Добезилат кальция в лечении диабетической ретинопатии: главное – не упустить время

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Клиническая Офтальмология» №1 от 29.02.2016 стр. 50-54
Рубрика: Офтальмология

Для цитирования: Гусев Ю.А., Капкова С.Г., Варкентина И.В., Третьяк Е.Б. Добезилат кальция в лечении диабетической ретинопатии: главное – не упустить время // РМЖ «Клиническая Офтальмология». 2016. №1. С. 50-54
Патогенез диабетической ретинопатии (ДР) опосредован каскадом метаболических реакций, индуцируемых длительной гипергликемией, такими как метаболизм глюкозы по полиоловому и гексозаминовому путям, синтез de novo диацилглицерол-протеинкиназы С, окислительный стресс, образование конечных продуктов усиленного гликозилирования, а также хроническим воспалением. Более эффективно предотвращать прогрессирование ДР будут препараты, воздействующие на несколько указанных выше механизмов. Следовательно, консервативная терапия диабетических микроангиопатий должна включать корректоры микроциркуляции – ангиопротекторы и антиагреганты. Добезилат кальция (Докси-Хем®) входит в стандарт оказания медицинской помощи при ДР. Он обладает ангиопротекторной, антиоксидантной активностью, уменьшает проницаемость гематоретинального барьера (ГМРБ) за счет восстановления структурных изменений в белках и уменьшения адгезии лейкоцитов к эндотелиоцитам сетчатки, ингибирует сосудистый эндотелиальный фактор роста (который способствует пролиферации эндотелиальных клеток), предотвращает «утечку» альбумина из капилляров сетчатки, уменьшает агрегацию тромбоцитов и вязкость крови за счет снижения уровня фибриногена. Клинически препарат улучшает состояние глазного дна, уменьшая количество микроаневризм и интраретинальных кровоизлияний и способствуя их частичному рассасыванию, а также количество и величину мягких экссудатов. Добезилат кальция обеспечивает длительную ремиссию течения ДР и снижает риск развития осложнений, обусловленных лазеркоагуляцией сетчатки. Наиболее эффективно назначение препарата Докси-Хем® в комплексной терапии сахарного диабета (СД) на ранних стадиях ДР с целью предупреждения дальнейшего развития проявлений заболевания и регресса уже имеющихся изменений.
Ключевые слова: добезилат кальция, механизм действия, микроангиопатии, диабетическая ретинопатия.
Для цитирования: Гусев Ю.А., Капкова С.Г., Варкентина И.В., Третьяк Е.Б. Добезилат кальция в лечении диабетической ретинопатии: главное – не упустить время // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 1. С. 50–54.

Calcium dobesilate in the treatment of diabetic retinopathy: don’t waste the time

Gusev Yu.A., Kapkova S.G., Varkentina I.V., Tret'yak E.B.

Clinical Hospital № 86 of Federal Medical Biological Agency, Moscow

Summary. The metabolic pathways triggered by hyperglycemia, i.e., the polyol and the hexosamine pathways, the synthesis de novo of diacylglycerol-proteinkinase C, oxidative stress and advanced glycation end-products, as well as chronic inflammation are instrumental in the onset and progression of diabetic retinopathy (DR). Therapeutics that are targeting multiple pathophysiological mechanisms may be more effective in preventing disease progression. Hence, conservative treatment of diabetic microvascular complications should include microcirculation correctors (angioprotective and antiplatelet agents). Calcium dobesilate/CaD (Doxi-Hem®) is included in the standards of medical care in DR. CaD is characterized by antioxidant and antiradical activities and angioprotective action. It prevents the blood-retinal barrier breakdown by restoring tight junction protein levels and decreasing leukocyte adhesion to retinal vessels. CaD also inhibits vascular endothelial growth factor (which induces endothelial cell proliferation) and reduces retinal albumin leakage. Finally, CaD reduces thrombocyte aggregation and decreases hyperviscosity in blood through a fibrinogen-lowering effect. Clinically, CaD improves ocular fundus by reducing the number of microaneurysms and intraretinal haemorrhages and promoting their resorption as well as by reducing the number and the sizes of soft exudates. CaD provides long-term remission of DR course and decreases the risk of complications after photocoagulation. Doxi-Hem® is effective in early DR terms of prevention of its further progression and reversing pre-existing abnormalities.
Key words: calcium dobesilate, mechanism of action, microvascular complications, diabetic retinopathy.
For citation: Gusev Yu.A., Kapkova S.G., Varkentina I.V., Tret'yak E.B. Calcium dobesilate in the treatment of diabetic retinopathy: don’t waste the time // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 1. P. 50–54.

Статья посвящена возможностям применения добезилата кальция в лечении диабетической ретинопатии

      Сахарный диабет представляет серьезную проблему для здравоохранения во всем мире. Согласно оценкам, к 2035 г. число больных СД (преимущественно 2-го типа) превысит 0,5 млрд [1]. Примерно у трети таких пациентов имеются микрососудистые осложнения в виде ДР, а в 10% случаев развиваются угрожающие потерей зрения состояния – диабетический макулярный отек или пролиферативная ДР. Несмотря на прогресс технологий скрининга и лечения, ДР по-прежнему остается ведущей причиной слабовидения и предотвратимой слепоты у лиц трудоспособного возраста [2], создавая социально-экономическую нагрузку на системы здравоохранения многих стран мира. В этой связи все большее внимание ученых привлекают не только медицинские, но и экономические аспекты СД, т. к. на лечение этих пациентов тратится более 25% бюджета здравоохранения России, причем более 90% – на лечение его осложнений. Это делает еще более актуальным изучение экономической целесообразности различных подходов к терапии ангиопатий, в т. ч. и использования реологически активных препаратов в схемах лечения ДР [3]. 
     На ранних стадиях ДР протекает бессимптомно, поэтому непролиферативная ДР может диагностироваться с задержкой. Более того, даже диагноз СД 2-го типа ставится не всегда вовремя, поскольку также имеет бессимптомное течение. В результате микроангиопатии, в частности, ретинопатия, незаметно прогрессируют в течение многих лет, переходя в более тяжелые формы. Согласно результатам эпидемиологических исследований и клинических испытаний, проводившихся на протяжении последних десятилетий [4, 5], ключевыми факторами развития и прогрессирования ДР являются разновидность и длительность анамнеза СД, гипергликемия и гипертония, а также микроальбуминурия и дислипидемия. Поэтому для профилактики развития ДР необходимо следить за уровнем глюкозы в крови и показателями артериального давления. Однако на практике это достижимо далеко не всегда, и у многих пациентов ДР продолжает прогрессировать.
     Кроме того, возможности лечения ДР на ранних стадиях ограниченны, и большинство мероприятий (лазеркоагуляция сетчатки, интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза и кортикостероидов, витреоретинальные вмешательства) проводятся уже на более поздних стадиях, т. е. при диабетическом макулярном отеке и пролиферативной ретинопатии. Все это диктует необходимость поиска стратегий лечения ранних стадий ДР.
     Каскады метаболических реакций, индуцируемых длительной гипергликемией (полиоловый и гексозаминовый пути превращения глюкозы, синтез de novo диацилглицерол-протеинкиназы С, окислительный стресс, образование конечных продуктов усиленного гликозилирования), играют ключевую роль в развитии и прогрессировании ДР [5]. Кроме того, продемонстрировано, что важным звеном патогенеза ДР является хроническое воспаление [6]. В результате активации всех этих путей повреждаются нервные элементы сетчатки (т. е. происходит ее нейродегенерация) и контактирующие с ее внутренними слоями капилляры хореоидеи (т. е. развивается микроангиопатия). Хотя нарушение микроциркуляции служит классическим признаком ДР, установлено, что нейродегенерация сетчатки происходит раньше. Нейродегенерация сопровождается апоптозом нейронов и дисфункцией глии, а ранние аномалии микроциркуляции характеризуются увеличением проницаемости ГМРБ, нарушением микрососудистой гемодинамики и вазорегрессией (утрата перицитов и повреждение эндотелия) [7].
     Учитывая многофакторность патогенеза ДР, можно с большой долей уверенности говорить о том, что препараты, воздействующие на несколько механизмов, будут более эффективно предотвращать ее прогрессирование, чем препараты, «мишенью» для которых служит только одно звено.
     Среди подобных лекарственных средств особое внимание уделяется добезилату кальция / Докси-Хему® (Сербия). Он применяется во всем мире около 25 лет, а в России – почти 15. Это единственный препарат, который не только обладает ангиопротекторным действием, но и входит в стандарт медицинской помощи больным ДР, а также рекомендован национальным руководством «Офтальмология» для назначения таким пациентам. Наконец, препарат входит в первую десятку назначений офтальмологов при ДР.

Механизм действия добезилата кальция
• Ангиопротекторная активность
     Проницаемость микрососудов повышают активные формы кислорода, генерируемые in situ. В условиях in vivo на крысах было продемонстрировано, что при интраперитонеальном и внутривенном введении добезилата кальция, а также его пероральном приеме проницаемость микрососудов, которая увеличивается под действием активных форм кислорода, значительно уменьшается. Более того, этот эффект добезилата кальция сопоставим с аналогичным эффектом рутина [8].
• Влияние на гематоретинальный барьер
     СД способствует возникновению метаболических и физиологических аномалий в сетчатке, причем ключевую роль в патогенезе ДР, по-видимому, играет воспаление. В частности, усиливается экспрессия индуцибельной синтазы оксида азота (NOS), циклооксигеназы-2, молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), каспазы-1, эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) и ядерного фактора каппа В (NF-B). На этом фоне стимулируется продукция оксида азота, простагландина Е2 и цитокинов [9, 10]. Также установлено, что у подопытных животных с диабетом ускоряется адгезия лейкоцитов к стенке сосудов сетчатки, причем это коррелирует с изменениями белков, отвечающих за формирование плотных контактов, и увеличением проницаемости ГМРБ [11, 12]. Одновременно усиливается экспрессия ICAM-1 эндотелиоцитами сосудов сетчатки [13]. NF-B регулирует экспрессию молекул адгезии, например, ICAM-1, а активация NF-B коррелирует с усилением лейкостаза и нарушением целостности ГМРБ при диабете у мышей [14]. Результаты опытов на мышах со стрептозотоцин-индуцированным диабетом свидетельствуют о том, что диабет способствует увеличению проницаемост ГМРБ и толщины сетчатки. Лечение добезилатом кальция препятствует возникновению этих аномалий, адгезии лейкоцитов к стенкам сосудов сетчатки и эндотелиоцитам и повышению уровня ICAM-1 на фоне диабета или нарушения толерантности к глюкозе. Более того, добезилат кальция подавляет окислительный стресс и активацию p38 митоген-активированной протеинкиназы и NF-B как следствие СД. Он также предотвращает нарушение целостности ГМРБ за счет нормализации уровня белков, отвечающих за формирование плотных межклеточных контактов, и ослабления адгезии лейкоцитов к стенкам сосудов сетчатки [15]. 
• Антиоксидантная активность
     Антиоксидантная активность и восстанавливающая способность добезилата кальция напрямую связаны с особенностями его химического строения. Добезилат кальция, который представляет собой кальциевую соль 2,5-дигидроксибензенесульфоновой кислоты, восстанавливает нитраты ртути и серебра до металлической ртути и серебра. Впервые этот феномен был описан Seyda еще в 1883 г. [16]. Кальция добезилат взаимодействует с токсичным супероксид-анион радикалом O2-, т. е. по своим свойствам напоминает супероксиддисмутазу и является «сборщиком» свободных радикалов [17]. В человеческих эритроцитах кальция добезилат подавляет перекисное окисление липидов, опосредованное феназинметасульфатом, хотя это происходит только при высокой концентрации препарата [18]. Пероральный прием добезилата кальция помогает защитить сетчатку мышей с диабетом от повреждения свободными радикалами, которые образуются в результате ишемии/реперфузии. Это наблюдение было сделано в ходе экспериментов на крысах со стрептозотоцин-индуцированным диабетом [19]. Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что в условиях in vivo антиоксидантные свойства добезилата кальция в какой-то мере отвечают за его ангиопротекторное действие. Продемонстрировано, что добезилат кальция также препятствует апоптозу клеток, предотвращая изменения проницаемости мембран и фрагментацию ДНК. Кроме того, этот агент существенно повышает активность глутатион-S-трансферазы и, в меньшей степени, -глутамилтрансферазы. Оба эти фермента участвуют в метаболизме глутатиона. При экспозиции добезилата кальция в течение 7 дней содержание глутатиона заметно увеличивается, в результате чего резко ослабляются процессы перекисного окисления липидов. Все это свидетельствует о наличии у добезилата кальция выраженной антиоксидантной активности, которая проявляется в первую очередь в отношении мононуклеарных клеток периферической крови [20]. Таким образом, антиоксидантные эффекты добезилата кальция, продемонстрированные в условиях in vitro, манифестируют in vivo в виде предотвращения перекисного окисления липидов и апоптоза.
• Ингибирование ангиогенеза
     Как известно, ангиогенез является ключевым звеном развития пролиферативной ДР [24, 25]. Согласно данным, полученным в ходе опытов на мышах, добезилат кальция может рассматриваться в качестве эффективного средства лечения заболеваний, в развитии которых важная роль отводится ангиогенезу, опосредованному фактором роста фибробластов [26]. Кроме того, препарат ингибирует VEGF, который способствует пролиферации эндотелиальных клеток и повышению сосудистой проницаемости при СД, благодаря чему подавляет хориоидальный ангиогенез [27]. Наконец, антиангиогенный эффект добезилата кальция также может быть опосредован ингибированием аминопептидаз, в частности, N-аминопептидазы [28].
• Предотвращение «утечки» альбумина из сосудов сетчатки
     Влияние добезилата кальция на выход альбумина за пределы сосудов оценивали в опытах на мышах со стрептозотоцин-индуцированным диабетом одновременно с изучением ключевых маркеров окислительного стресса и проницаемости в условиях in vivo – образованием конечного продукта карбокси-лизил-гликирования и гиперэкспрессии VEGF. Согласно полученным данным, добезилат кальция на 70% снижал степень просачивания альбумина из сосудов. Это позволяет сделать вывод о том, что препарат стабилизирует ГМРБ при ДР [29].
• Влияние на тромбоциты и вязкость крови
     Показано, что добезилат кальция уменьшает агрегацию тромбоцитов кроликов и реакцию высвобождения, индуцированную тромбином и коллагеном. В условиях in vitro и ex vivo он также повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах, что, вероятно, обусловлено активацией аденилатциклазы [30]. Интерес к реологическим свойствам крови при СД обусловлен тем, что у таких пациентов повышена вязкость крови. Этот феномен объясняют изменением состава белков плазмы крови [31] и агрегацией эритроцитов [32]. Повышенная вязкость крови обусловливает ее стаз, особенно в капиллярах и посткапиллярных венулах, которые поражаются уже на самой ранней стадии развития диабетической микроангиопатии (в частности, ретинопатии). Добезилат кальция разжижает кровь благодаря снижению уровня фибриногена [33].
• Влияние на уровень эндотелина в плазме крови
     Эндотелин-1 – митоген эндотелиального происхождения, который обладает мощным сосудосуживающим действием, считается маркером повреждения эндотелия. При атеросклерозе и СД 2-го типа содержание циркулирующего эндотелина-1 возрастает, что свидетельствует об участии этого фактора в их патогенезе [34]. Эндотелин-1 также играет важную роль в патогенезе ДР. Его уровень в плазме крови коррелирует с тяжестью заболевания и является прогностическим фактором тяжести течения диабета. В этой связи одно из перспективных направлений дальнейших исследований заключается в том, чтобы выяснить, направлено ли ингибирующее действие добезилата кальция в отношении эндотелия только на сетчатку. Это помогло бы объяснить не только улучшение гемодинамики микрососудистого русла, но и замедление нейродегенеративных процессов в сетчатке на фоне диабета. Недавно выяснилось, что эндотелин принимает активное участие в этих процессах [35]. Продемонстрировано, что добезилат кальция заметно снижает концентрацию эндотелина-1 в крови [36].

     Клинические аспекты
     Добезилат кальция оказывает влияние на множество звеньев патогенеза ДР, которые опосредованы гипергликемией. Согласно данным российских и зарубежных исследователей [7, 37–45], его клинические эффекты проявляются следующим образом:
–  улучшение состояния глазного дна, положительная динамика состояния сетчатки;
–  уменьшение числа микроаневризм;
–  уменьшение количества и частичное рассасывание интраретинальных кровоизлияний;
–  уменьшение количества и величины мягких экссудатов;
–  уменьшение отека сетчатки.
     Эффективность добезилата кальция зависит от длительности его приема и сроков начала лечения. Было показано, что действие препарата максимально выражено на самых ранних стадиях ДР. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 2006 г. с участием пациентов с начальной ДР на фоне СД 2-го типа  кальция добезилат существенно снижал проницаемость ГМРБ, что отражалось изменением приведенного гематоретинального коэффициента (рosterior vitreous penetration ratio (PVPR)) у данной  группы больных­. Причем эффективность препарата не зависела от степени компенсации метаболических нарушений. Также проявлялся значимый эффект кальция добезилата в отношении ограничения появления геморрагий и общего прогрессирования ДР [7, 41]. В другом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с начальными проявлениями ДР по данным флуорофотометрии отмечалась стабилизация проницаемости ГМРБ в группе кальция добезилата и нарушении ГМРБ в группе плацебо [42].
     Применение ангиопротекторов рекомендовано стандартом для лечения больных ДР. Результаты исследований, проведенных в России и зарубежных странах, свидетельствуют о том, что добезилат кальция (Докси-Хем®) эффективен и безопасен при лечении пациентов с указанной нозологией. Наиболее эффективно назначение препарата Докси-Хем® в комплексной терапии СД на ранних стадиях ДР с целью предупреждения дальнейшего развития проявлений заболевания и регресса уже имеющихся изменений [47]. 

Литература
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 6th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2013.
2. Yau J.W.Y., Rogers S.L., Kawasaki R. et al. Meta-Analysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and majority risk factors of diabetic retinopathy // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 556–564.
3. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова C.B. Экономические проблемы сахарного диабета в России // Сахарный диабет. 2000. № 3. С. 56–58 [Dedov I.I., Suntsov Yu.I, Kudryakova S.V. Economic aspects of diabetes mellitus in Russia // Diabetes mellitus. 2000. № 3. P. 56–58 (in Russian)].
4. Xu J., Wei, W.B., Yuan, M.X. et al. Prevalence and risk factors for diabetic retinopathy: the Beijing Communities Diabetes Study 6 // Retina. 2012. Vol. 32. P. 322–329.
5. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813–820.
6. Tang J., Kern T.S. Inflammation in diabetic retinopathy // Prog. Retin. Eye Res. 2011. Vol. 30. P. 343–358.
7. Simo R., Ballarini S., Cunha-Vaz J. et al. Non-traditional systemic treatments for diabetic retinopathy: an evidence-based review // Curr. Med. Chem. 2015. Vol. 22. P. 2580–2589.
8. Brunet J., Farine J.C., Garay R.P. et al. Angioprotective action of calcium dobesilate against reactive oxygen species-induced capillary permeability in the rat // Eur. J. Pharmacol. 1998. Vol. 358 (3). P. 213–220.
9. Adamis A.P., Berman A.J. Immunological mechanisms in the pathogenesis of diabetic retinopathy // Semin. Immunopathol. 2008. Vol. 30 (2). P. 65–84.
10. Kern T.S. Contributions of inflammatory processes to the development of the early stages of diabetic retinopathy // Exp. Diabetes Res. 2007. Vol. 2007. P. 95–103.
11. Barber A.J., Antonetti D.A., Gardner T.W. Altered expression of retinal occluding and glial fibrillary acidic protein in experimental diabetes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000. Vol. 4 1(11). P. 3561–3568.
12. Klaassen I., Hughes J.M., Vogels I.M. et al. Altered expression of genes related to blood-retina barrier disruption in streptozotocin-induced diabetes // Exp. Eye Res. 2009. Vol. 89 (1). P. 4–15.
13. Miyamoto K., Khosrof S., Bursell S.E. et al. Prevention of leukostasis and vascular leakage in streptozotocin-induced diabetic retinopathy via intercellular adhesion molecule-1 inhibition // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96 (19). P. 10836–10841.
14. Joussen A.M., Poulaki V., Mitsiades N. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNF-alpha suppression // FASEB J. 2002. Vol. 16 (3). P. 438–440.
15. Leal E.C., Martins J., Voabil P. et al. Calcium dobesilate inhibits the alterations in tight junction proteins and leukocyte adhesion to retinal endothelial cells induced by diabetes // Diabetes. 2010. Vol. 59 (10). P. 2637–2645.
16. Seyda A. Über Sulfonsäuren des Hydrochinons // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 1883. Vol. 16 (1). P. 687–694.
17. Lozovskaia E.L., Kaplunskii, G.D., Sapezhinskii I.I. (Superoxide dismutase activity and photosensitizing properties of 2,5-dihydroxybenzolsulfonate // Biofizika. 1990. Vol. 35 (6). P. 912–916.
18. Brunet J., Farine J.C., Garay R.P. et al. Hannaert P. In vitro antioxidant properties of calcium dobesilate // Fund. Clin. Pharmacol. 1998. Vol. 12 (2). P. 205–212.
19. Szabo M. E., Haines D., Garay E. et al. Antioxidant properties of calcium dobesilate in ischemic /reperfused diabetic rat retina // Eur. J. Pharmacol. 2001. Vol. 428 (2). P. 277–286.
20. Graber R., Farine J.C., Fumagalli I. et al. Calcium Dobesilate protects human peripheral blood mononuclear cells from oxidation and apoptosis // Apoptosis. 1998. Vol. 3 (1). P. 41–49.
21. Nowak M., Wielkoszyński T., Marek B. et al. Blood serum levels of vascular cell adhesion molecule (sVCAM-1), intercellular adhesion molecule (sICAM-1) and endothelial leucocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1) in diabetic retinopathy // Clin. Exp. Med. 2008. Vol. 8 (3). P. 159–164.
22. Clausen P., Jacobsen P., Rossing K. et al. Plasma concentrations of VCAM-1 and ICAM-1 are elevated in patients with Type 1 diabetes mellitus with microalbuminuria and overt nephropathy // Diabet. Med. 2000. Vol. 17 (9). P. 644–649.
23. Schram M.T., Stam F., de Jongh R.T. et al. The effect of calcium dobesilate on vascular endothelial function, blood pressure, and markers of oxidation in obese male smokers: a placebo-controlled randomized clinical trial // Atherosclerosis. 2003. Vol. 170 (1). P. 59–72.
24. Aiello L.M. Perspectives on diabetic retinopathy // Am. J. Ophthalmol. 2003. Vol. 136 (1). P. 122–135.
25. Campochiaro P.A., Hackett S.F. Ocular neovascularization: a valuable model system // Oncogene. 2003. Vol. 22 (429). P. 6537–6548.
26. Cuevas P., Arrazola J.M. Treatment of basal cell carcinoma with dobesilate. // J. Am. Acad. Dermatol. 2005. Vol. 53 (3). P. 525–526.
27. Angulo J., Peiró C., Romacho T. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced endothelial proliferation, arterial relaxation, vascular permeability and angiogenesis by dobesilate // Eur. J. Pharmacol. 2011. Vol. 667 (1–3). P. 153–159.
28. Yang E., Shim J.S., Woo H.-J. et al. Aminopeptidase N/CD13 induces angiogenesis through interaction with a pro-angiogenic protein, galectin-3 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. Vol. 363 (2). P. 336–341.
29. Rota R., Chiavaroli C., Garay R.P. et al. Reduction of retinal albumin leakage by the antioxidant calcium dobesilate in streptozotocin-diabetic rats // Eur. J. Pharmacol. 2004. Vol. 495 (2-3). P. 217–224.
30. Michal M., Gotti C. Effect of calcium dobesilate on platelet function // Thrombosis Res. 1988. Vol. 51 (6). P. 593–605.
31. Skovborg F., Nielsen A.V., Schlichtkrull J. et al. Blood-viscosity in diabetic patients // Lancet. 1966. Vol. 1 (7429). P. 129–131.
32. McMillan D. Plasma protein changes, blood viscosity and diabetic microangiopathy // Diabetes. 1976. Vol. 25 (2). P. 25–33.
33. Barras J., Graf C. Hyperviscosity in diabetic retinopathy treated with Doxium (calcium dobesilate) // Vasa. 1980. Vol. 9 (2). P. 161–164.
34. Ak G., Buyukberber S., Sevinc. A. et al. The relation between plasma endothelin-1 levels and metabolic control, risk factors, treatment modalities, and diabetic microangiopathy in patients with Type 2 diabetes mellitus // J. Diabetes Complications. 2001. Vol. 15 (3). P. 150–157.
