атеросклерозе и сахарном диабете уверенно вывела эту группу препаратов на ведущее место в рекомендациях по современной медикаментозной терапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 3). Так, сравнение итогов первичной, вторичной профилактики и лечения ИБС, проводимых с помощью статинов и сопоставимых с ними по степени снижения липидов холестирамина или шунтирования тонкого кишечника, показало, что терапевтическое действие при применении статинов наступает на 2 года раньше и эффект их выше. Более весомые результаты, полученные при лечении статинами, объясняются наличием у них не только антихолестеринемического, но и множеством других полезных эффектов. Полезные свойства статинов, не зависящие от их влияния на липиды плазмы, получили название плейотропных (от греческих «pleio» - «множественный», и «tropos» - «действие»). Плейотропные эффекты статинов проявляются уже в первые 3–4 месяца лечения: обеспечивают положительное влияние на функцию эндотелия, оказывают антиишемический, антитромботический, антиаритмический, антиатерогенный и другие эффекты. Благодаря этому спектр показаний к назначению статинов при лечении ССЗ расширяется.
Известно, что статины вызывают существенное уменьшение повышенных значений ХС в плазме (рис. 4). Повышенные уровни ЛПНП могут быть снижены на 30–40%. Этот эффект может быть усилен при дополнении СЖК или ингибиторов абсорбции ХС, таких как эзитимиб. Фракция ЛПВП может умеренно повыситься при лечении статинами, тогда как снижение уровней ТГ плазмы является ограниченным, хотя более выраженные эффекты могут наблюдаться при лечении высокими дозами статинов.
Клинически благоприятное действие статинов убедительно продемонстрировано посредством широкомасштабных исследований. Положительные свойства статинов не только включают улучшение в липидном спектре плазмы, но также предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Хорошо известные примеры таких исследований – 4S, CARE, LIPID, WOSCOP, AFCAPS/TEXCAPS, FATS, PROSPER and ASCOT-LLA [6,7,13].
Все изложенное выше является основанием для рекомендаций широкого применения статинов в качестве первичной, вторичной профилактики и лечения различных форм ИБС, АГ, ХСН, прямо или косвенно связанных с атеросклеротическим поражением сосудов и являющихся составными компонентами МС.
Согласно схеме ингибирования статинами синтеза холестерина возможно также снижение под воздействием статинов биосинтеза убихинона (коэнзима Q10) – основного клеточного антиоксиданта, защищающего фосфолипидный слой клеточной мембраны от перекисного окисления под воздействием свободных радикалов. Снижение синтеза убихинона является одним из основных побочных эффектов статинов.
Большинство побочных действий, вызванных статинами, являются несущественными и проходящими (такие как диспепсия, дискомфорт в брюшной полости, запор и метеоризм). В дополнение к этому может происходить токсическое воздействие на печень и мышцы. Бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов, (вплоть до трехкратного уровня от основных значений) наблюдается приблизительно у 1% пациентов, использующих статины. Этот эффект дозозависимый и обратимый от 2 до 3 месяцев. По-видимому, по этой причине целесообразно определять уровни печеночных ферментов в начале периода лечения.
Миопатия, определенная как мышечная боль или слабость, сочетающаяся с повышением уровней креатинфосфокиназы в 10 раз от исходного уровня, является наиболее важным побочным эффектом статинов. Миопатия, вызванная статинами, обнаруживается приблизительно у 1 из 1000 пациентов, и это - дозозависимый побочный эффект препарата. Менее часто может возникать лихорадка и общее недомогание. Наиболее серьезным и потенциально летальным побочным эффектом статинов может быть рабдомиолиз с почечной недостаточностью, который случается у 1 из 100000 пациентов. В частности , эта проблема может возникать, если миопатия вовремя не выявлена и лечение статинами продолжается. Если же проблема выявлена своевременно и статины отменены, миопатия может стать обратимой и поражение почек может быть предотвращено. Риск миопатии повышается, когда терапия статинами комбинируется с лекарственными средствами (в частности, антибиотики), которые ингибируют цитохром Р450-3А4 или работают как субстрат для этого цитохрома. Комбинация с ингибитором цитохрома Р450-3А4 будет вызывать ухудшение биодеградации статина и, следовательно, приводить к его накоплению. Например, известно, что лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами цитохрома Р450-3А4, это – эритромицин, кларитромицин, интраконазол, флуконазол, метотрексат, ингибиторы протеаз.
Комбинация статинов с другими гиполипидемическими препаратами, такими как фибраты или никотиновая кислота и ее производными, также может увеличивать риск статиновой миопатии, хотя механизм, вызывающий это взаимодействие, остается неясным до настоящего времени. Почечная или печеночная недостаточность, гипотиреоз, пожилой возраст и тяжелое инфекционное заболевание также являются факторами риска для возникновения статинзависимой миопатии.
Статины противопоказаны во время беременности из-за потенциально тератогенного эффекта. Они не должны употребляться и во время лактации. Женщины репродуктивного возраста во время лечения статинами должны использовать соответствующие контрацептивные средства.
В большинстве европейских странах зарегистрированы статины, представленные в таблице 2.
Гипотеза о том, что снижение ХС ЛПНП с помощью статинов существенно ниже установленного в 2003 г. целевого уровня 2,6 ммоль/л позволит получить лучшие результаты при лечении ИБС, была подтверждена в исследовании TNT («лечение до новых целей»), которое проводилось в течение 5 лет с аторвастатином 10 мг и 80 мг в сутки. В группе пациентов, получавших 80 мг, отмечено снижение на 22% частоты риска сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульты, внезапная коронарная смерть) по сравнению с группой пациентов, получавших 10 мг в сутки.
Таким образом, интенсивная липидснижающая терапия аторвастатином (80 мг) больных ИБС с ХС ЛПНП, близким к целевым уровням, обеспечивает значимое клиническое преимущество по сравнению с менее активным лечением (10 мг).
Наиболее обширный клинический опыт накоплен по симвастатину, аторвастатину и правастатину [9]. В исследовании APLINE, рассматриваемом в контексте антигипертензивного лечения, добавление к терапии статина (аторвастатин) пациентам с МС четко вызывало защитный эффект [8].
В испытании MIRACLE была показана клиническая эффективность аторвастатина в дозе 80 мг уже в первые 30 суток у больных c острым коронарным синдромом независимо от исходного уровня липидов.
В PROVE–IT в течение 2-х лет было проведено сравнительное изучение влияние высоких доз аторвастатина (80 мг /сут.) и правастатина (как средства с менее выраженным снижением ХС ЛПНП). В группе аторвастатина риск развития внезапной смерти, ИМ, ОКС, инсульта был на 25% ниже по сравнению с группой правастатина. Превосходство высоких доз аторвастатина над стандартной правастатина проявлялось уже на 30–е сутки и сохранялось на протяжении всего периода исследования.
Характеризуя безопасность высоких доз аторвастатина, Cannon C., основной исследователь PROVE–IT, отметил: «Поразительно, что в TNT у 99% больных группы аторвастатина 80 мг не требовалось изменение дозы препарата. Если вспомнить об антигипертензивных средствах, ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента или блокаторах ангиотензиновых рецепторов, то их приходится титровать, увеличивая или уменьшая дозы. Здесь же (в TNT) только у 1% больных, сразу принимавших высокую дозу потребовалась ее коррекция».
Аналогичные результаты были получены в рандомизированном исследовании IDEAL, проведенном в США в 2004 г. в рамках Национальной образовательной программы по холестерину среди 8888 пациентов, ранее перенесших ИМ. Лечение проводилось симвастатином (20 мг/сут.) и аторвастатином (80 мг/сут.) в течение 5 лет по методу случайной выборки пациентов. В среднем через 4,8 года в группе с симвастатином средний уровень ХС ЛПНП составил 2,69 ммоль/л, в то же время в группе аторвастатина – 2,1 ммоль/л. Одновременно была зарегестрирована небольшая разница в уровнях ХС ЛПВП в пользу симвастатина. Однако за отчетный промежуток времени в группе пациентов с аторвастатином повторных ИМ было на 17% меньше [11,12].
В 2004 г. Node K. с соавт. представили результаты лечения 63 больных с дилатационной кардиомиопатией в течение 14 недель низкими дозами симвастатина (5, 10 мг/сут.). После проведенного лечения ФВ увеличилась от 34±4 до 41±4%, достигнув достоверного различия с контролем (р<0,05).
В исследовании PRAISE (1153 пациента с ХСН и ФВ <30%) показано снижение риска смерти на 62% среди пациентов, получавших статины [12,13].
В отечественном исследовании традиционное лечение ИМ, осложненного нарушениями ритма, АГ и признаками дилатации камер сердца, было дополнено симвастатином (Вазилип) 10 мг в сутки (в два приема). На фоне лечения и клинического улучшения (исчезли признаки левожелудочковой недостаточности) отмечено достоверное снижение уровня ОХС до 5,26±0,98, ХС ЛПНП – до 2,04±0,06 и индекса атерогенности – до 4,58±0,78 [12].
Таким образом, включение Вазилипа в программу лечения ИМ способствует улучшению результатов реабилитации больных с ОКС.
Каковы же механизмы влияния статинов (Вазилип, Аторис и др.) на функциональные и прогностические показатели при острой и хронической СН? По данным экспериментальных работ и клинических исследований, с учетом плейотропности статинов, установлено несколько эффектов, оказывающих влияние на патогенез и течение СН: «противовоспалительные», иммуномоделирующие (через снижение в плазме интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-a), увеличение мозгового натрийуретического гормона, усиление секреции NO эндотелием сосудов [11,12].
В настоящее время проводится несколько рандомизированных испытаний эффективности статинов при лечении СН: CORONA (розувастатин 10 мг /сутки) при СН ишемического генеза среди пациентов старше 60 лет, GISSI–HF – итальянское сравнительное исследование эффектов розувастатина и w–3 полиненасыщенных жирных кислот у больных СН любой этиологии.
Ингибитор абсорбции ХС - новый фармакологический препарат эзитимиб тормозит кишечную абсорбцию ХС, таким образом прерывая внутрипеченочный цикл ХС [10,13]. Эзитимиб сам по себе может уменьшать уровни ЛПНП на 15-20%. При помощи комбинации эзитимиб и статина могут быть достигнуты равномерные более сильные гиполипидемические воздействия. Клинические исследования в эпидемиологическом масштабе, изучающие эффекты эзитимиба, продолжаются.
Таким образом, в комплексном лечении пациентов с метаболическим синдромом важное место принадлежит нормализации липидного спектра плазмы, что позволяет существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных. В настоящее время показания к применению статинов расширяются: показана необходимость их применения у больных с терминальной ХПН; возможно положительное влияние этой группы препаратов у пациентов с сенильным кальцинозом аортального клапана. Необходимость широкого применения статинов доказана и не должна вызывать сомнений.

Литература
1. P.A. van Zwieten, G. Mancia. The metabolic syndrome- a therapeutic challenge. 2005, Van Zuiden Communications B.V., European Society of Hypertension.
2. Sattar N, Williams K, Sniderman A. Comparison of the associations of apolipoprotein B and non-high-density lipoprotein cholesterol with other cardiovascular risk factors in patients with the metabolic syndrome in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Circulation 2004;110:2687-93.
3. Karpe F, Frayn KN. The nicotinic acid receptor - a new mechanism for an old drug. Lancet 2004;363:1892-4.
4. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo- controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
5. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.
6. Low MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423-7.
7. Vrecer M, Turk S, Drinovec J, Mrhar A. Use of statins in primary and secondary prevention of coronary heart disease and ischaemic stroke. Meta-analysis of randomized trials. Int J Clin Pharmacol Ther 2003;41 :567-77.
8. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the antihypertensive treatment and lipid profile in a North of Sweden efficacy evaluation (ALPINE study). J Hypertens 2003;21 :1563-74.
9. Shephard J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002;360: 1623-30.
10. Keller U. A new class of lipid-lowering drugs: Ezetimibe. Heart Drug 2003;3:214-8.
11. Гендлин Г.Е. Статины в лечепнии сердечно-сосудистых заболеваний. Сердце. 2005, Т4, №3,170.
12. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Статины – новое средство для лечения сердечной недостаточности и профилактики мерцательной аритмии? РМЖ. 2005, Т13, №19, 1262 – 1264.
13. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии. Сердце. 2005, Т4, №5, 236 – 241.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak