Таксотер в химиотерапии рака молочной железы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 01.12.2006 стр. 1753
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Манзюк Л.В., Артамонова Е.В. Таксотер в химиотерапии рака молочной железы // РМЖ. 2006. №24. С. 1753

Таксотер (доцетаксел) – цитостатик с широким спектром противоопухолевого действия из класса таксанов. Препарат синтезирован в исследовательской лаборатории компании Рон–Пуленк–Рорер на базе малоактивного алкалоида диацетилбаккатина, выделенного из игл европейского тиса (Taxus baccata). Таксотер вошел в широкую клиническую практику в 90–е годы XX века. На рисунке 1 представлена структурная формула Таксотера.

Точкой приложения или молекулярной мишенью для таксанов является белок тубулин, участвующий в создании микротрубочек, которые играют важную роль в построении клеточного скелета, передаче трансмембранных сигналов и процессе митоза. Таксаны, в отличие от винкаалкалоидов (винкристин, винбластин) и винорельбина, блокируют процесс деполимеризации тубулина, что ведет к образованию функционально дефектных микротрубочек. Эти изменения носят необратимый характер, таким образом нарушается процесс деления клеток в G2M фазе клеточного цикла [1,2,3].
В последние годы показано участие Таксотера в процессе апоптоза – естественной гибели опухолевых клеток. Кроме того, препарат оказывает сдерживающее воздействие на процесс миграции эндотелиальных клеток, т.е. обладает антиангиогенным действием [4].
В предклинических исследованиях была показана высокая активность Таксотера на перевиваемых опухолях животных – штаммах рака яичников, молочной железы, легкого и т.д. [5,6].
Таксотер метаболизируется в основном в печени, 75% его выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10% [7]. В этой связи назначение его при печеночной недостаточности может быть опасным.
Реакции гиперчувствительности на Таксотер в отличие от паклитаксела редки. Однако премедикация и постмедикация дексаметазоном признана обязательной [8].
Наиболее частым осложнением Таксотера является угнетение костного мозга, в основном за счет гранулоцитарного роста. Обычно нейтропения возникает на 7–8 дни, а к 15–20 дням показатели восстанавливаются. Значительно реже возникают анемия и тромбоцитопения [9].
Другими осложнениями Таксотера могут быть мукозиты, ладонно–подошвенный синдром – десквамация эпителия на ладонях и стопах [10]. К редким осложнениям относятся тошнота и рвота, повреждение ногтей.
Нейротоксичность Таксотера выражена незначительно и встречается менее, чем у трети больных [11].
Специфическим осложнением Таксотера является кумулятивный синдром задержки жидкости, который может возникнуть при суммарной дозе препарата более 400 мг/м2. Клинически синдром проявляется прибавкой веса, появлением отеков, возможны плевриты, асциты, перикардит. В основе этого осложнения лежит нарушение проницаемости капилляров. Профилактический прием стероидных гормонов может предотвратить его возникновение [12].
Многочисленные клинические исследования, проведенные в 90–е годы XX века, продемонстрировали высокую эффективность Таксотера при широком спектре злокачественных опухолей эпителиальной природы и позволили ему занять важное место в современной химиотерапии.
В первую очередь с внедрением Таксотера в клиническую практику связан прогресс в лечении рака молочной железы. На его основе создано множество лекарственных комбинаций.
В ряде клинических исследований [13,14,15] была продемонстрирована высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации Таксотера с доксорубицином в лечении диссеминированного рака молочной железы. Предпосылками для создания этой комбинации явились: наибольшая эффективность каждого из препаратов в монотерпии, отсутствие перекрестной резистентности, различные механизмы их действия и профиль токсичности (за исключением миелосупрессии), а также отсутствие фармакокинетического взаимодействия в отличие, например, от комбинации паклитаксела с доксорубицином [16].
Исследования III фазы показали, что комбинация доксорубицина 50 мг/м2 и доцетаксела 75 мг/м2 значительно эффективнее комбинации доксорубицина с циклофосфамидом, особенно у больных с метастазами в печень, легкие или полиорганными поражениями, при этом нет усиления кардиотоксичности [17].
В последние годы активно изучается эффективность комбинации Таксотера с транстузамабом у больных Her–2/neu положительными опухолями молочной железы. В рандомизированном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2005 г., было показано, что комбинация Таксотера с транстузамабом превосходит монотерапию Таксотером по общему эффекту (61% против 34%); по медиане общей выживаемости (31,2 и 22,7 месяцев); времени до прогрессирования (11,7 мес. и 6,1 мес.), а также длительности эффекта (11,7 и 5,7 месяцев) [18].
В мультицентровом исследовании II фазы, проведенном в Японии, при Her2/neu 3+ раке молочной железы различных стадий, комбинация Таксотера с транстузамабом была оценена в предоперационном (неоадъювантном) лечении. Достигнут высокий уровень полных патологоанатомических регрессий (pCR) – 21% при общей клинической эффективности лечения – 90% [19].
Еще в 2002 г. были опубликованы предварительные данные о преимуществах комбинации ТАС (Таксотер + доксорубицин + 5–фторурацил) по сравнению со стандартным режимом FAC в адъювантном лечении рака молочной железы у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы (N+) [20]. Более поздний анализ проведенных исследований подтвердил тот факт, что комбинация ТАС достоверно улучшает результаты адъювантного лечения по сравнению с FAC, снижая риск прогрессирования болезни на 28%, а риск смерти на 30% у больных с N+ [21,22].
В нашей работе представлены собственные результаты использования комбинации Таксотера с антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином) в рутинной практике.
В исследование включены 62 пациента с распространенным раком молочной железы в возрасте от 37 до 69 лет (медиана – 51 год), общее состояние по ECOG 0–2.
В таблице 1 представлена характеристика больных в зависимости от предшествующего лечения, числа пораженных органов и локализации метастазов.
Как видно из таблицы, ранее радикально прооперировано 79% пациенток (49/62), неоадъювантную и адъювантную химиотерапию получали 4,8% (3/62), только адъювантную химиотерапию – 58,1% (36/62), лучевую терапию (адъювантную и лечебную) – 61,3% (38/62), гормонотерапию (адъювантную и лечебную) – 51,6% (32/62).
Первичная опухоль не была удалена у 21% (13/62) больных, местный рецидив выявлен у 6,5% (4/62), метастазы в лимфоузлы (периферические, средостения, забрюшинные, лимфангоит) – у 48,4% (30/62), метастазы в кожу и мягкие ткани – у 19,4% (12/62), в кости – у 33,9% (21/62), печень – у 33,9% (21/62), легкие – у 32,3% (20/62), плеврит – у 22,6% (14/62), метастазы в яичники – у 6,5% (4/62), по брюшине – у 1,6% (1/62), надпочечники – у 1,6% (1/62), асцит – у 3,2% (2/62) и перикардит – у 3,2% (2/62) больных.
Всего было выявлено поражение от 1 до 5 различных органов и систем (в среднем – 2,24; медиана – 2). Один очаг диагностирован у 32,3% пациенток (20/62), 2 очага – у 29,0% (18/62), 3 очага – у 25,8% (16/62), 4 очага – у 8,1% (5/62) и 5 очагов – у 4,8% (3/62).
Таким образом, химиотерапия комбинацией Таксотера с антрациклинами проводилась весьма тяжелому контингенту больных, а подавляющее их большинство (67,7% – 40/62) имело поражение 2 и более органов и систем.
Всего 62 больным раком молочной железы проведено 343 цикла химиотерапии (от 1 до 14, в среднем – 5,5). Использованы следующие режимы лечения:
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + фарморубицин 75 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– интервалы между курсами 3–4 недели.
В качестве первой линии лечения комбинация Таксотера с антрациклинами использована только у 29,0% пациенток (18/62). В большинстве случаев (56,5% – 35/62) лечение проводилось в качестве второй линии, в 12,9% (8/62) – в качестве третьей и в 1,6% случаев (1/62) – в качестве четвертой линии лечения. Ранее эти пациентки получали стандартные режимы FAC, FEC, CAF, VCMF, VFAC, MMM и монохимиотерапию навельбином или таксолом.
Оценка эффективности лечения осуществлялась соответственно критериям ВОЗ для измеряемых очагов и по рекомендациям ECOG для неизмеряемых, но оцениваемых очагов.
Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации побочных явлений согласно критериям ВОЗ.
Результаты
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами у больных распространенным РМЖ представлены в таблице 2. Полная регрессия опухолевых очагов была достигнута у 19,4% (12/62) пациенток, частичная регрессия – у 40,3% (25/62). Стабилизация процесса наблюдалась в 27,4% (17/62) случаев, включая 14,5% (9/62) «минимальных» регрессий опухоли, прогрессирование – в 12,9% (8/62). Таким образом, общий объективный эффект был получен в 59,7% (37/62) наблюдений, а контроль роста опухоли, включающий как регрессии, так и стабилизацию, достигал 87,1% (54/62).
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами в зависимости от линии лечения представлены в таблице 3.
Полные регрессии наблюдались только при первой и второй линии терапии, причем при первой линии частота их была достоверно выше (50,0% и 8,6% соответственно, р<0,05). Частичные регрессии отмечались во всех линиях лечения, включая и единственный случай четвертой линии. Стабилизация процесса преобладала в третьей линии (62,5% – 5/8) по сравнению со второй (28,6% – 10/35) и первой (11,1% – 2/18). Прогрессирование также чаще отмечалось в третьей линии лечения (25,0% – 2/8) по сравнению со второй (17,1% – 6/35). Случаев прогрессирования процесса при использовании комбинации в качестве 1 линии химиотерапии мы не наблюдали.
С увеличением линии лечения результативность используемой комбинации достоверно снижалась: общая частота эффекта в первой, второй и третьей–четвертой линиях составила 88,9% (16/18); 54,3% (19/35) и 22,2% (2/9) соответственно, при этом в третьей–четвертой линиях отмечены только частичные регрессии (р=0,002).
Таким образом, комбинация оказалось достоверно более эффективной при использовании ее в первой линии.
Менее существенно результаты лечения зависели от количества пораженных органов и систем. Можно отметить, что полные регрессии зарегистрированы только у больных с поражением одного, двух или, максимально, трех органов. У пациенток с большим распространением процесса полных регрессий не наблюдали.
Средняя продолжительность полных регрессий составила 17,75±4,69 мес. (доверительный интервал 8,55 – 26,95 мес., медиана – 12 мес.) и была выше, чем продолжительность частичных регрессий – 14,50±2,59 мес. (доверительный интервал 9,42 – 19,57 мес., медиана – 9 мес.), различия не достоверны.
Среднее время до прогрессирования у больных со стабилизацией процесса равнялось 8,52±1,97 мес. (доверительный интервал 4,66 – 12,38 мес., медиана – 6 мес.).
Общая выживаемость больных диссеминированным РМЖ, получавших комбинацию Таксотера с антрациклинами, составила 28,97±4,07 мес. (доверительный интервал 21,00 – 36,94 мес., медиана – 18 мес.) и была достоверно связана с эффективностью проводимого лечения (табл. 4, рис. 2).
Медиана выживаемости у больных с полными регрессиями не достигнута, при частичных регрессиях составила 19 мес., при стабилизации – 13 мес. и при прогрессировании процесса – 5 мес. (различия статистически достоверны, р<0,01).
Выживаемость больных была максимальной при использовании комбинации в качестве терапии 1–й линии и уменьшалась с увеличением линии лечения (рис. 3), различия статистически достоверны (р<0,001).
Токсичность комбинации Таксотера с антрациклинами оценена нами согласно критериям ВОЗ у всех 62 больных по отношению к общему числу (343) курсов. Наиболее часто встречалась лейкопения (70,8%), в том числе 3–4 степени – 26,8%; нейтропения отмечена в 70,3% циклов, в том числе 3–4 степени – в 30,0% циклов. Фебрильная нейтропения 1–2 степени выявлялась редко (7,9%), у 5 пациенток дозы препаратов были редуцированы на 25%. Анемия отмечена в 21,5% циклов, но 3–4 степени – только в 2,6% циклов. Стоматит и диарея наблюдались после 32,7% и 17,8% циклов. Алопеция отмечена у 100% больных, тошнота и рвота хорошо купировались антиэметиками, другие виды токсичности были достаточно редкими. Из–за гипертонии лечение прекращено у 1 больной. Все 343 курса химиотерапии проведены амбулаторно, необходимости в госпитализации из–за возникших осложнений не возникало.
Заключение
Проведенное исследование показало высокую эффективность химиотерапии комбинацией Таксотера с антрациклинами при диссеминированном раке молочной железы. По результатам лечения 62 больных общий объективный эффект составил 59,7%, включая 19,4% полных и 40,3% частичных регрессий. С учетом стабилизаций контроль роста опухоли «КРО» наблюдался у 54 больных из 62 (87,1%). Полученные результаты достоверно лучше при проведении 1 и 2 линии лечения: только в этих линиях наблюдались полные регрессии опухоли (50,0 и 8,6% соответственно).
Средняя продолжительность полных регрессий составила 17,75±4,69 мес., частичных регрессий – 14,50±2,59 мес., разница статистически не значима. Среднее время до прогрессирования у пациенток со стабилизацией процесса составило 8,52±1,97 мес.
Общая выживаемость больных, лечившихся комбинацией Таксотера с антрациклинами, составила 28,97±4,07 мес. при медиане выживаемости – 18 мес. Выживаемость достоверно зависела от эффективности проводимого лечения: при полной регрессии медиана не достигнута, при частичной регрессии медиана составила 19 мес., при стабилизации – 5 мес.. Выживаемость также достоверно выше при проведении 1 линии химиотерапии.
Проведенный анализ показал умеренную токсичность комбинации Таксотера с антрациклинами, что позволяет рекомендовать ее для широкого применения в амбулаторных условиях у больных с распространенным раком молочной железы, в первую очередь в качестве 1 линии лечения.



Литература
1. Pazdur R., Kudelka A.B., Kavanagh J.J., et al. // The taxoids: paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere). // Cancer Treat. Rev. 1993, 19:351–386.
2. Gelmon K. // The taxoids: paclitaxel and docetexel. // Lancet, 1994, 344:1267–1272.
3. Bissery M.C., Nohynec G., Sanderink G.J., Lavelle F. // Docetaxel (Taxotere): a review of preclinical and clinical experience. Part 1: preclinical experience. // Anticancer Drugs. 1995, 6:339–368.
4. Hortobagyi G.N. // Recent progress in the clinical development of docetaxel. // Sem. Oncol. 1999, 26 (3 Suppl.9):32–36.
5. Bissery M.C., Guenard D., Gueritte–Volgelein F., Lavelle F. // Experimental antitumor activity of Taxotere (RP 56976, NSC 628503), a taxol anologue. // Canc. Res. 1991; 51:4845–4852.
6. Harrison S.D., Dykes D.J., Shepherd R.V., Bissery M.C. // Response of human xenografts to taxotere. // Proc. AACR 1992, 33:526.
7. Bruno R., Hille D., Thomas L., et al. // Population pharmacokinetics/ pharmacodinamics of docetaxel (Taxotere) in phase II studies. // Proc. ASCO 1995, ab. 147.
8. Fumoleau P., Chevallier B., Kerbrat P., et al. // Current status of taxotere as a new treatment in breast cancer. // Br. Canc. Res. Treat. 1994; 33:39–46.
9. Cortes J.E., Pazdur R. // Docetaxel. // J. Clin. Oncol., 1995:2643
10. Vikeljia S.J., Baker W.J., Burris H.A. III, et al. // Peridoxine therapy for palmarplantar erythrodysesthesia associated with taxotere. // N.Nat. Canc. Inst. 1993; 85:1432.
11. New P.Z., Jackson S.E., Rinaldi D., et al. // Peripherial neurotoxicity secondary to docetaxel. // Neurology 1996; 46:108.
12. Semb K.A., Aamdal S., Oian P. // Capillary protein leak syndrome appears to explain fluid retention in cancer patients who receive docetaxel treatment. // J. Clin. Oncol. 1998; 16:3426.
13. Lembersky S., Anderson R., Smith A. et al. “Phase II Trial of Doxorubicin and Docetaxel for Locally Advanced and Metastatic Breast Cancer: Preliminary Results from NSABP BP–57.” // Pr. ASCO.– 2000.– Vol. 19.– abstr. 403.
14. Raab G., Wilke H., Eidtmann H. et al. “Phase II Stady of Docetaxel and Epirubicin as First Line Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer.” // Pr. ASCO.– 2000.– Vol. 19.– abstr. 442.
15. Tubiana–Hulin M., Bonneterre J. et al. “Better survival with epirubicin–docetaxel (ET) combination as first–line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer (MBC): final results of a phase II randomized study.” // Pr. ASCO.– 2003.– Vol. 23.– P182.
16. Горбунова В.А. «Таксаны в новых лекарственных комбинациях». // Мат. Конф. «Новые противоопухолевые препараты в лечении рака». – Москва.– 28–30 сентября 1999г.
17. Nabholtz J.M., et al. // A phase III trial comparing doxorubicin and docetaxel (AT) to doxorubicin and cyclophosphamide (AC) as first line therapy for MBC. // Proc. ASCO, 1999; 18:1279.
18. Marty M., et al. // Randomized Phase II trial of the Efficacy and Safety of Transtuzumab Combined with Docetaxel in Patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor Z–Positive Metastatic Breast Cancer Administered As First–Line Treatment. The M77001 Study Group. // J. Clin. Oncol. 23:4265–4274, 2005.
19. Sato et al. // High pathological response with the combination of docetaxel and transtuzumab as preoperative systemic treatment in breast cancer patients overexpressing Her2. A multicenter phase II study of JECBC. // Abctract ESMO 067, 152 p.
20. Nabholtz J.M., Plenkowski T., Mackey J., et al. // Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5–fluororacil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive breast cancer patients: interim analysis of the BCIRG 001 Study. // Proc. ASCO 2002, ab. 141.
21. Aura A Erazo Valle–Solis et al. // Cost–effectiveness analysis of adjuvant docetaxel, doxorubicin and cyclophosphamide regimen (TAC) versus 5–fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide (FAC) in early breast cancer at the Mexican social security inctitut (IMSS) Mexico. // Abstract ESMO 062, 294 p., 2006.
22. Martin M., Pienkowski T., Mackey J., et al. // Adjuvant docetaxel for node–positive breast cancer. // N. Engl. J. Med., 2005; 352:2302–13.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak