Урикозурическая активность лозартана: значение для клиники

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 18.12.2001 стр. 1120
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Урикозурическая активность лозартана: значение для клиники // РМЖ. 2001. №24. С. 1120

Урикозурическая активность означает способность лекарственного средства понижать уровень мочевой кислоты или уратов в сыворотке, увеличивая ее экскрецию почками. Хотя существуют противоречивые мнения [1], но умеренная урикозурическая активность может быть выгодна при лечении больных с гипертензией, поскольку гиперурикемия может быть независимым фактором риска сердечно–сосудистых событий (некоторые авторы считают ее лишь маркером сосудистых и почечных заболеваний) [2]. Если же урикозурическая активность препарата слишком велика, это может привести к неблагоприятным последствиям в виде острой уратной нефропатии или подагры. Лозартан – антагонист ангиотензина II (АIIА) – обладает умеренной урикозурической активностью, что может быть полезно для пациентов с гипертонией. Урикозурическая активность лозартана Несколько исследований показали, что урикозурическая активность лозартана связана преимущественно с самим лозартаном, а не с его активным метаболитом E–3174, так как E–3174 не влияет на выведение мочевой кислоты [3]. Таким образом, урикозурическая активность лозартана – следствие особенностей молекулярной структуры исходной молекулы, а не механизма его действия (блокады АТ1–рецептора). На урикозурическую активность лозартана не влияют сдвиги в балансе натрия, и поэтому она не опосредуется изменениями в ренин–ангиотензиновой системе [4]. Механизм урикозурического действия лозартана изучали на препаратах мембраны человеческой почки [5]. Были идентифицированы механизмы тубулярной реабсорбции урата (уратно–анионный обмен) и секреции урата (потенциал–чувствительная транспортная система) [6]. Хотя исходная молекула может оказывать достаточно сильный урикозурический эффект, но только 4% от введенной дозы фактически выделяется через почки. Таким образом, только малая часть исходного лекарственного средства достигает места своего действия в почках, что может объяснять небольшую урикозурическую активность лозартана. Кроме того, урикозурическое действие лозартан является уникальным, не характерным для целого класса препаратов (остальные AIIA не обладают таким действием) [7]. Клинические исследования Урикозурическая активность лозартана впервые была описана Nakashima et al. у здоровых людей [8]. Они сообщили о небольшом (двукратном), преходящем и дозозависимом урикозурическом действии лозартана, которое начинается через 4 часа после приема лозартана и сохраняется в течение 1 недели. Затем Burnier et al. [9] показали, что назначение лозартана (100 мг) нормотензивным добровольцам, находящимся на диете с высоким или низким содержанием соли, увеличивает выделение мочевой кислоты и понижает ее уровень в сыворотке. серологический мочевых кислот. Лозартан увеличивал экскрецию фракции мочевой кислоты приблизительно втрое [4] – почти настолько же, как и тикринафен [10]. Однако абсолютное выделение уратов после приема лозартана [9] было относительно небольшим (11,1 мкM/л), тогда как после лечения тикринафеном [10] – значительно выше (47,5 мкM/л). A. Ribeiro et al. изучали урикозурическое действие лозартана у больных гипертензией. Через 12 часов после последнего приема пищи им назначали водную нагрузку (10 мл/кг). Две группы по 7 пациентов в каждой получали одну дозу лозартана (50 или 100 мг в зависимости от группы). Измерялись исходные уровни мочевой кислоты в крови и моче, а также pH мочи. Анализы мочи собирали каждый час в течение 6–часового периода для определения pH и уровня мочевой кислоты. В конце исследования определяли уровень мочевой кислоты в крови. Обе дозы лозартана увеличивали экскрецию мочевой кислоты и уменьшали ее уровень в плазме (рис. 1 и 2). Увеличение экскреции мочевой кислоты начиналось через 1 час после приема лозартана. После приема 100 мг лозартана выделение мочевой кислоты достигало максимального уровня через 2–3 часа, а затем снижалось. Хотя увеличение экскреции мочевой кислоты было более выраженным после приема 100 мг лозартана, оно также наблюдалось и после приема 50 мг лозартана. Уровни мочевой кислоты в плазме снизились через 6 часов после приема лозартан. Этот эффект также был выраженнее в группе 100 мг лозартана. При использовании обеих доз произошло увеличение pH мочи, которое начиналось через 1 час и сохранялось в течение 6–часового периода наблюдения (рис. 3). Это увеличение pH представляется важным, поскольку оно может предотвращать осаждение мочевой кислоты с образованием камней в почках и мочевых путях. Данное исследование показало, что урикозурическое действие лозартана длится не более 6 часов, подтверждая отсутствие подобного действия у активного метаболита лозартана E–3174. Таким образом, урикозурическое действие лозартана, в отличие от его гипотензивного эффекта, не продолжается 24 часа, будучи связанным с выделением лозартана через почки. Эти результаты согласуются с предыдущими данными [3,4].

Рис. 1. Экскреция мочевой кислоты (мг/г креатинина) после приема лозартана. * - P < 0,05 по сравнению с исходным

Рис. 2. Уровни мочевой кислоты в плазме после приема лозартана. * - P < 0,05 по сравнению с исходным

Рис. 3. Динамика pH мочи после приема лозартана

Безопасность и переносимость

Умеренная урикозурическая активность лозартана изучалась при анализе данных двойных слепых и открытых исследований о безопасности лозартана у пациентов с гипертензией. Эти исследования показали, что длительное лечение лозартаном приводит к очень небольшому снижению сывороточного уровня мочевой кислоты на 0,2–0,4 мг/дл (то есть, на 3–6%) [11]. Исследование безопасности (S. Shahinfar et al.) было выполнено у гипертоников с бессимптомной гиперурикемией, получавших гидрохлоротиазид (ГХТ). Результаты не выявили увеличения дигидроурата (первичного фактора риска кристаллообразования) при лечении лозартаном в монотерапии или в комбинации с ГХТ [12]. Это исследование показало, что увеличение экскреции мочевой кислоты сочеталось с ростом pH мочи. Авторы предлагают этот факт в качестве объяснения для уменьшения дигидроурата и риска кристаллообразования.

Лозартан и гидрохлоротиазид

В США приблизительно 20–30% больных гипертонией получают ГХТ, который в умеренных дозах может приводить к гиперурикемии. Поэтому для клинической практики представляется интересным сочетание лозартана с мочегонными средствами. В мультицентровом исследовании пациентам, у кого ГХТ в дозе 25 мг в течение 4 недель не приводил к адекватному контролю артериального давления (АД), двойным слепым методом дополнительно назначали: лозартан в дозе 25, 50 или 100 мг, или плацебо 1 раз в день в течение 12 недель [13]. Снижение диастолического АД во всех группах, получавших лозартан, было больше, чем в группе плацебо. Кроме того, нивелировалось уменьшение калия в сыворотке, обычно связываемое с приемом ГХТ. У получавших лозартан пациентов произошло умеренное, но статистически значимое, тогда как в группе ГХТ наблюдалось его увеличение. Таким образом, урикозурическое действие лозартана может полностью нивелировать вызванное диуретиками увеличение сывороточного уровня мочевой кислоты.

Заключение

Гиперурикемия наблюдается у 25–50% больных с нелеченной гипертонией. Этот фактор риска независимо и значимо ассоциирован с развитием гипертонии [14–17], коронарной болезни сердца и инфаркта миокарда [18,19], нарушением толерантности к глюкозе [20], дислипидемиями и общей смертностью. Хотя в заключении Coronary Drug Project [22] значится, что причинно–следственные отношения здесь не могут быть установлены из–за связей гиперурикемии с несколькими другими факторами риска сердечно–сосудистых событий, однако гиперурикемия может быть отражением гипертензионного поражения сосудов и раннего вовлечения сосудов почек [2]. В целом, роль мочевой кислоты, как фактора риска сердечно–сосудистых заболеваний, не вызывает сомнений. Влияет ли благоприятно снижение уровня мочевой кислоты в крови на сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность, еще предстоит выяснить. Однако обсуждавшиеся данные свидетельствуют в пользу того, что гипотензивный препарат с умеренным урикозурическим действием может обеспечить дополнительный благоприятный эффект при гипертонии.