35. Chou J.C., Rollins S.D., Ye M. et al. Endothelin receptor-A antagonist attenuates retinal vascular and neuroretinal pathology in diabetic mice // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2014. Vol. 55. P. 2516–2525.
36. Zhong H., Guo L. The plasma levels of endothelin in diabetic retinopathy and their changes after treatment with doxium // Hunan Yike Daxue Xuebao. 1997. Vol. 22 (1). P. 56–58.
37. Соловьева Г.А. Роль Докси-Хем® (добезилата кальция) // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2003. № 1. С. 43 [Solov’eva G.A. The role of Doxi-Hem® (calcium dobesilate) // Russian Medical Journal. Clinical Ophthalmology. 2003. № 1. P. 43 (in Russian)].
38. Соболевская Н.В., Стаценко М.Е. Эффективность добезилата кальция (докси-хема) в комплексной терапии диабетических микроангиопатий // Фарматека. 2005. Т. 13 (108). С. 124 [Sobolevskaya N.V., Statsenko M.E. Efficacy of calcium dobesilate (Doxi-Hem) in the complex treatment of diabetic microvascular complications // Pharmateca. 2005. Vol. 13 (108). P. 124 (in Russian)].
39. Пономарева А.И., Каменева Е.С., Компаниец О.Г. и др. Добезилат кальция в фармакотерапии микроангиопатий // Consilium Medicum. 2012. № 10. С. 126–127 [Ponomareva A.I., Kameneva E.S., Kompaniets O.G. et al. Calcium dobesilate in the pharmacotherapy of microvascular complications // Consilium medicum. 2012. № 10. P. 126–127 (in Russian)].
40. Стаценко М.Е., Соболевская Н.В. Эффективность добезилата кальция в комплексной терапии диабетических микроангиопатий // Consilium medicum. 2012. Т. 14 (1). С. 70–75 [Statsenko M.E., Sobolevskaya N.V. Efficacy of calcium dobesilate in the complex treatment of diabetic microvascular complications // Consilium medicum. 2012. Vol. 14 (1). P. 70–75 (in Russian)].
41. Leite E.B., Mota M.C., Faria de Abreu J.R. et al. Effect of calcium dobesilate on the blood-retinal barrier in early diabetic retinopathy // Int. Ophthalmol. 1990. Vol. 14. P. 81–88.
42. Ribeiro M.L., Seres A.I., Carneiro A.M. et al. Effect of calcium dobesilate on progression of early diabetic retinopathy: a randomised double-blind study // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006. Vol. 244. P. 1591–1600.
43. Cuevas P., Outeiriño L.A., Angulo J. et al. Chronic cystoid macular oedema treated with intravitreal dobesilate // BMJ Case Reports. Vol. 2012; 2012.
44. Feghhi M., Farrahi F., Abbaspour M. et al. Effect of adding oral calcium dobesilate to laser photocoagulation on the macular thickness in patients with diabetic macular edema: a randomized clinical trial // Adv. Pharm. Bull. 2014. Vol. 4 (4). P. 375–378.
45. Zhang X., Liu W., Wu S. et al. Calcium dobesilate for diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis // China Life Sci. 2015. Vol. 58. P. 101–107.
46. Ходжаев Н.С., Прошина Е.Я., Пожарницкий М.А. Клинический опыт применения ангиопротектора Докси-хем при диабетической ретинопатии // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2003. Т. 4 (3). С. 129–131 [Khodzhaev N.S., Proshina E.Ya., Pozharnitskiy M.A. Clinical experience of angioprotective drug Doxi-Hem® use for diabetic retinopathy // RMJ. Clinical Ophthalmology. 2003. Vol. 4 (3). P. 129–131 (in Russian)].
47. Оганезова Ж.Г., Егоров Е.А. Применение ангиопротекторов при лечении диабетической ангиопатии: фокус на добезилат кальция // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. № 4. С. 201–204 [Oganezova Zh.G., Egorov E.A. Angioprotective drugs for diabetic retinopathy: focus on calcium dobesilate // RMJ. Clinical Ophthalmology. 2015. № 4. P. 201–204 (in Russian)].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak