.gif)
Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2008 г. в мире было зарегистрировано 12,7 млн больных злокачественными новообразованиями. При этом общее число смертей от онкологических заболеваний составило в 2008 г. 7,6 млн, а к 2030 г., по прогнозам ВОЗ, этот показатель может достигнуть 11 млн [1]. На данный момент смертность от онкологических заболеваний является 2-й по распространенности причиной смерти среди неинфекционных заболеваний [1]. Следует отметить, что оба показателя имеют неуклонную тендецию к росту во всем мире.
Рак легкого (РЛ) в течение многих лет занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности во всем мире, в т.ч. и в Российской Федерации, где на его долю приходится 19,8% вновь выявленных опухолей у мужчин и 3,9% – у женщин [2]. В 2009 г. абсолютное число больных с впервые установленным диагнозом РЛ составило 57 052 человека [2, 3], при этом в том же году от РЛ всех стадий умерли 51 433 человека [3, 4].
Учитывая, что онкологические заболевания в целом, и РЛ в частности, часто поражают людей работоспособного возраста, требуют высоких затрат на лечение, характеризуются высокой смертностью и их распространенность постоянно растет, данное заболевание относится к социально и экономически значимым.
Диагноз впервые выявленного РЛ был морфологически верифицирован в 2009 г. в среднем по России только в 61,0% случаев, что является неудовлетворительным показателем, причем во многих регионах частота морфологической верификации этой патологии была крайне низкой и составляла 21% [3, 5].
Учитывая все вышеперечисленное, становится очевидной необходимость незамедлительной разработки мер по совершенствованию диагностики РЛ.
Открытие за последние десятилетия генетических мутаций при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), а также разработка и внедрение в клиническую практику таргетной терапии не только повысили эффективность самой терапии, но и изменили требования к диагностическому процессу. При этом появилась необходимость комплексного подхода, сочетающего оценку результатов клинического, рентгенологического, морфологического и молекулярно-генетического методов исследований с целью выявления клеточных, структурных и иммуноморфологических особенностей опухоли, определения прогностических и предиктивных факторов, в частности – наличия терапевтических мишеней [6–12]. С появлением новых групп молекулярно-направленных препаратов с различной эффективностью в отношении отдельных гистологических типов НМРЛ [13–17] дифференцированный подход обеспечивает пациентам максимальные возможности в получении адекватного лечения; применение его экономически оправданно. В связи с этим необходимость пересмотра действующих диагностических подходов и создание условий для взаимодействия онкологов различных специальностей (хирургов, рентгенологов, химиотерапевтов), патологов (патологоанатомов и цитопатологов), а также молекулярных биологов не вызывает сомнений. При этом в стандартизации нуждаются, прежде всего, диагностические критерии гистологических типов и вариантов РЛ [11]. Следует не только дифференцировать мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) и НМРЛ – категории, устоявшиеся в отечественной практической онкологии, но и определять гистологические типы и варианты, различающиеся по клиническому течению [18, 19], а также чувствительности к специфической противоопухолевой терапии. Важно подчеркнуть первостепенное значение в выборе тактики лечения точного развернутого морфологического заключения, основанного на современной гистологической классификации [20]. Особую актуальность приобретает дифференциальная диагностика плоскоклеточного рака легкого (ПРЛ) и аденокарциномы (АК), а также уточнение ее вариантов в соответствии с международной мультидисциплинарной классификацией Международного общества по изучению рака легкого / Американского торакального общества / Европейского респираторного общества (IASLC/ATS/ERS) 2011 г. и внедрением исследований различных генетических мутаций [20].
Анализ малого биопсийного/цитологического материала привносит в диагностический процесс специфические особенности и дополнительные сложности в трактовке материала [21]. На этапе первичной диагностики до 70% пациентов имеют местнораспространенную или диссеминированную стадию заболевания [3, 5], когда возможности хирургического лечения ограничены, однако системная лекарственная терапия может оказаться эффективной. В таких случаях единственным способом получения материала для установления точного развернутого морфологического диагноза, необходимого для назначения адекватной лекарственной терапии, являются разнообразные малоинвазивные методики, при которых возможно получение малого биопсийного/цитологического материала: трансторакальная пункция опухоли, эндобронхиальная, транспищеводная или трансбронхиальная биопсия, торакоскопия, медиастиноскопия и другие.
При этом максимально точный и развернутый морфологический диагноз должен быть установлен по ограниченному количеству диагностического материала, что требует его экономного расходования при проведении дополнительных иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований [6, 20–22]. Большую пользу в подобных случаях может принести тесное взаимодействие морфолога с другими специалистами, участвующими в диагностическом процессе, а также параллельное исследование как гистологических, так и цитологических образцов, что позволяет сократить процент неуточненных вариантов РЛ с 20–30 до 4% [21, 22].
С целью улучшения качества диагностики РЛ Евразийской федерацией онкологии при активном взаимодействии со специалистами из различных онкологических учреждений России и поддержке компании «Эли Лилли» был инициирован проект ГистоЛогика, который стартовал в декабре 2010 г. Перед морфологической программой в рамках настоящего проекта были поставлены следующие задачи:
1) пересмотр действующих диагностических подходов;
2) создание условий для взаимодействия патологов (патологоанатомов и цитопатологов) и онкологов различных специальностей;
3) разработка и утверждение мультидисциплинарных рекомендаций по диагностике РЛ;
4) создание статистической базы данных, учитывающей реальное соотношение гистологических типов и вариантов РЛ в России;
5) организация систематической подготовки и переподготовки врачей-онкологов различных клинических специальностей, задействованных в диагностическом процессе РЛ;
6) поддержка морфологических лабораторий учреждений-партнеров.
Первоначально в работе проекта участвовали онкологические центры и диспансеры из 7 регионов России (табл. 1).
Конечная цель проекта – улучшение качества диагностики у пациентов с местнораспространенным и диссеминированным раком легкого.
В рамках проекта осуществлялась следующая деятельность:
− проведение образовательных семинаров для морфологов (патологоанатомов и цитопатологов) и клиницистов в виде выездных лекций и практических слайд-семинаров, а также в on-line пространстве;
− сбор информации и создание базы данных с указанием гистологических типов и вариантов РЛ согласно современной классификации РЛ;
− анализ уровня морфологической диагностики РЛ с уточнением гистологического типа и варианта опухоли в учреждениях-партнерах проекта;
− публикация полученных результатов работы в Российской и международной печати, а также их представление на крупных отечественных и международных конференциях [6, 7, 23–25];
− издание методических рекомендаций и стандартизованных форм по диагностике РЛ.
Для анализа полученных в ходе проекта данных, а также с целью разработки методических рекомендаций Евразийской федерацией онкологии была создана рабочая группа патологов и клиницистов – экспертов в области диагностики РЛ. В рабочую группу вошли 6 ведущих российских экспертов (3 патологоанатома, 1 цитопатолог, 2 клинициста) и 2 эксперта (1 патологоанатом и 1 цитопатолог) из Восточной и Западной Европы.
На первичном этапе экспертами-патологами проекта был проведен анализ качества морфологической диагностики на основании пересмотра микропрепаратов, составляющих 10% всех случаев РЛ, впервые выявленных в этих учреждениях за период сентябрь–ноябрь 2010 г. [23].
Проанализированы микропрепараты с цитологическим (n=333) и гистологическим (n=239) диагностическим материалом, полученные от 292 пациентов с РЛ.
Во всех учреждениях диагноз РЛ у впервые выявленных больных был подтвержден гистологически. Полное совпадение представленных морфологических заключений с заключениями экспертов в среднем отмечалось в 51% (43–64%) случаев. При этом, если гистологическое исследование опухоли проводилось у всех пациентов, микропрепараты с цитологическим исследованием были представлены в части регионов лишь у 40% больных.
Основные причины расхождений по морфологическому заключению были связаны с качеством и количеством полученного диагностического материала (выбор места забора материала), качеством препаратов (неудачные срезы, механическая деформация, неправильная фиксация или окраска), а также с «проблемными» вариантами рака (рак с низкой степенью дифференцировки, светлоклеточный рак, крупноклеточный рак).
В подавляющем большинстве (89%) случаев РЛ морфологическое заключение содержало информацию о наличии МРЛ или НМРЛ, иногда с уточнением ПРЛ или АК. В 11% представленных заключений ответ содержал информацию о наличии недифференцированного или низкодифференцированного РЛ без уточнения его гистологического типа. АК в учреждениях была диагностирована у 42 больных, что составило 14% от всего числа пациентов, материал которых был прислан для пересмотра. При этом из вышеупомянутых 42 случаев диагноз АК был подтвержден экспертами в 35 (83%) случаях, а 7 (17%) заключений были с ошибочными диагнозами (диагноз АК был отвергнут). Всего экспертами-патологами в присланном материале было выявлено 90 АК, что составило 31% от общего числа заключений экспертов по присланному материалу. Из 90 АК, выявленных экспертами, в учреждениях успешно верифицированы 35 (39%) случаев, а 55 (61%) ошибочно определялись как плоскоклеточный, светлоклеточный или мелкоклеточный рак.
Повторный анализ уровня морфологической диагностики был проведен на материале, составляющем 10% всех случаев РЛ, впервые выявленных в этих учреждениях за период январь–март 2012 г.
Были также проанализированы микропрепараты с цитологическим и гистологическим диагностическим материалом, полученные от 271 больного РЛ. Полное совпадение представленных морфологических заключений с заключениями экспертов в среднем отмечалось в 80% (64–86%) случаев.
В представленном материале уточнение основных гистологических типов (МРЛ/ПРЛ/АК) было произведено во всех случая и в учреждениях-партнерах, и экспертами-патологами.
АК в учреждениях была диагностирована у 69 больных (25% всех случаев вновь выявленного РЛ среди присланного материала). Этот диагноз был подтвержден у 63 пациентов (в 94% верифицированных в учреждениях случаев), а у 6 (6%) больных заключения были ошибочными (вместо АК был установлен диагноз ПРЛ).
Всего при втором пересмотре экспертами-патологами АК была выявлена у 81 пациента (30% от всех присланных случаев вновь выявленного РЛ), из которых в учреждениях успешно были верифицированы 65 (80%) случаев, а 16 (20%) ошибочно определялись как иные гистологические варианты РЛ.
Таким образом, общий процент совпадений заключений из учреждений-партнеров с заключениями экспертов увеличился с 51 до 80%, а выявляемость АК увеличилась вдвое (с 39 до 80%). Категория «недифференцированный рак без дополнительного уточнения» при повторном анализе в 2012 г. отсутствовала.
Следует заметить, что распределение типов и вариантов РЛ в заключениях экспертов-патологов оба раза соответствовало имеющимся международным данным [20].
Анализ представленных данных показал целесообразность направленного поиска характерных критериев определенных типов и вариантов РЛ и возможность быстрого внедрения в лечебно-профилактические учреждения Российской Федерации подобного рода заключений (с указанием гистологического типа и варианта РЛ).
В то же время проведенный анализ позволил выявить следующие «узкие» места действующей системы диагностики РЛ:
− малая осведомленность морфологов (патологоанатомов и цитопатологов) и клиницистов о достижениях в смежных областях знаний, касающихся диагностики и лечения РЛ, в первую очередь об исследованиях в области генетики и молекулярной биологии, а также недостаточная осведомленность об обсуждаемых в международной литературе вопросах. К примеру, лишь каждый 10-й участник проекта знал об опубликованной в 2011 г. международной мультидисциплинарной классификации РЛ IASLC/ATS/ERS до начала активного ее внедрения экспертами проекта;
− недостаточное взаимодействие всех членов мультидисциплинарной команды, а в некоторых учреждениях практическое ее отсутствие: морфологов (патологоанатомов, цитопатологов), рентгенологов, онкологов различных специальностей (хирургов, химиотерапевтов, лучевых терапевтов), молекулярных биологов;
− недостаточное применение или неиспользование цитологического метода исследования в силу имеющихся законодательных и кадровых ограничений и/или других организационно-технических трудностей, в т.ч. недостатков системы образования цитологов в стране;
− отсутствие стандартизованных заключений, отвечающих требованиям современной классификации РЛ.
За время работы проекта ГистоЛогика были разработаны и внедрены следующие меры по улучшению морфологической диагностики РЛ:
− мультидисциплинарной командой экспертов были опубликованы русскоязычные рекомендации по диагностике РЛ [26];
− опубликован краткий алгоритм диагностики РЛ на малом биопсийном и цитологическом материале с применением при необходимости дополнительных исследований: гистохимического (окраска на слизь), иммуногистохимического и молекулярно-генетического [6]. Данная схема морфологической диагностики с пошаговым алгоритмом действий основывается на современной классификации РЛ IASLC/ATS/ERS с уточнением его основных гистологических типов и вариантов;
− проведены многочисленные обучающие семинары, включая практические слайд-семинары, с подробным обсуждением особенностей и трудностей нового диагностического подхода;
− для дисскуссии предложены разработанные экспертами рабочей группы форма направления на морфологическое исследование и единый протокол морфологического исследования. Представленные формы содержат необходимый минимум данных в универсальном направлении клинициста и в протоколе морфологического исследования малого биопсийного и цитологического материала у больных РЛ и носят рекомендательный характер [7] (табл. 2–4).
Следует заметить, что внедрение стандартизованного подхода к диагностике РЛ и мультидисциплинарность подхода на всех этапах от диагностики до лечения, по мнению авторов, являются единственным возможным выходом на пути к эффективному индивидуализированному лечению пациентов.
Литература
1. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data // Global status report on noncommunicable diseases. 2010. http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789240686458_eng.pdf
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2011. T. 22. №3 (прил. 1). С. 54–92.
3. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г. В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. 188 с.
4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2011. T. 22 .№3 (прил. 1). C. 93–123.
5. Аксель Е.М. Состояние онкологической помощи населению России и стран СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2011. T. 22, №3 (прил. 1). C. 9–53.
6. Павловская А.И., Кондратьева Т.Т., Велижева Н.П. и др. Современные принципы морфологической диагностики немелкоклеточного рака легкого на малом биопсийном и цитологическом материале // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2012. Т. 23. № 1. С. 62–68.
7. Велижева Н.П., Дардык М.В., Лозано Эскарио М.Д. и др. Необходимый минимум данных в направлении на морфологическое исследование и в заключении морфолога при раке легкого: рекомендации для клиницистов и патологов (патологоанатомов и цитопатологов) // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2013. Т. 4, № 1. С. 40–49.
8. Travis W. D., Brambilla E., Muller-Hermelink H. K. et al. Pathology and Genetics: Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart . Lyon: IARC, 2004. P. 21–44.
9. Elmberger G., Kerr K., Lopez-Rios F. et al. EML4-ALK testing in non-small cell carcinomas of the lung: a review with recommendations / Thunnissen E., Bubendorf L., Dietel M. et al. // Virchows Arch. 2012. Vol. 461. P. 245–257
10. Fischer A.H., Edmund S., Lydia P. et al. Role of Cytology in the Management of Non–Small-Cell Lung Cancer // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. P. 1–2.
11. Noriko M., Janos S., Gregory R. J. et al. Lung Adenocarcinoma: Modification of the 2004 WHO Mixed Subtype to Include the Major Histologic Subtype Suggests Correlations Between Papillary and Micropapillary Adenocarcinoma Subtypes, EGFR Mutations and Gene Expression Analysis // Am. J. Surg. Pathol. 2008. Vol. 32. № 6. P. 810–827.
12. Zakowski M.F., Bibbo M. Lung Carcinoma in the Era of Personalized Medicine: The Role of Cytology // Acta Cytologica. 2012. Vol. 56. P. 587–589.
13. Schneider C.P., Heigener D., Schott-von-Romer K. et al. Epidermal Growth Factor-Receptor Related Tumor Markers and Clinical Outcomes with Erlotinib in Non-small cell Lung Cancer. An Analysis of Patients from German Centers in the TRUST Study // J. Thorac. Oncol. 2008. Vol 3, № 12. P. 1446–1453.
14. Chen Z.-Y., Zhong W.-Z., Zhang X.-C. et al. EGFR Mutation Heterogeneity and the Mixed Response to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors of Lung Adenocarcinomas // Oncologist. 2012. № 17. P. 978–985.
15. Lee J.O., Kim T.M., Lee S.H. et al. Anaplastic lymphoma kinase translocation: a predictive biomarker of pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. 2011. Vol. 6, № 9. P. 1474–1480.
16. Sandler A. Bevazisumab in Non-small cell Lung Cancer // Clin. Cancer. Res. 2008. Vol. 13, № 15. P. 4613–4616.
17. Shaw A.T., Yeap B.Y., Solomon B.J. et al. Effect of Crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small cell Lung Cancer harbouring ALK-gene rearrangement: a retrospective analysis // Lancet Oncol. 2011. Vol. 12, № 11. P. 1004–1012.
18. Russel P.A., Wainer Z., Wright G. M. et al. Does lung adenocarcinomas subtype predict patient survival?: A clinicopathologic study based on the new International Association for the Study of Lung Cancer/ American Thoracic Society / European Respiratory Society International Multidisciplinary Lung Adenocarcinoma Classification // J. Thorac. Oncol. 2011. № 9. P. 1496–1504.
19. Subramanian J., Morgensztern D., Goodgame B. et al. Distinctive Characteristics of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) in the Young: A Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Analysis // J. Thorac. Oncol. 2010. Vol. 5, № 1. P. 23–28.
20. International Association for the Study of Lung Cancer / American Thoracic Society / European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma // J. Thorac. Oncol. 2011. Vol. 6. № 2. P. 244–285.
21. Sigel C.S., Friedlander M.A., Zakowski M. F. et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term= %22Zakowski%20MF%22%5BAuthor%5DSubtyping of non-small cell lung carcinoma (NSCLC): comparison of cytology and small biopsy specimens // J. Thorac. Oncol. 2011. Vol. 6. P. 1849–1856.
22. Rekhtman N., Ang D.C., Sima C. S. et al. Immunohistochemical Algorithm for differentiation of Lung Adenocarcinoma and squamous cell carcinoma based on large series of whole-tissue specomens and validation in small specimens // Mod. Pathology. 2011. Vol. 24, № 10. Р. 1348–1359.
23. Павловская А. И., Кондратьева Т. Т., Петров С. В. и др. Морфологическая диагностика в распределении гистологических типов и вариантов рака легкого: анализ данных в рамках проекта «ГистоЛогика» / // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2011. № 4. С. 97–105.
24. Velizheva N., Dardyk M., Kondratieva T. et al. Lung Cancer: Histologic Subtype Does Matter – Data Analysis Within The Framework Of Histologica Project // Acta Cytologica. 2013. 57(Suppl. 1). 1–172. P. 26–27.
25. Velizheva N., Dardyk M., Kondratieva T. Subtyping Diagnosis Of Lung Carcinomas On Small Materials (Cytological, Histological And Immunohistochemical Correlations): Is It A Chance Or Reality? // Acta Cytologica. 2013. 57 (Suppl. 1). 1–172. P. 118–119.
26. Полежаев Д.А., Раскин Г.А., Феденко А.А. Рекомендации по диагностике рака легкого. М., 2011. 30 с.
