string(5) "19120"

Тошнота и рвота, индуцированные химиотерапией, подразделяются на 3 группы: острая (в течение 24 часов после начала лечения), отсроченная (возникающая через 24 часа и более после проведенного лечения) и предварительная (возникает до начала химиотерапии).
Ключевую роль в развитии острой тошноты и рвоты играет нейромедиатор – серотонин (5–НТ), высвобождение которого происходит при воздействии лучевой терапии или введении цитостатических препаратов из энтерохромаффинных клеток слизистой тонкой кишки. Серотонин воздействует на 5–НТ3–рецепторы триггерной зоны, импульсы из которой передаются в центр рвоты в ЦНС, что приводит к развитию тошноты и рвоты. Большинство 5–НТ3–рецепторов локализуются в центральных структурах мозга, на блуждающем нерве и нейронах желудочно–кишечного тракта. Важное значение имеет также воздействие антагонистов 5–НТ3–рецепторов на рецепторы 5–НТ4,, что влияет на механизм освобождения серотонина при введении цитостатиков.
Другим решающим механизмом развития тошноты и рвоты является стимуляция субстанцией Р нейрокининовых рецепторов (NK–1) [2,3,18].
Кроме цитостатических препаратов и лучевой терапии, причиной развития тошноты и рвоты также могут быть метастатическое поражение головного мозга, метаболические нарушения, язвенные поражения слизистой ЖКТ, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, опиатов, дигоксина, антикоагулянтов, антихолинергических средств и др. Уровень эметогенности цитостатиков также зависит от дозы и пути введения. Было показано, что внутривенный капельный путь введения уменьшает эметогенность препаратов (в отличие от болюсного введения) [9]. Тошнота и рвота также зависят от особенностей самих пациентов. Отмечено, что риск тошноты и рвоты увеличивается при недостаточном контроле предыдущей химиотерапии, ему наиболее подвержены женщины и больные моложе 65 лет, а также пациенты, редко употребляющие алкоголь [4,10].
Для полного изучения нейропатофизиологии развития тошноты и рвоты в будущем потребуется проведение большого числа научных исследований.
Нейрофармакологический механизм развития отсроченной тошноты и рвоты остается до настоящего времени неясным и требует дальнейшего изучения, но, вероятнее всего, ведущая роль принадлежит механизму воздействия серотонина на рецепторы 5–НТ3.
Неадекватный контроль острой и отсроченной тошноты и рвоты на первых курсах (этапах) лечения нередко приводит к возникновению тошноты и рвоты до начала очередного введения химиопрепарата – тошноты и рвоты ожидания. Было показано, что риск тошноты и рвоты ожидания увеличивается в отсутствие надлежащего контроля при предыдущих курсах химиотерапии [6].
Все химиотерапевтические препараты подразделяются на 4 группы в зависимости от развития и интенсивности тошноты и рвоты. Данная классификация была разработана на основании консенсусов Международной Ассоциации по поддерживающей терапии в онкологии (MASCC) в сентябре 2005 г. (табл. 1 и 2).
Однако представленные классификации показывают эметогенный потенциал препаратов при их использовании в монотерапии. В настоящее время наиболее часто применяется комбинированная химиотерапия (2, 3 и более цитостатических препаратов). Для определения эметогенности комбинаций был разработан алгоритм, представленный в таблице 3 [20].
Таблица 3 иллюстрирует алгоритм правильной оценки эметогенности проводимой химиотерапии. Алгоритм начинается с определения наиболее эметогенного препарата в данной комбинации. Далее оценивается степень эметогенности других препаратов, входящих в комбинацию. При сочетании с минимально эметогенным препаратом степень эметогенности комбинации не усиливается. При сочетании с препаратами из группы низкой эметогенности общая эметогенность комбинации усиливается на 1 уровень больше, чем самый эметогенный препарат из этой комбинации. При добавлении в схему лечения препаратов 3 или 4 уровня эметогенность комбинации усиливается на уровень каждого агента.
При ретроспективном анализе большого числа проведенных исследований по изучению эметогенности тотального облучения тела (total body irradiation, TBI) была показана высокая эффективность антагонистов рецепторов 5–НТ3. По литературным данным, применение ондансетрона (Зофрана) в дозе 8 мг позволяет в 75–97% достичь полного контроля тошноты и рвоты [9,12,14,15,19]. В таблице 4 представлены данные по эметогенности в зависимости от зон тела при проведении лучевой терапии [6].
На основании большого числа проведенных исследований и консенсусов NCCN в 2004 г. были даны рекомендации по профилактике тошноты и рвоты при проведении лучевой терапии (табл. 5).
При проведении тотальной лучевой терапии на все тело или на брюшную полость эметогенный потенциал может быть высоким. В этих случаях, согласно проведенным клиническим исследованиям, для профилактики тошноты и рвоты с успехом могут использоваться пероральные формы ондансетрона – Зофрана (в том числе, новая уникальная форма препарата – таблетки для рассасывания).
Уровень эметогенности сочетанной лучевой и химиотерапии определяется по эметогенности цитостатиков с рекомендациями, как при химиотерапевтических режимах.
Более 40 лет назад работы Borison и Wang [9] на животных положили начало изучению нейропатофизиологии тошноты и рвоты. До начала использования антагонистов рецепторов 5–НТ3, последние 30 лет широко использовались различные группы препаратов (фенотиазины, бутирофеноны, кортикостероиды, каннабиоиды, бензодиазепины и др.) с минимальным успехом [1]. Впервые в 1963 году в клинике Mayo была показана эффективность прохлорперазина и тиопропазата в сопоставлении с плацебо в уменьшении тошноты и рвоты при использовании препаратов 1–3 уровней эметогенности [9]. Но при использовании высокоэметогенных режимов, к сожалению, препараты вышеупомянутых групп не отличались по эффективности от плацебо. Выраженные побочные эффекты при использовании этих препаратов в терапевтических дозах резко ограничивали их применение. Разработка и внедрение в широкую практику в начале 1990 г. антагонистов рецепторов 5–НТ3 позволила кардинально уменьшить тошноту и рвоту при проведении химиотерапии. За счет селективного действия, эти препараты практически полностью купируют тошноту и рвоту, имея при этом минимальные побочные эффекты [8,13].
Наиболее распространенные препараты из группы антагонистов 5–НТ3–рецепторов – ондансетрон (Зофран), трописетрон (Навобан), гранизетрон (Китрил) – незначительно различаются по фармакокинетике. Наиболее изученным и наиболее часто применяемым является Зофран.
По данным литературы, препараты из группы блокаторов 5–НТ3–рецепторов метаболизируются цитохромом печени Р450 (CYP) [1,4,16].
В таблице 6 приведены рекомендации NCCN 2004 г. для предотвращения острой тошноты и рвоты при использовании высокоэметогенной химиотерапии [5].
Рекомендации NCCN 2004 г. для предотвращения острой и отсроченной тошноты и рвоты при использовании среднеэметогенной химиотерапии представлены в таблице 7.
Рекомендации NCCN 2004 г. для предотвращения острой и отсроченной тошноты и рвоты при использовании низкоэметогенной химиотерапии.
• Дексаметазон 12 мг внутрь или внутривенно
или
• Прохлорперазин 10 мг внутрь или внутривенно каждые 6 часов
или
• Метоклопрамид 20–40 мг внутрь через каждые 6 часов или 1–2 мг/кг внутривенно 3 раза в день ± дифенгидратамин 25–50 мг внутрь или внутривенно каждые 6 часов
• ± Лоразепам 0,5–2 мг внутрь или внутривенно каждые 6 часов.
По рекомендациям NCCN 2004 г. профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты при использовании минимально эметогенной химиотерапии не требуется.
По данным различных авторов, не всегда удается достичь полного купирования тошноты. В случае неполного купирования тошноты NCCN в 2004 г. была предложена следующая схема лечения [5].
• Прохлорперазин 25 мг в суппозиториях per rectum каждые 12 часов или 10 мг внутрь или 10 мг внутривенно каждые 6 часов
или
• Метоклопрамид 20–40 мг внутрь каждые 6 часов или 1–2 мг/кг внутривенно 3 раза в день ± Дифенгидратамин 25–50 мг внутрь или внутривенно каждые 6 часов
или
• Лоразепам 0,5–2 мг внутрь каждые 6 часов
или
• Ондансетрон 8 мг внутрь или внутривенно в день
или
• Гранизетрон 1–2 мг внутрь или 1 мг х 2 раза в день внутрь или 0,01 мг/кг (максимально 1 мг) внутривенно
или
• Доласетрон 100 мг внутрь или 1,8 мг/кг или 100 мг внутривенно
или
• Галоперидол 1–2 мг внутрь каждые 6 часов или 1–3 мг внутривенно каждые 6 часов
или
• Дронабинол 5–10 мг внутрь 3 раза в день
или
• Дексаметазон 12 мг внутрь или внутривенно, если ранее не назначался.
Многие авторы отмечают, что особое внимание следует уделять пациентам, которые получают высокодозную химиотерапию, в том числе в качестве кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. В данном контексте причинами тошноты и рвоты могут, помимо химиопрепаратов, являться антибиотики, опиоидные анальгетики, без которых не обходится ведение болевого синдрома при мукозитах, а также (в ряде случаев), облучение. Мета-анализ различных антиэметических режимов затруднен ввиду разнообразия режимов высокодозной химиотерапии и разнородности групп пациентов.