Лозартан является единственным антагонистом ангиотензина II, обладающим умеренной урикозурической активностью. Этот факт имел бы особую значимость, если мочевая кислота действительно служит независимым фактором риска сердечно–сосудистых заболеваний, но пока это остается гипотезой. С клинической точки зрения, урикозурическая активность лозартана важна, поскольку она корригирует частое среди гипертоников патологическое состояние и помогает избежать развития подагры. Кроме того, можно ожидать некоторую выгоду от этого действия лозартана у пациентов, кототрые получают гидрохлоротиазид и поэтому могут иметь гиперурикемию. И, наконец, урикозурическая активность лозартана может сделать его привлекательным средством для лечения застойной сердечной недостаточности, часто связываемой с увеличением уровня мочевой кислоты в крови.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

Подготовил к.м.н. А.Н. Николаев

по материалам Artur B. Ribeiro, M.D., Ph.D. Uricosuric Activity of Losartan: What is the Clinical Benefit? // Receptors in cardiovascular disease, vol. 5: № 3.

Литература:

1. Foley RJ, Weiman EJ. Urate nephropathy. Review. AM J Med Sci, 1984; 288(5):208-211.

2. Messerli FH, Frohlich E, Dreslinski GR et al. Serum uric acid in essential hypertension: An indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med, 1980; 93(6):817-821.

3. Sweet CS, Bradstreet DC, Berman RS et al. Pharmacodynamic activity of intravenous E-3174, an angiotensin II antagonist, in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 1994; 7(12):1035-1040.

4. Burnier M, Waeber B, Brunner HR. Clinical pharmacology of the angiotensin II receptor antagonist losartan potassium in healthy subjects. J Hypertens 1995; 13(suppll):S23-S28.

5. Burnier M, Roch-Ramel F, Brunner HR. Renal effects of angiotensin II receptor blockade in normotensive subjects. Kidney Int, 1996; 49(6):1787-1790.

6. Roch-Ramel F, Werner D, Guisan B. Urate transport in brush-border membrane of human kidney. Am J Physiol, 1994; 266(5 Pt 2):F797-F805.

7. Burnier M, Hagmann M, Nussberger I et al. Short-term and sustained renal effects of angiotensin II receptor blockade in healthy subjects. Hypertension, 1995; 25(4p 1):602-609.

8. Nakashima M, Uematsu T, Kosuge K. Pilot study of the uricosuric effect of DuP-753, a new angiotensin II receptor antagonist, in healthy subjects. Eur J Clin Phamacol, 1992; 42(3):333-335.

9. Burnier M, Rutschmann B, Nussberger J et al. Salt-dependent renal effects of an angiotensin II antagonist in healthy subjects. Hypertension, 1993; 22(3): 339-347.

10. Lau K, Stote RM, Goldberg M, Agus ZS. Mechanisms of the uricosuric effect of the diuretic tienilic acid (ticrynafen) in man. Clin Sci Mol Med, 1977; 53(4): 379-386.

11. Данные компании MSD.

12. Shahinfar S, Simpson R, Carides A et al. Safety of losartan in hypertensive patients with asymptomatic hyperuricemia. (abstract) JASN, 1997; 8:322.

13. Softer BA, Wright IT Ir, Pratt JH et al. Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension. Hypertension 1995; 26(1):112-117.

14. Klein R, Klein BE, Comon IC et al: Serum uric acid. Its relationship to coronary heart disease risk factors and cardiovascular disease in Evans County, Georgia. Arch Intern Med, 1973;132(3):401-410.

15. Kobel F, Gregorova I, Sonka J.: Hyperuricaemia in hypertension. Lancet, 1965; 1:519-520.

16. Kinsey D, Walther R, Sise HS et al. Incidence of hyperuricaemia in 400 hypertensive patients. Circulation, 1961; 24:972-973.

17. Kahn HA, Medalie IH, Neufeld HN et al. The incidence of hypertension and associated factors: The Israeli ischemic heart disease study. Am Heart J 1972; 84(2):171-182.

18. Mortality findings for stepped-care and referred-care participants in the hypertension detection and follow-up program, stratified by other risk factors. The Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Research Group. Prev Med, 1985; 14(3):312-335.

19. Bengtsson C, Lapidus L, Stendahl C et al. Hyperuricaemia and risk of cardiovascular disease and overall death. A 12 year follow-up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Acta Med Scand 1988; 224(6):549-555.

20. Reaven GM. Syndrome X: 6 years later. J Intern Med Suppl 1994; 736:13-22.

21. Marinoff SC, Lempert P, Mandel EE. Association of hypercholesterolemia with hyperuricaemia. A review of the literature. Chicago Med Quart 1962; 22:135-148.

22. The Coronary Drug Project Research Group. Serum uric acid: Its association with other risk factors and with mortality in coronary heart disease. J Chron Dis 1976; 29:557-569.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak