Существуют ли отличия между различными лекарственными формами нифедипина? Современный взгляд c позиций эффективности и безопасности

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 11.06.2005 стр. 758
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К., Сычев Д.А., Смолярчук Е.А. Существуют ли отличия между различными лекарственными формами нифедипина? Современный взгляд c позиций эффективности и безопасности // РМЖ. 2005. №11. С. 758

По своей химической структуре антагонисты кальция подразделяются на следующие группы (табл. 1): группа верапамила, группа дилтиазема, производные дигидропиридина (дигидропиридины), или группа нифедипина. В свою очередь, каждая из этих групп препаратов в соответствии с особенностями фармакокинетики представлена препаратами трех поколений – I, II и III (табл. 1).

АК II поколения выделяются улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. АК II поколения отличаются от препаратов I поколения более продолжительным периодом полувыведения, а следовательно, продолжительностью действия, более плавным нарастанием концентрации препарата в плазме крови (отсутствие пикообразного изменения концентрации), более отсроченным началом действия и временем появления максимального эффекта (табл. 2). В связи с этими фармакокинетическими особенностями АК II поколения лишены многих побочных эффектов препаратов I поколения, прежде всего связанных с рефлекторной активацией симпато–адреналовой системы (особенно для производных дигидропиридинов), кроме того, препараты II поколения применяются 1–2 раза в сутки. Существуют различные лекарственные формы нифедипина, обеспечивающие его замедленное высвобождение, среди них эталонным является препарат Кордипин ХL. Уникальная лекарственная форма этого препарата (рис. 1) обеспечивает идеальный фармакокинетический профиль, особенно по сравнению с короткодействующим нифедипином (рис. 2). Пролонгация антигипертензивного эффекта крайне важна, во–первых, для создания стабильного и равномерного в течение суток антигипертензивного эффекта, снижения вариабельности артериального давления (АД), что позволяет в большей степени снижать риск сердечно–сосудистых и цереброваскулярных осложнений, поскольку установлено, что повышенная вариабельность АД, наличие утренних подъемов и суточный профиль АД типа “non–dipper” или «night–peaker» являются самостоятельными прогностическими факторами риска развития осложнений. Во–вторых, прием препарата один раз в сутки позволяет существенно повысить приверженность больных АГ к лечению (рис. 3).
Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярное проведение. Поэтому группу АК – производных дигидропиридина называют «вазоселективными». ЧСС обычно не уменьшается при лечении производными дигидропиридина, но может увеличиваться в результате рефлекторной активации симпато–адреналовой системы в ответ на резкое расширение артерий, особенно это характерно для производных дигидропиридинов I поколения. В то же время нифедипины, относящиеся ко II поколению (в частности, препарат Кордипин XL), лишены данного побочного эффекта. Вазоселективные АК оказывают более выраженное положительное действие на коронарный кровоток.
Имеются экспериментальные и клинические данные о способности АК тормозить прогрессирование атеросклероза. Механизмы антиатеросклеротического эффекта заключаются в том числе в способности АК корректировать дисфункцию эндотелия, замедлять пролиферацию гладкомышечных клеток путем замедления высвобождения соответствующего фактора роста, ингибировать гиперплазию интимы сосудов, уменьшать адгезию моноцитов, уменьшать способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, оказывать антиоксидантное действие, ингибирование экспрессии гена ГМГ–КоА–редуктазы. АК оказывают благоприятный эффект на соотношение ЛПВП/ЛПНП, стабилизацию плазматической мембраны, препятствуя проникновению свободного холестерина в стенку сосуда. АК обладают антиагрегантной активностью, особенно этот эффект выражен у дигидропиридинов. Полагают, что механизм антиагрегантного действия АК заключается в угнетении синтеза тромбоксана А2 и стимуляции синтеза эндотелием простациклина (ПГЛ2) и эндотелиального релаксирующего фактора (оксид азота), которые обладают выраженными антиагрегантным свойствами и вызывают вазодилатацию. Все это позволяет предполагать, что АК способны замедлять прогрессирование атерогенных поражений в сосудах. В частности, установлено, что Кордипин ХL способен корректировать имеющуюся у больных АГ дисфункцию эндотелия (положительно влияет на эндотелий–зависимую вазодилатацию и его адгезивные свойства) (рис. 4,5).
В настоящее время хорошо известно, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка увеличивает риск развития осложнений АГ. Установлено, что длительное применение короткодействующего нифедипина, как это не пародоксально, способствует прогрессированию гипертрофии миокарда левого желудочка, что связывают с активацией симпато–адреналовой системы. В то же время благодаря своим фармакокинетическим свойствам пролонгированные формы нифедипина (Кордипин ХL) снижают массу миокарда левого желудочка (рис. 6).
У АК, в том числе дигидропиридиновых, имеется и нефропротективное действие – увеличивается скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток. В основе нефропротективного действия АК лежит способность этих препаратов расширять не только приносящую (афферентную), но и в большей степени выносящую (эфферентную) клубочковую артерию.
АК оказывают влияние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом. Известно, что АК – производные дигидропиридина первого поколения (короткодействующий нифедипин) могут вызвать гипергликемию – возможно, за счет угнетения кальций–зависимого процесса высвобождения инсулина из b–клеток островкового аппарата поджелудочной железы. В тоже время Кордипин ХL и дигидропиридины последних поколений метаболически нейтральны и могут применяться при метаболическом синдроме и сахарном диабете (СД).
Коротко– и длительнодействующие дигидропиридины
Существуют ли различия в их клинических эффектах?
В последние годы появились многочисленные данные о неблагоприятных эффектах АК – производных дигидропиридина I поколения (короткодействующие нифедипины) при длительном применении у больных с ИБС и АГ. В этой связи необходимо упомянуть следующие исследования:
– короткодействующий нифедипин вызывал ухудшение течения нестабильной стенокардии [HINT Res. Group, 1986], сердечной недостаточности [Elkayam U. и др., 1990];
– короткодействующий нифедипин повышал риск возникновения инфаркта миокарда [Yusuf S. и др., 1991] и смертности у больных с инфарктом миокарда [SPRINT, 1988];
– прием нифедипина сопровождался увеличением смертности больных в первые 2 недели после возникновения инфаркта миокарда [Muller J.Е. и др., 1984];
– мета–анализ 16 контролируемых клинических исследований выявил увеличение смертности у больных ИБС при приеме высоких доз нифедипина (более 60 мг в сутки) [Furberg C.D. и др., 1995].
Эти данные позволили сформулировать следующее положение: «В настоящее время у больных ИБС рекомендуют избегать назначения короткодействующих дигидропиридинов (в частности, нифедипина), так как они потенциально способны повысить риск сердечно–сосудистых осложнений».
Полагают, что основной причиной ухудшения прогноза у больных, принимающих короткодействующие нифедипины, является их способность рефлекторно активировать симпато–адреналовую систему.
Вместе с тем имеются данные нескольких больших многоцентровых плацебо–контролируемых клинических исследований (PRAISE, STONE, TIBBS, IMAGE, TIBET, CASIS, Vheft III), в которых применялись пролонгированные лекарственные формы нифедипина и дигидропиридины II и III поколения у больных ИБС, в которых не отмечено увеличения смертности.
Ретроспективные исследования типа «случай–контроль» также показали, что относительный риск развития сердечно–сосудистых осложнений или смерти у больных артериальной гипертензией при лечении АК (и в особенности нифедипином короткого действия) значительно выше, чем при лечении диуретиками или b–адреноблокаторами. Дальнейший анализ показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно–сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих нифедипинов. Так, по расчетам Н. Jick и соавт., относительный риск развития инфаркта миокарда у больных артериальной гипертензией при лечении короткодействующими нифедипинами несколько выше, чем при лечении b–адреноблокаторами. В то же время применение АК длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании b–адреноблокаторов. M. Alderman и соавт. также обнаружили, что лишь АК короткого действия достоверно повышают риск развития сердечно–сосудистых осложнений у больных АГ, тогда как при использовании препаратов длительного действия риск не выше, чем при применении b–адреноблокаторов [1].
