Тарцева при немелкоклеточном раке легкого

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 01.12.2006 стр. 1743
Рубрика: Онкология

Для цитирования: Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Феденко А.А. Тарцева при немелкоклеточном раке легкого // РМЖ. 2006. №24. С. 1743

Рак легкого составляет 12% всех злокачественных новообразований в мире и является ведущей причиной онкологической смертности. Ежегодная заболеваемость раком легкого в Европейском Союзе составляет 52,5 на 100000, а ежегодная смертность 48,7 на 100000 общей смертности.

По данным российской статистики, в 2004 году заболело 59 тыс. человек. В структуре заболеваемости у мужчин рак легкого составляет 22% и у женщин 4% с тенденцией к росту.
Основной проблемой остается поздняя выявляемость – около 70% больных на момент установления диагноза имеют III–IV стадию. Кроме того, даже после радикально выполненных операций более чем у половины пациентов возникают либо местный рецидив, либо отдаленные метастазы. Практически все больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на разных этапах лечения нуждаются в лекарственной терапии.
Как показали многочисленные исследования, проведение комбинированной платиносодержащей химиотерапии позволяет увеличить продолжительность жизни, улучшить контроль симптомов заболевания и качество жизни пациентов с НМРЛ. На сегодняшний день достижения современной химиотерапии достигли определенного пика без тенденции к дальнейшему росту. Основной проблемой химиотерапии все еще остается токсичность, особенно по оценке общего состояния пациента и качества его жизни при использовании большинства цитотоксических препаратов. Основными направлениями дальнейших исследований цитотоксических препаратов являются: увеличение эффективности, снижение токсичности, максимальное улучшение качества жизни, а также применение последних достижений фармакогеномики в создании новых препаратов и создание терапевтических «гибридов», обладающих способностью к максимальной циторедукции, с последующим длительным назначением таргетных препаратов.
Уникальным направлением лекарственного лечения является разработка таргетных или целевых препаратов. Их внедрение кардинально меняет не только методику клинического изучения лекарств, но и всю стратегию химиотерапии. Они действуют на собственную мишень, экспрессия которой тем или иным образом влияет на опухолевый рост. Многие из них направлены на достижение стабилизации опухолевого процесса, перевод его в хроническое состояние.
Новым подходом в разработке лекарственных препаратов стало изучение тирозинкиназных доменов различных рецепторов, являющихся одними из ключевых звеньев в трансдукции сигналов поверхностных рецепторов к ядру опухолевой клетки. Так, путем длительного научного поиска были открыты молекулы, блокирующие тирозинкиназный домен рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), результатом чего является резкое снижение клеточной пролиферации на этапе G1, клеточной инвазии и ангиогенеза; а также активация апоптоза; повышение чувствительности к лучевой терапии; снижение резистентности к химиотерапевтическим агентам. Соответственно появилось новое терапевтическое направление, основным механизмом которого является выключение точечного звена из каскада сигналингового пути жизнеобеспечения опухолевой клетки, эффективность которого была доказана на различных биологических моделях опухолевого процесса и успешно введена в клиническую практику.
Одним из таких препаратов является Тарцева (эрлотиниб) [7]. Механизм ее действия заключается в прямом обратимом ингибировании тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (ЕGFR) и уменьшении автофосфорилирования в неповрежденных опухолевых клетках. Экспрессия EGFR повышена во многих солидных эпителиальных опухолях. Совместной разработкой и изучением препарата занимаются компании OSI Pharmaceuticals Inc. (США), Genentech Inc. и Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд. (Швейцария).
Тарцева выпускается в виде таблеток по 25, 100 и 150 мг для перорального применения.
В доклинических исследованиях была выявлена значительная противоопухолевая активность Тарцевы на 7 различных ксенографтных моделях НМРЛ человека, а также рака головы и шеи, молочной железы, толстой кишки.
В ходе клинических исследований I фазы лечение Тарцевой получали больные с различными солидными опухолями, устойчивыми к стандартной химиотерапии, при этом определяли побочные эффекты и максимально переносимые дозы Тарцевы. Наиболее частые осложнения – диарея и кожная сыпь были дозо– и режимозависимыми.
Кроме того, редко возникали мукозиты, гипербилирубинемия, головная боль, но их проявления были незначительными и не были связаны с дозами и режимами лечения. Для дальнейшего применения была рекомендована доза Тарцевы 150 мг ежедневно.
Далее предпринимались попытки создания лекарственных комбинаций с таргетными препаратами.
Имеются предварительные результаты исследований I фазы, в которых Тарцева применялась в комбинации с доцетакселом, паклитакселом/карбоплатином, гемцитабином/цисплатином, Кселодой/доцетакселом, Кселодой/оксалиплатином и режимом FOLFOX4. Комбинация Тарцевы и доцетаксела показала противоопухолевую активность у больных с солидными опухолями, ранее получавшими химиотерапию. Во всех этих исследованиях не было выявлено существенного фармакокинетического взаимодействия между препаратами, переносимость была удовлетворительной.
В исследованиях II фазы Тарцева продемонстрировала противоопухолевую активность при НМРЛ и других солидных опухолях во второй и третьей линии. Причем объективные эффекты, стабилизация, а также выживаемость больных, зарегистрированные во всех исследованиях, оказались сопоставимы с результатами применения некоторых цитостатических препаратов в монорежиме. Тарцева хорошо переносилась, 3 и 4 степень токсичности при назначении препарата в дозе 150 мг в день наблюдалась только у 6% пациентов.
Была выявлена корреляция между частотой, степенью выраженности кожных проявлений и непосредственной эффективностью лечения и выживаемостью.
Результаты второй линии лечения доцетакселом, пеметрекседом и Тарцевой при НМРЛ оказались сходными (табл. 1).
В двух крупных плацебо–контролируемых исследованиях III фазы Тарцеву изучали в комбинации со стандартной платиносодержащей химиотерапией при ранее нелеченном НМРЛ IIIВ – IV стадии.
В исследовании TRIBUTE (CШA) Тарцеву применяли в комбинации с карбоплатином и паклитакселом. В другом исследовании (TALENT) Тарцеву назначали в комбинации с цисплатином и гемцитабином. При этом не показано преимущества по общей эффективности, выживаемости, времени до прогрессирования по сравнению с одной стандартной химиотерапией.
Статистически значимое улучшение выживаемости было получено в исследовании BR.21 при использовании Тарцевы в монорежиме при НМРЛ IIIВ–IV стадии. В исследование включали больных, получавших ранее одну или две линии стандартной химиотерапии, которых рандомизировали на две группы. В первой группе проводили лечение Тарцевой в дозе 150 мг ежедневно, во второй группе больные получали плацебо. Всего в исследование вошел 731 больной. Это исследование показало достоверное, клинически значимое увеличение выживаемости в группе больных, лечившихся Тарцевой, по сравнению с плацебо (средняя общая выживаемость была 6,67 и 4,7 месяца соответственно). Данные приведены в таблице 3.
В группе пациентов, получавших Тарцеву, отмечалось значительное улучшение общего состояния больных, связанное с уменьшением кашля, одышки, боли. Кроме того, в этой группе были зарегистрированы 4 полные регрессии опухоли и 34 частичные регрессии.
Также было показано, что эффективность Тарцевы была выше у больных с наличием мутаций EGFR, с увеличением содержания белка EGFR и/или увеличением числа копий в геноме гена EGFR. Данные различия были значимы при увеличении числа копий гена, определяемых методом FISH. Кроме того, мутации EGFR явились прогностическим фактором лучшей выживаемости, независимо от лечения.