Были опубликованы результаты трех рандомизированных исследований 5HT3–антагонистов, в которых ондансетрон оказался эффективнее метоклопрамида и дроперидола, гранизетрон показал одинаковую эффективность с данной терапией, а хлорпромазин в виде длительной инфузии оказался сравнимым по эффективности с ондансетроном, но более токсичным. Таким образом, стандартным подходом к профилактике тошноты и рвоты у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, в частности, в рамках трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, является ондансетрон (при необходимости – в комбинации с дексаметазоном). Ни палоносетрон, ни апрепитант не изучались в данной популяции пациентов.
С середины 80–х годов XX века отмечен большой прогресс в развитии противорвотных препаратов. До этого времени при проведении высокоэметогенной химиотерапии использовался метоклопрамид. Эффективность его не превышала 30–60%, с развитием в 5% случаев побочных эффектов в виде экстрапирамидальных нарушений. Разработка антиэметиков из числа блокаторов рецепторов серотонина 3–го типа – антагонистов 5–НТ3–рецепторов, определила прорыв в химиотерапии.
Впервые Зофран (ондансетрон) для широкого использования стал доступен в январе 1991 г. Отличительной особенностью этого препарата можно отметить сродство не только к рецепторам 5–НТ3, но и 5–НТ1В, 5–НТ1С, a1–адренорецепторов, m–опиодных рецепторов. Эта особенность Зофрана в какой–то мере может определять его эффективность [1].
В настоящее время Зофран считается эталонным препаратом в противорвотной терапии. Рекомендованные Международной Ассоциацией по поддерживающей терапии в онкологии (MASCC, см. Annals of Oncology 17: 20–28, 2006) дозы препарата составляют 16–24 мг внутрь или 8 мг (0,15 мг/кг) внутривенно при острой рвоте или по 8 мг 2 раза в день внутрь – при отсроченной.
Отличительной особенностью Зофрана является его одинаковая эффективность при использовании низких доз (8 мг) и высоких (32 мг) (последние рекомендуются в США при высокоэметогенной химиотерапии). Впервые эти данные были опубликованы в 1992 г. Seynaeve C. [1,3]. Доза Зофрана 8 мг в комбинации с кортикостероидами по эффективности не уступает дозе Зофрана в 32 мг при эметогенной терапии [8].
По литературным данным, комбинация кортикостероидов с антагонистами 5–НТ3–рецепторов значительно более эффективна, чем комбинации кортикостероидов с другими препаратами. Roila F. [1] в 1993 г. опубликовал данные об эффективности в 79% (полной защиты от тошноты и рвоты) комбинации антагонистов 5–НТ3–рецепторов в сочетании с кортикостероидами, в отличие от 59% – в комбинации кортикостероидов с другими препаратами, но без антагонистов 5–НТ3–рецепторов.
T.M. Beck с соавторами опубликовали данные о применении перорального Зофрана (в разных дозах) при среднеэметогенной химиотерапии [7]. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было включено 349 ранее не получавших химиотерапевтического лечения пациентов. По сравнению с плацебо (19% эффективности), эффективность трехкратного приема внутрь Зофрана в дозе 1 мг, 4 мг, 8 мг составила 57, 65 и 66% соответственно.
Следует отметить, что в настоящее время большинство используемых режимов химиотерапии не требуют госпитализации пациента и могут проводиться амбулаторно. В этих случаях при острой и отсроченной тошноте и рвоте удобно использовать пероральные формы Зофрана. В некоторых случаях, когда прием внутрь препаратов затруднен, возможно использование сиропа, суппозиториев, а также таблеток для рассасывания, которые по эффективности не уступают внутривенному введению Зофрана [12,17]. Эти лекарственные формы вносят неоценимый вклад в профилактику отсроченной тошноты и рвоты, а также с успехом используются при многодневных, пероральных режимах с использованием высокоэметогенных препаратов. Кроме того, дополнительное удобство Зофрана в таблетках для рассасывания заключается в том, что их можно назначать пациентам с выраженным мукозитом, когда прием других препаратов затруднен.
Как было сказано ранее, ондансетрон является наиболее изученным препаратом из группы антагонистов 5–НТ3–рецепторов, обладающим благоприятным профилем безопасности. Основными побочными эффектами антагонистов 5–НТ3–рецепторов являются головная боль, сухость во рту, боли в животе, диарея, астения, сонливость. Как правило, эти побочные эффекты не требуют медикаментозной коррекции и не являются клинически значимыми [8].
Следует также отметить, что однансетрон – единственный препарат, одобренный для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты [11]. Ондансетрон в дозе 4 мг может быть рекомендован в предоперационном и послеоперационном периоде с целью купирования тошноты и рвоты.
Разработка антиэметиков и комбинированных режимов в сочетании с антагонистами 5–НТ3–рецепторов, стероидами, антагонистами NK1–рецепторов и другими препаратами позволила существенно снизить эметогенность проводимой химиотерапии, сделать проведение химиотерапевтического лечения во многих случаях амбулаторным и экономичным.

Литература
1. Schnell F.M.. Chemotherapy – induced nausea and vomiting: the importance of acute antiemetic control. The Oncologist 2003, Vol. 8, No 2, 187–198.
2. Belle S.V., Lichinitser M.R. et all. Prevention of Cisplatin – Induced acute and delayed emesis by the selective Neurokinin – 1 antagonists, L–758, 298 and MK – 869. Cancer 2002; 94;3032–41.
3. Kris M.G., Hesketh P.J., et all. Consensus proposals for the prevention of acute and delayed vomiting and nausea following high – emetic – risk chemotherapy. Support Care Cancer 2005, 13:85–96.
4. By Rolf Kaiser, Orhan Sezer, Anja Papies, Steffen Bauer, Claudia Schelenz, Pierre–Benoit Tremblay, Kurt Possinger, Ivar Roots, J?rgen Brockm?ller. Patient–Tailored Antiemetic Treatment With 5–Hydroxytryptamine Type 3 Receptor Antagonists According to Cytochrome P–450 2D6 Genotypes Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 12 (June), 2002: 2805–2811
5. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology v. 1. 2004.
6. Perugia International cancer conference VII. Consensus conference on antiemetic therapy.
Multinational Association of Supportive Care in Cancer September 2005.
7. Thomas M. Beck; Arthur A. Ciociola; Stephen E. Jones; Walter H. Harvey; N. Simon Tchekmedyian; Alex Chang; Daniel Galvin; Nan E. Hart, Ondansetron Study Group* Efficacy of Oral Ondansetron in the Prevention of Emesis in Outpatients Receiving Cyclophosphamide–based Chemotherapy. Annals of internal medicine, 15 March 1993, Volume 118 Issue 6, Pages 407–413
8. Goodin S., Cunningham R. 5–HT3 – receptor antagonists for the treatment of nausea and vomiting: a reappraisal of their side–effect profile.The Oncologist 2002, Vol. 7, 424 – 436.
9. Steven M. Grunberg, and Paul J. Hesketh. Control of Chemotherapy–Induced Emesis The New England journal of medicine, Volume 329:1790–1796, December 9, 1993, Number 24
10. Verna A. Rohodes, Eds and Roxanne W. McDaniel, Ph D. Nausea, vomiting, and retching: complex problems in palliative care. CA Cancer J. Clinical 2001, 51: 232 – 248.
11. Darkow T., Pharm. D., et all. Impact of antiemetic selection on postoperative nausea and vomiting and patient satisfaction. Pharmacotherapy 21 (5):540 – 548. 2001.
12. Herrstedt J., Koeller J.M., Roila F., Warr D., et all. Acute emesis: moderately emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2005, 13:97–103.
13. Herrington Jon D., Pharm. D., Peter Kwan, et all. Randomized, multicenter comparison of oral Granisetron and oral Ondansetron for emetogenic chemotherapy. Pharmacotherapy 20 (11): 1318 – 1323. 2000.
14. The Italian Group for Antiemetic Research Dexametasone alone or in combination with Ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy.The New England journal of medicine, Volume 342:1554–1559, may 25, 2000, number 21.
15. Steven M. Grunberg, Paul J. Hesketh, D. Osoba et all. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogeniciti – an update. Support Care Cancer 2005, 13:80–84.
16. Pierre–Benoit Tremblay, Rolf Kaiser, Orhan Sezer, Nadja Rosler, Claudia Schelenz, Kurt Possinger, Ivar Roots, Jorgen Brockmaller Variations in the 5–Hydroxytryptamine Type 3B Receptor Gene as Predictors of the Efficacy of Antiemetic Treatment in Cancer Patients. Journal of Clinical Oncology, Vol 21, Issue 11 (June), 2003: 2147–2155
17. Marc L. Citron Placebos and Principles: A Trial of Ondansetron. Annals of internal medicine, 15 March 1993, Volume 118 Issue 6, Pages 470–471
18. Jordan K., Kasper C., Schmoll H.–J. Chemotherapy – induced nausea and vomiting: current and new standards in the antiemetic prophylaxis and treatment. European Journal of Cancer 41, 2005, 199–205.
19. Roila F., Warr D., Clarc–Snow R.A., Tonato M., Gralla R.J., Einhorn L.H., Herrstedt J. Delayed emesis: moderately emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2005, 13:104–108.
20. Hesketh P.J. Defining the emetogenicity of cancer chemotherapy regimens: relevance to clinical practice. The Oncologist 1999, 4, 1