string(5) "29400"

      Сахарный диабет представляет серьезную проблему для здравоохранения во всем мире. Согласно оценкам, к 2035 г. число больных СД (преимущественно 2-го типа) превысит 0,5 млрд [1]. Примерно у трети таких пациентов имеются микрососудистые осложнения в виде ДР, а в 10% случаев развиваются угрожающие потерей зрения состояния – диабетический макулярный отек или пролиферативная ДР. Несмотря на прогресс технологий скрининга и лечения, ДР по-прежнему остается ведущей причиной слабовидения и предотвратимой слепоты у лиц трудоспособного возраста [2], создавая социально-экономическую нагрузку на системы здравоохранения многих стран мира. В этой связи все большее внимание ученых привлекают не только медицинские, но и экономические аспекты СД, т. к. на лечение этих пациентов тратится более 25% бюджета здравоохранения России, причем более 90% – на лечение его осложнений. Это делает еще более актуальным изучение экономической целесообразности различных подходов к терапии ангиопатий, в т. ч. и использования реологически активных препаратов в схемах лечения ДР [3]. 
     На ранних стадиях ДР протекает бессимптомно, поэтому непролиферативная ДР может диагностироваться с задержкой. Более того, даже диагноз СД 2-го типа ставится не всегда вовремя, поскольку также имеет бессимптомное течение. В результате микроангиопатии, в частности, ретинопатия, незаметно прогрессируют в течение многих лет, переходя в более тяжелые формы. Согласно результатам эпидемиологических исследований и клинических испытаний, проводившихся на протяжении последних десятилетий [4, 5], ключевыми факторами развития и прогрессирования ДР являются разновидность и длительность анамнеза СД, гипергликемия и гипертония, а также микроальбуминурия и дислипидемия. Поэтому для профилактики развития ДР необходимо следить за уровнем глюкозы в крови и показателями артериального давления. Однако на практике это достижимо далеко не всегда, и у многих пациентов ДР продолжает прогрессировать.
     Кроме того, возможности лечения ДР на ранних стадиях ограниченны, и большинство мероприятий (лазеркоагуляция сетчатки, интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза и кортикостероидов, витреоретинальные вмешательства) проводятся уже на более поздних стадиях, т. е. при диабетическом макулярном отеке и пролиферативной ретинопатии. Все это диктует необходимость поиска стратегий лечения ранних стадий ДР.
     Каскады метаболических реакций, индуцируемых длительной гипергликемией (полиоловый и гексозаминовый пути превращения глюкозы, синтез de novo диацилглицерол-протеинкиназы С, окислительный стресс, образование конечных продуктов усиленного гликозилирования), играют ключевую роль в развитии и прогрессировании ДР [5]. Кроме того, продемонстрировано, что важным звеном патогенеза ДР является хроническое воспаление [6]. В результате активации всех этих путей повреждаются нервные элементы сетчатки (т. е. происходит ее нейродегенерация) и контактирующие с ее внутренними слоями капилляры хореоидеи (т. е. развивается микроангиопатия). Хотя нарушение микроциркуляции служит классическим признаком ДР, установлено, что нейродегенерация сетчатки происходит раньше. Нейродегенерация сопровождается апоптозом нейронов и дисфункцией глии, а ранние аномалии микроциркуляции характеризуются увеличением проницаемости ГМРБ, нарушением микрососудистой гемодинамики и вазорегрессией (утрата перицитов и повреждение эндотелия) [7].
     Учитывая многофакторность патогенеза ДР, можно с большой долей уверенности говорить о том, что препараты, воздействующие на несколько механизмов, будут более эффективно предотвращать ее прогрессирование, чем препараты, «мишенью» для которых служит только одно звено.
     Среди подобных лекарственных средств особое внимание уделяется добезилату кальция / Докси-Хему® (Сербия). Он применяется во всем мире около 25 лет, а в России – почти 15. Это единственный препарат, который не только обладает ангиопротекторным действием, но и входит в стандарт медицинской помощи больным ДР, а также рекомендован национальным руководством «Офтальмология» для назначения таким пациентам. Наконец, препарат входит в первую десятку назначений офтальмологов при ДР.

Механизм действия добезилата кальция
• Ангиопротекторная активность
     Проницаемость микрососудов повышают активные формы кислорода, генерируемые in situ. В условиях in vivo на крысах было продемонстрировано, что при интраперитонеальном и внутривенном введении добезилата кальция, а также его пероральном приеме проницаемость микрососудов, которая увеличивается под действием активных форм кислорода, значительно уменьшается. Более того, этот эффект добезилата кальция сопоставим с аналогичным эффектом рутина [8].
• Влияние на гематоретинальный барьер
     СД способствует возникновению метаболических и физиологических аномалий в сетчатке, причем ключевую роль в патогенезе ДР, по-видимому, играет воспаление. В частности, усиливается экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота (NOS), циклооксигеназы-2, молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), каспазы-1, эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) и ядерного фактора каппа В (NF-B). На этом фоне стимулируется продукция оксида азота, простагландина Е2 и цитокинов [9, 10]. Также установлено, что у подопытных животных с диабетом ускоряется адгезия лейкоцитов к стенке сосудов сетчатки, причем это коррелирует с изменениями белков, отвечающих за формирование плотных контактов, и увеличением проницаемости ГМРБ [11, 12]. Одновременно усиливается экспрессия ICAM-1 эндотелиоцитами сосудов сетчатки [13]. NF-B регулирует экспрессию молекул адгезии, например, ICAM-1, а активация NF-B коррелирует с усилением лейкостаза и нарушением целостности ГМРБ при диабете у мышей [14]. Результаты опытов на мышах со стрептозотоцин-индуцированным диабетом свидетельствуют о том, что диабет способствует увеличению проницаемост ГМРБ и толщины сетчатки. Лечение добезилатом кальция препятствует возникновению этих аномалий, адгезии лейкоцитов к стенкам сосудов сетчатки и эндотелиоцитам и повышению уровня ICAM-1 на фоне диабета или нарушения толерантности к глюкозе. Более того, добезилат кальция подавляет окислительный стресс и активацию p38 митоген-активированной протеинкиназы и NF-B как следствие СД. Он также предотвращает нарушение целостности ГМРБ за счет нормализации уровня белков, отвечающих за формирование плотных межклеточных контактов, и ослабления адгезии лейкоцитов к стенкам сосудов сетчатки [15]. 
• Антиоксидантная активность
     Антиоксидантная активность и восстанавливающая способность добезилата кальция напрямую связаны с особенностями его химического строения. Добезилат кальция, который представляет собой кальциевую соль 2,5-дигидроксибензенесульфоновой кислоты, восстанавливает нитраты ртути и серебра до металлической ртути и серебра. Впервые этот феномен был описан Seyda еще в 1883 г. [16]. Кальция добезилат взаимодействует с токсичным супероксид-анион радикалом O2-, т. е. по своим свойствам напоминает супероксиддисмутазу и является «сборщиком» свободных радикалов [17]. В человеческих эритроцитах кальция добезилат подавляет перекисное окисление липидов, опосредованное феназинметасульфатом, хотя это происходит только при высокой концентрации препарата [18]. Пероральный прием добезилата кальция помогает защитить сетчатку мышей с диабетом от повреждения свободными радикалами, которые образуются в результате ишемии/реперфузии. Это наблюдение было сделано в ходе экспериментов на крысах со стрептозотоцин-индуцированным диабетом [19]. Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что в условиях in vivo антиоксидантные свойства добезилата кальция в какой-то мере отвечают за его ангиопротекторное действие. Продемонстрировано, что добезилат кальция также препятствует апоптозу клеток, предотвращая изменения проницаемости мембран и фрагментацию ДНК. Кроме того, этот агент существенно повышает активность глутатион-S-трансферазы и, в меньшей степени, -глутамилтрансферазы. Оба эти фермента участвуют в метаболизме глутатиона. При экспозиции добезилата кальция в течение 7 дней содержание глутатиона заметно увеличивается, в результате чего резко ослабляются процессы перекисного окисления липидов. Все это свидетельствует о наличии у добезилата кальция выраженной антиоксидантной активности, которая проявляется в первую очередь в отношении мононуклеарных клеток периферической крови [20]. Таким образом, антиоксидантные эффекты добезилата кальция, продемонстрированные в условиях in vitro, манифестируют in vivo в виде предотвращения перекисного окисления липидов и апоптоза.
• Ингибирование ангиогенеза
     Как известно, ангиогенез является ключевым звеном развития пролиферативной ДР [24, 25]. Согласно данным, полученным в ходе опытов на мышах, добезилат кальция может рассматриваться в качестве эффективного средства лечения заболеваний, в развитии которых важная роль отводится ангиогенезу, опосредованному фактором роста фибробластов [26]. Кроме того, препарат ингибирует VEGF, который способствует пролиферации эндотелиальных клеток и повышению сосудистой проницаемости при СД, благодаря чему подавляет хориоидальный ангиогенез [27]. Наконец, антиангиогенный эффект добезилата кальция также может быть опосредован ингибированием аминопептидаз, в частности, N-аминопептидазы [28].
• Предотвращение «утечки» альбумина из сосудов сетчатки
     Влияние добезилата кальция на выход альбумина за пределы сосудов оценивали в опытах на мышах со стрептозотоцин-индуцированным диабетом одновременно с изучением ключевых маркеров окислительного стресса и проницаемости в условиях in vivo – образованием конечного продукта карбокси-лизил-гликирования и гиперэкспрессии VEGF. Согласно полученным данным, добезилат кальция на 70% снижал степень просачивания альбумина из сосудов. Это позволяет сделать вывод о том, что препарат стабилизирует ГМРБ при ДР [29].
• Влияние на тромбоциты и вязкость крови
     Показано, что добезилат кальция уменьшает агрегацию тромбоцитов кроликов и реакцию высвобождения, индуцированную тромбином и коллагеном. В условиях in vitro и ex vivo он также повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах, что, вероятно, обусловлено активацией аденилатциклазы [30]. Интерес к реологическим свойствам крови при СД обусловлен тем, что у таких пациентов повышена вязкость крови. Этот феномен объясняют изменением состава белков плазмы крови [31] и агрегацией эритроцитов [32]. Повышенная вязкость крови обусловливает ее стаз, особенно в капиллярах и посткапиллярных венулах, которые поражаются уже на самой ранней стадии развития диабетической микроангиопатии (в частности, ретинопатии). Добезилат кальция разжижает кровь благодаря снижению уровня фибриногена [33].
• Влияние на уровень эндотелина в плазме крови
     Эндотелин-1 – митоген эндотелиального происхождения, который обладает мощным сосудосуживающим действием, считается маркером повреждения эндотелия. При атеросклерозе и СД 2-го типа содержание циркулирующего эндотелина-1 возрастает, что свидетельствует об участии этого фактора в их патогенезе [34]. Эндотелин-1 также играет важную роль в патогенезе ДР. Его уровень в плазме крови коррелирует с тяжестью заболевания и является прогностическим фактором тяжести течения диабета. В этой связи одно из перспективных направлений дальнейших исследований заключается в том, чтобы выяснить, направлено ли ингибирующее действие добезилата кальция в отношении эндотелия только на сетчатку. Это помогло бы объяснить не только улучшение гемодинамики микрососудистого русла, но и замедление нейродегенеративных процессов в сетчатке на фоне диабета. Недавно выяснилось, что эндотелин принимает активное участие в этих процессах [35]. Продемонстрировано, что добезилат кальция заметно снижает концентрацию эндотелина-1 в крови [36].

     Клинические аспекты
     Добезилат кальция оказывает влияние на множество звеньев патогенеза ДР, которые опосредованы гипергликемией. Согласно данным российских и зарубежных исследователей [7, 37–45], его клинические эффекты проявляются следующим образом:
–  улучшение состояния глазного дна, положительная динамика состояния сетчатки;
–  уменьшение числа микроаневризм;
–  уменьшение количества и частичное рассасывание интраретинальных кровоизлияний;
–  уменьшение количества и величины мягких экссудатов;
–  уменьшение отека сетчатки.
     Эффективность добезилата кальция зависит от длительности его приема и сроков начала лечения. Было показано, что действие препарата максимально выражено на самых ранних стадиях ДР. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 2006 г. с участием пациентов с начальной ДР на фоне СД 2-го типа  кальция добезилат существенно снижал проницаемость ГМРБ, что отражалось изменением приведенного гематоретинального коэффициента (рosterior vitreous penetration ratio (PVPR)) у данной  группы больных­. Причем эффективность препарата не зависела от степени компенсации метаболических нарушений. Также проявлялся значимый эффект кальция добезилата в отношении ограничения появления геморрагий и общего прогрессирования ДР [7, 41]. В другом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с начальными проявлениями ДР по данным флуорофотометрии отмечалась стабилизация проницаемости ГМРБ в группе кальция добезилата и нарушении ГМРБ в группе плацебо [42].
     Применение ангиопротекторов рекомендовано стандартом для лечения больных ДР. Результаты исследований, проведенных в России и зарубежных странах, свидетельствуют о том, что добезилат кальция (Докси-Хем®) эффективен и безопасен при лечении пациентов с указанной нозологией. Наиболее эффективно назначение препарата Докси-Хем® в комплексной терапии СД на ранних стадиях ДР с целью предупреждения дальнейшего развития проявлений заболевания и регресса уже имеющихся изменений [47].