Данные ретроспективных исследований о безопасности АК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования TOMHS, в котором не обнаружено существенных различий в частоте сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, леченных АК длительного действия амлодипином, диуретиком, b–адреноблокатором и ингибитором АПФ (12,2% против 11,0%; 7,6% и 11,1% соответственно). Основные итоги крупномасштабных длительных клинических исследований STOP–2 (1999), NORDIL (2000) и INSIGHT (2000) являются доказательством полной безопасности различных представителей класса АК (дилтиазема и нифедипина в новых лекарственных формах) и, по меньшей мере, такой же эффективности прогноза больных АГ, как и при лечении диуретиками («золотой» стандарт) или b–адреноблокаторами при неизменно лучшей переносимости в плане метаболических нарушений.
Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности пролонгированных форм нифедипина и дигидропиридиновых АК II и III поколения.
Применение антагонистов кальция при артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности
АК являются препаратами первого ряда в лечении артериальной гипертензии. Помимо очень хорошего антигипертензивного эффекта, эти препараты обладают рядом дополнительных свойств, которые очень важны при артериальной гипертензии [1–4]:
– способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма. Так, Islim и соавт. (2001) показали, что амлодипин через 20 недель терапии в дозе 5–10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки. При этом существенных изменений размеров полостей сердца, фракции выброса левого желудочка не отмечено;
– обладают нефропротективным эффектом и таким образом замедляют и приостанавливают поражение почек при АГ;
– АК не обладают отрицательными метаболическими эффектами.
Место АК в лечении АГ согласно 2–й редакции отечественных рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике АГ представлено на рисунке 7.
У больных с ИБС АК показаны в следующих ситуациях:
• в качестве препаратов первой линии при вариантной стенокардии (дигидропиридины);
• после перенесенного инфаркта миокарда – в тех случаях, когда противопоказаны b–адреноблокаторы, или в случае появления побочных эффектов b–блокаторов, следует использовать пролонгированные формы верапамила или дилтиазема;
• у больных с сопутствующей стенокардией – в тех случаях, когда противопоказаны b–адреноблокаторы, или в случае появления побочных эффектов b–блокаторов, можно использовать любые АК II и III поколения;
• у больных со стенокардией в случае сохраняющихся приступов стенокардии на фоне терапии b–блокаторами показана их комбинация с пролонгированными дигидропиридинами
Результаты рандомизированных исследований, в которых проводилось изучение клинической эффективности АК I поколения, свидетельствуют о том, что у больных сердечной недостаточностью эти препараты не оказывают положительного эффекта и, более того – в ряде случаев оказывают отрицательное действие. Неблагоприятные эффекты АК связаны не только с отрицательным инотронным эффектом, но также с тем, что вазодилатация с последующей нейроэндокринной активацией, которую вызывают АК, также может привести к усугублению клинических проявлений сердечной недостаточности. АК II поколения при назначении в сочетании с ингибиторами АПФ для исключения активации РААС не только не вредны, но и, возможно, оказывают определенный положительный эффект у больных сердечной недостаточностью.
Следовательно, убедительных доказательств в пользу применения дигидропиридиновых АК для лечения сердечной недостаточности в настоящее время не получено. Пролонгированные препараты из этой группы достаточно безопасны и могут применяться для лечения стенокардии и АГ у больных с сердечной недостаточностью.
Таким образом, пролонгированные формы нифедипина (Кордипин XL и др.) благодаря особенностям фармакокинетики обладают стойким антигипертензивным эффектом в течение суток при однократном приеме, снижают вариабельность АД, повышают приверженность больных к лечению, оказывают органопротективный эффект (вызывают регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшают функцию эндотелия и др.), метаболически нейтральны, что принципиально отличает их от короткодействующего нифедипина. Поэтому пролонгированные формы нифедипина могут и должны быть использованы для лечения пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями.

Литература
1. Кукес В.Г., Фисенко B.П. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов.. – М.: Ремедиум, 2003. – 86 с.
2. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – М.: ГОЭОТАР Медицина, 2000. – С.133–145, 166–167.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М.: АОЗТ «Ин–форматик», 1999. – 176 с.
4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно–сосудистая заболеваемость: Hовые данные доказательной медицины. // Кардиология. – 2001. – №4. – С.87–93.
5. Чазова Е.И., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004; №4: C.90–99.
6. Рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией (1999 г.). // Клиническая фармакология и фармакотерапия. – 1999. – №6. – С.719–27.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak