string(5) "22236"

Ключевые слова: рак молочной железы, молекулы гистосовместимости, MHC, HLA I , HLA II.

В России РМЖ занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин. Число заболевших увеличилось с 31,9 тыс. (1991 г.) до 45,8 тыс. (2002 г.), 5–летняя выживаемость в Москве и Санкт–Петербурге составляет 59,6–59,3%, а среди вновь выявленных больных около 35% имеют III–IV стадии заболевания. У 50% больных РМЖ возникают отдаленные метастазы, медиана выживаемости больных с метастатическим РМЖ составляет 24–36 месяцев и только 15% живут более 5 лет.
Одной из причин отсутствия существенного улучшения результатов лечения РМЖ в последние два десятилетия является недостаток знаний фундаментальных основ прогрессии этого варианта опухоли и причин реактивности иммунной системы в отношении раковых клеток. Типичным примером мембранных рецепторов опухолевых клеток, опосредующих взаимодействие с иммунной системой и претерпевающих существенные изменения в ходе прогрессии РМЖ, являются молекулы гистосовместимости I и II классов.
Целью настоящей работы является оценка клинического значения экспрессии молекул гистосовместимости на опухолевых клетках при РМЖ. Функция этих молекул МНС заключается в связывании пептидных фрагментов белков, синтезируемых в клетке, в их транспорте на мембрану клетки, где комплекс МНС–пептид распознается Т–киллерами или Т–хелперами.
Для реализации цитотоксического действия Т–киллеров в отношении опухолевых клеток необходимо распознавание армированным Т–лимфоцитом комплекса опухолеспецифического пептида с молекулами HLA–I на мембране клетки РМЖ. Только в этом случае возможно осуществление киллерного действия Т–лимфоцита. Универсальным механизмом ускользания РМЖ из–под контроля Т–клеточного иммунитета является антигенное упрощение опухоли, заключающееся в утрате экспрессии молекул HLA на мембране раковых клеток по мере их прогрессии.
Молекулы HLA–I класса присутствуют на эпителии молочных желез в норме и при доброкачественных процессах, но могут утрачиваться при раке примерно в 50% случаев [Н.Н.Тупицын, 2005].
Клиническое значение утраты экспрессии молекул HLA–I на клетках РМЖ, их связь с распространенностью опухолевого процесса (стадией, наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы) и прогнозом на различных стадиях заболевания недостаточно ясны.
Молекулы HLA–II класса являются примитивными рецепторами для пептидных фрагментов экзогенных антигенов, поступающих в клетку путем фагоцитоза или пиноцитоза, которые в комплексе с молекулами HLA–II транспортируются из цитоплазмы на мембрану клетки для распознавания Т–хелперными (CD4) лимфоцитами. Экспрессия молекул HLA–II–класса различается на клетках нормального, гиперплазированного и малигнизированного эпителия молочной железы. Молекулы HLA–II постоянно присутствуют на неопухолевой ткани молочной железы, удаленной по поводу рака. Вместе с тем на нормальном покоящемся эпителии молочной железы экспрессия HLA–DR отсутствует. Антиген появляется на эпителии в поздние сроки беременности, а также при лактации, что не связано с пролиферативным статусом клеток. При доброкачественных процессах в молочных железах HLA–DR экспрессируются на части эпителиальных клеток. Экспрессия молекул HLA–II значительно возрастает при доброкачественных опухолях и гиперпластических процессах.
Нет единства мнений относительно молекул HLA–II на клетках РМЖ: одни авторы считают проявлением опухолевой прогрессии наличие этих молекул, другие – их отсутствие. Учитывая тот факт, что антиген представлен на эпителии молочной железы во всех случаях при доброкачественных гиперпластических, воспалительных и иных процессах, утрату экспрессии молекул HLA–II можно было бы с большей вероятностью рассматривать, как проявление опухолевой прогрессии. Косвенным подтверждением справедливости этого положения является экспрессия HLA–II на нормальном эпителии молочной железы по периферии опухоли. Нормальные дольки по краю опухоли постоянно экспрессируют молекулы HLA–DR, а дольки вдали от опухоли являются HLA–DR–негативными.
При РМЖ отмечается значительная вариабельность экспрессии молекул HLA–II, причем лишь в небольшом проценте случаев (7–12%) присутствует выраженная пропорция позитивных клеток. В большинстве случаев (60%) наблюдается утрата экспрессии HLA II на клетках РМЖ.
Не существует единства мнений относительно взаимосвязи экспрессии антигенов HLA II класса с гистологической структурой опухоли, ее дифференцировкой, рецепторным статусом, прогностическими параметрами и степенью злокачественности РМЖ.
В последние годы отмечается повышение научного интереса к анализу мембранных молекул гистосовместимости клеток РМЖ. Это обусловлено более детальным пониманием дифференцировки опухолей протокового и долькового присхождения [Turashvili G., 2005], роли молекул HLA в индукции ответа Т–хелперных и Т–киллерных клеток [Oldford S. et al., 2006]. В 2011 году уже появились публикации [Leth–Larsen R. et al., 2009] относительно роли молекул HLA в метастазировании РМЖ. Все это свидетельствует об актуальности изучения молекул гистосовместимости на клетках РМЖ с позиций дальнейшего понимания взаимодействия опухоли и иммунной системы и улучшения на этой основе прогноза заболевания.
В Российском онкологическом научном центре имени Н.Н. Блохина РАМН исследования экспрессии молекул гистосовместимости I и II классов на клетках РМЖ проводятся в течение длительного времени. Накоплен большой материал, указывающий на связь экспрессии этих молекул с уровнями Т–клеточной инфильтрации опухоли, что находит отражение в прогнозе ранних стадий РМЖ [Е.В. Артамонова, 2003]. Однако точного соотнесения Т–хелперного звена с экспрессией HLA–Dr на раковых клетках, равно как и уровней цитотоксических (CD8) T–лимфоцитов с экспрессией мономорфных детерминант HLA–I, не проводилось.
Современные возможности проточно–цитометрического анализа опухолевой ткани, количественной оценки экспрессии молекул HLA на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах и раковых клетках позволяют точно установить связь активации Т–лимфоцитов с молекулами гистосовместимости. Проведение подобного анализа является ключом для интерпретации накопленных иммуногистохимических (архивных) данных относительно клинической роли активации интратуморальных лимфоцитов при РМЖ.

Литература
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. // М. – 2002. – 281 стр.
2. Тупицын Н.Н. и др. // Экспер. онкология. – 1990. – т.12, №2. – с. 54–58.
3. Артамонова Е.В. // Вопросы онкологии. – 1994. – т.40, №7–12. – с. 314–318.
4. Доросевич А.Е. и др. // Архив патологии. – 1994. – т.55, №3. – с.51–55.
5. Барышников А.Ю., Топевицкий А.Г. // Моноклональные антитела в лаборатории и клинике. // М. – 1997. – с.99–105.
6. Cote R.J. et al. // Lancet. – 1999. – v.354, №9182. – p. 896–900.
7. Masser et al. // Hum.Pathol. – 1993. – v.24, №9. – p. 950–987.
8. Rampaul R.S. // Breast Cancer Res. – 2001. – v.3, №2. – p. 113–116.
9. Nayak S.K. et al. // In Vitro Cell. Dev. Biol. Anim. – 2000. – v. 36, №3. – p. 188–193.
10. Mori M. et al. // J. Clin. Oncol. – 1998. – v.16, №1. – p. 128–132.
11. Takahashi et al. // Br. J. Cancer. – 1999. – v.81, №2. – p. 342–349.