У пациентов, лечившихся Тарцевой, были зарегистрированы разнообразные дерматологические проявления [6]. В исследованиях II фазы сообщалось о возникновении сыпи приблизительно у 70–80% пациентов, получавших Тарцеву в качестве монотерапии. Сходная частота возникновения сыпи была при комбинации Тарцевы с химиопрепаратами, такими как гемцитабин, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин. Морфологические проявления сыпи включали: угри, угреподобный дерматит, эксфолиативный дерматит, экзему, эритему, покраснение век, экзантему, фолликулит, пятнистую сыпь, пустулезную сыпь, чешуйчатую сыпь, пузырьковую сыпь, себорейный дерматит, десквамацию кожи. У большинства пациентов сыпь была от легкой до умеренной и хорошо переносилась. В большинстве случаев не требовалось снижения дозы или прекращения приема препарата. Патогенез сыпи может быть связан с механизмом действия Тарцевы. Для лечения сыпи использовали антигистаминные препараты, кортикостероиды, пероральные антибиотики и препараты для местного применения.
На основании данных исследования BR.21 в США 18 ноября 2004 года Тарцева была одобрена и разрешена к применению в качестве монотерапии у больных НМРЛ IIIВ–IV стадии, резистентных к стандартной химиотерапии I–II линии.
Весьма интересным подходом явилась комбинация Тарцевы с бевацизумабом. Сочетание анти–HER1/EGFR и анти–VEGF терапии обосновано следующими факторами [3]:
• данные рецепторы экспрессированы на большинстве клеток солидных опухолей,
• VEGF участвует в формировании резистентности к анти–HER1/EGFR терапии,
• данная комбинация имеет аддитивное действие при экспериментальном исследовании на ксенографтных моделях опухолей человека.
Проведено клиническое исследование эффективности комбинации Тарцевы с бевацизумабом.
Исследование I/II фазы по оценке моноклонального антитела к VEGF бевацизумаба и Тарцевы у больных с рецидивирующим НМРЛ показало частичный эффект в 20% случаев, стабилизацию – у 65% больных, что обеспечило контроль опухолевого процесса в 85% случаев, при этом медиана выживаемости составила 7 месяцев, а однолетняя выживаемость без прогрессирования – 38%. Из побочных эффектов наиболее часто отмечались: сыпь – 85%, диарея – 65%, гематурия – 32% и инфекционные осложнения – 29%, в большинстве случаев 1–2 степени выраженности. Это достаточно многообещающие результаты, даже несмотря на небольшое количество пациентов в исследовании (n=40). Планируется исследование III фазы по применению Тарцевы в комбинации с бевацизумабом либо без него у больных рефрактерным НМРЛ.
Кроме результатов исследования BR.21, эффективность Тарцевы в монорежиме в виде подтвержденных полных или частичных эффектов была отмечена у больных раком молочной железы, яичников, головы и шеи, некоторых опухолях ЦНС.
В настоящее время в Канаде проводится исследование по изучению Тарцевы при раке поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином. Получены многообещающие предварительные результаты по улучшению выживаемости и хорошей переносимости. Окончательные данные будут опубликованы.
Таким образом, результаты исследований III фазы подтвердили хорошую переносимость и минимальную токсичность Тарцевы. Сыпь и диарея являются наиболее частыми побочными эффектами, но обычно они бывают выражены слабо или умеренно.
При применении Тарцевы отмечено значительное улучшение качества жизни пациентов при сравнении со стандартными режимами химиотерапии, как по показателям физического и функционального состояния, так и по продлению периода до начала ухудшения клинической симптоматики. Данные приведены в таблице 4.
Тарцева в монорежиме (150 мг ежедневно) и в комбинации с другими таргетными препаратами открывает новые возможности в лечении больных с местнораспространенным и метастатическим НМРЛ, резистентным к стандартной химиотерапии I–II линии. Активное изучение Тарцевы в различных направлениях продолжается.



Литература
1. Hanna N et al J Clin Oncol 2004;22:1589–1597
2. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
3. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2005;23:2544–55
4. Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103
5. Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
6. P?rez–Soler R, et al. Lung Cancer 2003;41(Suppl. 2): S246 (Abs. P–611)
7. Wood ER, et al. Cancer Res 2004;64:6652–59
8. Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I): 625s (Abs. 7018);
9. OSI and Roche data on file


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak