Антибактериальная терапия хронического синусита

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,481*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 09.12.2016 стр. 1411-1416
Рубрика: Оториноларингология

Для цитирования: Кунельская Н.Л., Туровский А.Б., Колбанова И.Г., Попова И.А. Антибактериальная терапия хронического синусита // РМЖ. 2016. №21. С. 1411-1416
Работа посвящена вопросам эффективности лечения хронического синусита. Раскрыты основные принципы и приоритеты в выборе антибактериальной терапии на основе собственного исследования авторов. 
Цель исследования: повысить эффективность лечения полипозного синусита с учетом влияния персистирующей стафилококковой инфекции на возникновение и течение этого заболевания. 
Материал и методы: на основе клинико-лабораторных, иммунологических и аллергологических показателей у 105 пациентов с хроническим полипозным риносинуситом выполнен сравнительный анализ различных схем лечения полипозного синусита (топический стероид и антигистаминный препарат; топический стероид, антигистаминный препарат и антибактериальный препарат, курсом раз в полгода).
Результаты и обсуждение: распространенность среди пациентов с полипозным синуситом персистирующей стафилококковой инфекции составляет 71%, частота встречаемости пациентов, сенсибилизированных к антигенам Staphylococcus aureus, – 55,2%. Установлено, что полипозный синусит, ассоциированный с носительством золотистого стафилококка, сопровождается в 1,5 раза более тяжелым клиническим течением. Эта закономерность объясняется более выраженным эозинофильным воспалением при полипозном синусите, ассоциированном с колонизацией Staph. аureus. Сенсибилизация к Staph. аureus также приводит к увеличению выраженности эозинофильного воспаления при полипозном синусите по сравнению с несенсибилизированными пациентами. Присоединение антибиотика к схеме лечения больных с полипозным синуситом значительно улучшает течение заболевания и в 1,5 раза снижает выраженность эозинофильного воспаления у всех пациентов с полипозным синуситом, и в 2 раза − у носителей и больных, сенсибилизированных к антигенам Staph. аureus. 
Заключение: больные полипозным синуситом, сенсибилизированные к антигенам Staph. aureus, более резистентны к стандартной противорецидивной терапии топическими стероидами и антигистаминными препаратами, чем несенсибилизированные пациенты, и требуют проведения бактериологического мониторинга и периодической антибактериальной терапии.
Ключевые слова: полипозный синусит, антибактериальная терапия, золотистый стафилококк, сенсибилизация к золотистому стафилококку, рецидив полипозного синусита, левофлоксацин, хронический синусит, эозинофильное воспаление, антигены стафилококка, лечение полипозного синусита.
Antibacterial treatment for chronic sinusitis
Kunel'skaya N.L., Turovskiy A.B., Kolbanova I.G., Popova I.A.

L.I. Sverzhevskiy Scientific Research Institute for Ear, Nose, and Throat Diseases, Moscow

The paper discusses treatment efficacy of chronic sinusitis and uncovers major principles and priorities in antibacterial therapy choice based on authors’ study.
Aim: to improve treatment efficacy of sinusitis with nasal polyps with respect to the effect of persistent Staphylococcus infection on the development and course of the disease.
Patients and methods: the study included 105 patients with chronic sinusitis and nasal polyps who underwent clinical examination and laboratory, immunological, and allergy tests. Comparative analysis of different treatment regimens (topical steroid plus antihistamine or topical steroid plus antihistamine plus antibacterial agent every 6 months) was performed.
Results: the prevalence of persistent Staphylococcus infection among the patients with nasal polyps was 71%. The occurrence of sensitization to Staph. aureus antigens wass 55.2%. It was demonstrated that clinical course of nasal polyps associated with Staph. aureus carriage is more severe due to the eosinophilic inflammation as a result of Staph. аureus colonization. Moreover, sensitization to Staph. aureus antigens enhances eosinophilic inflammation in nasal polyps as compared with non-sensitized persons. Additional antibacterial agent significantly improves disease course and reduces eosinophilic inflammation severity by 1.5-times in all patients with nasal polyps and twice in carriers and persons sensitized to Staph. аureus antigens.
Conclusions: patients with nasal polyps sensitized to Staph. aureus antigens are more resistant to standard treatment with topical steroids and antihistamines than non-sensitized patients thus requiring bacteriological monitoring and periodic antibacterial therapy.

Key words: nasal polyps, antibacterial therapy, Staphylococcus aureus, sensitization to Staphylococcus aureus, recurrence of nasal polyps, levofloxacin, chronic sinusitis, eosinophilic inflammation, Staphylococcus antigens, treatment of nasal polyps.

For citation: Kunel'skaya N.L., Turovskiy A.B., Kolbanova I.G., Popova I.A. Antibacterial treatment for chronic sinusitis // RMJ. 2016. № 21. P. 1411–1416.

В статье изложено антибактериальная терапия хронического синусита

    Введение

    Современное понимание патогенетических основ развития хронического риносинусита (ХРС) позволяет на сегодняшний день отнести эту патологию к гетерогенной группе заболеваний носа и околоносовых пазух, которые характеризуются воспалением и ремоделированием тканей.
    В соответствии с европейской классификацией ХРС подразделяется на хронический риносинусит с полипами и хронический риносинусит без полипов [1]. Диагноз ХРС устанавливается при наличии по крайней мере 2-х симптомов из следующих: заложенность носа, носовая секреция и/или постназальный синдром, головные и/или лицевые боли, снижение обоняния в течение более чем 12 нед. за последний год. Согласно последним данным, различные формы ХРС отличаются также процессом ремоделирования верхних дыхательных путей. Гистологически ХРС без полипов характеризуется фиброзом слизистой оболочки и базальной мембраны, в то время как полипозный риносинусит (ПРС) сопровождается выраженным отеком с отложением альбумина и развитием псевдокист. 
    Процесс ремоделирования слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух при хроническом воспалении создает условия для ослабления защитных механизмов и в большинстве случаев делает ее более восприимчивой к воздействию различных видов микроорганизмов [2]. 
    При хронических синуситах микробная флора отличается большим разнообразием и спектр возбудителей несколько смещается в пользу анаэробной флоры. Так, по данным ряда авторов, в 52% случаев выделяются аэробы (различные стрептококки – 21%, гемофильная палочка – 16%, синегнойная палочка – 15%, золотистый стафилококк и моракселла − по 10%). Анаэробным возбудителям принадлежит 48% случаев (Prevotella – 31%, анаэробные стрептококки – 22%, Fusobacterium − 15% и др.). Выделение энтеробактерий при синуситах может быть объяснено кишечным дисбактериозом, который рассматривается в настоящее время как побочное действие антибиотикотерапии. По причине дефицита бифидобактерий и молочнокислых бактерий происходит беспрепятственное заселение условно-патогенной микрофлорой не только кишечника, но и других сообщающихся с внешней средой полостей организма. Этим же обстоятельством объясняется выявление грибов рода Candida [3]. 
    Т.Н. Леонтьева и соавт. (1988) при обследовании 200 больных ПРС выявили стафилококковую обсемененность слизистой оболочки полости носа у 70,7% больных ПРС и у 81,5% больных полипозно-гнойным риносинуситом (ПГРС). При ПРС выявлялись в основном условно-патогенные штаммы. В 13,7% определялась стрептококковая флора, представленная в большей степени зеленящим стрептококком и встречающаяся одинаково часто как при ПРС, так и при ПГРС. E. сoli высевалась из отделяемого полости носа в 10,5% случаев. По результатам исследования авторы приходят к выводу, что S. aureus способствует более тяжелому течению заболевания с частыми рецидивами. Флора околоносовых пазух (ОНП) как сапрофитирующая, так и патогенная крайне разнообразна, причем микробный пейзаж варьирует в зависимости от тяжести и продолжительности заболевания. 
    Для возникновения инфекционного процесса ведущее значение, наряду с вирулентностью возбудителя, имеет состояние макроорганизма. Оно определяется сложным комплексом факторов и механизмов, тесно связанных между собой, а также чувствительностью и резистентностью к инфекции. Наиболее значимыми факторами являются неблагоприятный аллергический фон, частые полипотомии полости носа, нерациональное назначение антибактериальных препаратов, как в виде местной терапии, так и в виде общей антибиотикотерапии.
    Особое внимание в последнее время уделяется способности микроорганизмов собираться в сообщества, т. е. формировать биопленки. Доказано, что биопленки оказывают серьезное влияние на свойства и потенциальные возможности образующих их патогенов. В первую очередь речь идет о защитном матриксе, своеобразной среде внутри микроколоний, способности микроорганизмов к элементарным видам взаимодействия между собой. В биопленке бактерия способна продуцировать такие факторы устойчивости, которые не продуцируют планктонные микроорганизмы, не говоря о лабораторных штаммах, а матрикс, окружающий микроколонии, служит защитным барьером, благодаря которому бактерии в биопленке более устойчивы к внешнесредовым влияниям и действию защитных факторов организма. Биопленкообразование широко изучено на золотистом стафилококке. Продемонстрировано, что S. aureus может не только обсеменять слизистую полости носа, но и формировать биопленку на слизистой оболочке, в особенности у пациентов с полипами. 
    Недавние исследования были посвящены изучению роли биопленок в персистенции S. aureus: биопленки выступают в качестве резервуара для микроорганизмов и позволяют им быстро внедряться в слизистую оболочку [4]. Используя флуоресцентную гибридизацию in situ пептидно-нуклеиновых кислот, было продемонстрировано наличие внутриклеточно расположенного S. aureus в ткани полипов от пациентов с аспирин-индуцированными заболеваниями дыхательной системы [5]. Также было выявлено, что данный микроорганизм располагается интраэпителиально в слизистой полипов, но не присутствует в назальном эпителии пациентов с хроническим риносинуситом без полипоза и у здоровых добровольцев. S. aureus не только выживает, но и размножается внутри эпителиальных клеток назальных полипов [6]. Данные исследований подчеркивают способность S. aureus к персистенции в условиях нарушенного механизма защиты слизистой оболочки. Как известно, Th2 сдвиг воспалительной реакции поддерживает программирование так называемых М2 макрофагов в ткани полипов, у которых, как было показано, снижена способность к фагоцитированию и внутриклеточному лизису S. aureus [7].
    Кроме того, предполагается, что S. aureus высвобождает энтеротоксин в ткань полипа лишь в небольшом количестве, что приводит к постоянной стимуляции местной иммунной системы и изменению как врожденного [6], так и адаптивного иммунитета [8]. Все это позволяет бактерии в течение длительного времени выживать в пораженных дыхательных путях. Нами было проведено собственное исследованиею

    Цель исследования: повысить эффективность лечения ПРС с учетом изученного влияния персистирующей стафилококковой инфекции на возникновение и течение этого заболевания.

    Материал и методы

    В исследование включено 105 пациентов с ПРС в возрасте от 20 до 65 лет: 65 (62%) женщин и 40 (38%) мужчин. В общем количестве пациентов с ПРС 49 (47%) имели астматическую триаду (ПРС + бронхиальная астма (БА) + непереносимость НПВС), у 32 (38%) пациентов диагностирован только ПРС, у 16 (15%) − ПРС и БА. 
    Всем пациентам проведено стандартное клиническое обследование, а также обследование, соответствующее заболеванию: оториноларингологический осмотр (передняя и задняя риноскопия, фарингоскопия и т. д.), эндоскопическое исследование полости носа и носоглотки эндоскопами, рентгенологическое исследование − КТ ОНП. Проведено микробиологическое исследование посевов со слизистой оболочки полости носа. Особое внимание, учитывая природу полипозного процесса, мы уделили иммунологическому и аллергологическому исследованиям, которые проводили по стандартной методике, разработанной НИАЛ АМН СССР. Сенсибилизацию к золотистому стафилококку исследовали по уровню специфического IgE крови к стафилококковым энтеротоксинам А, В, TSST.
    Для оценки эффективности лечения выполняли указанное комплексное обследование многократно: перед операцией и на контрольных визитах через 6 мес., далее через 1 год после операции или по показаниям.
    Всем пациентам выполнена функциональная эндоскопическая риносинусхирургия по поводу ПРС. В послеоперационном периоде все пациенты получали антибактериальную терапию согласно одной из 2-х используемых в данном исследовании терапевтических схем: 
  1) топические глюкокортикостероиды (ГКС), антигистаминные препараты; через 6 мес. повторный курс лечения в той же дозировке; 
2) 1-я схема + антибиотик; через 6 мес. повторный курс лечения в той же дозировке.

    Результаты и обсуждение

    В результате проведенного исследования выявлена высокая распространенность среди пациентов ПРС персистирующей стафилококковой инфекции, которая составляет 71%, и высокая частота встречаемости пациентов, сенсибилизированных к антигенам Staph. aureus, – 55,2%. Установлено, что ПРС, ассоциированный с носительством золотистого стафилококка, сопровождается в 1,5 раза более тяжелым клиническим течением, нежели ПРС без носительства (6±0,64 балла и 4±0,84 соответственно) и большей частотой обострений гнойного воспаления ОНП за год (2,7±0,79 и 1,8±0,67 соответственно).
    Описанная закономерность объективно объясняется более выраженным эозинофильным воспалением при ПРС, ассоциированным с колонизацией Staph. аureus, чем при ПРС, ассоциированным с инфицированием прочими микроорганизмами (Str. pneumoniae, Str. viridans, Staph. epidermidis, E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae, P. аeruginosa), что выражается повышенным количеством эозинофилов в крови (7,98±2,86 и 5,98±3,20 соответственно), в мазках со слизистой оболочки полости носа (13,3±6,20 и 7,87±5,22 соответственно) и средним уровнем эозинофильного катионного протеина (17,5±5,10 и 11,3±6,07 мкг/мл соответственно). Сенсибилизация к Staph. аureus также приводит к увеличению выраженности эозинофильного воспаления при полипозном синусите по сравнению с несенсибилизированными пациентами: повышение количества эозинофилов в крови (8,26±2,97 и 4,32±1,59 соответственно), в мазках со слизистой оболочки полости носа (13,3±5,54 и 4,8±3,89 соответственно) и повышение среднего уровня эозинофильного катионного протеина (17,6±4,66 и 8,0±6,64 мкг/мл соответственно).
    В группах, получавших лечение без антибиотика, положительная эрадикация микрофлоры была достигнута только в 28,5% у сенсибилизированных носителей и в 54% случаев – у несенсибилизированных носителей, что можно расценивать как спонтанную эрадикацию возбудителя на фоне нормализации носового дыхания и аэрации в ОНП, при условии отсутствия сенсибилизации (табл. 1). Обращает на себя внимание тот факт, что у всех пациентов, сенсибилизированных к стафилококку, не получавших антибактериальную терапию и не являвшихся носителями, через год был выявлен рост микрооганизма в значимой концентрации (>104). Это свидетельствует о необходимости проведения бактериологического мониторинга у всех сенсибилизированных к стафилококку пациентов.
Сравнивая различные схемы лечения ПРС, мы установили, что больные полипозным синуситом, сенсибилизированные к антигенам Staph. aureus, более резистентны к стандартной противорецидивной терапии (табл. 2 и 3) топическими стероидами и антигистаминными препаратами, чем несенсибилизированные пациенты, и требуют проведения антибактериальной терапии. 

Таблица 1. Данные микробиологического исследования на наличие Staph. aureus у пациентов в группах
Таблица 2. Сравнение клинических симптомов после лечения в группах 
Таблица 3. Данные компьютерной томографии до и после лечения в группах

    Как известно, выбор антибиотика зависит от определенных факторов: срока последнего обострения (менее 6 мес.); результатов микробиологического исследования; тяжести течения заболевания; наличия осложнений. Все пациенты с хроническим синуситом в несколько раз чаще применяют антибактериальные препараты, что значительно повышает риск встречи с резистентной флорой. Уже этот фактор служит показанием к назначению антибиотиков, резистентность к которым минимальна. 
    В этом аспекте понятен повышенный интерес оториноларингологов к респираторным фторхинолонам, в частности к левофлоксацину – высокоэффективному в отношении респираторной флоры, с практическим отсутствием резистентных штаммов в России, который, к тому же в терапевтических концентрациях способствует ингибированию синтеза биопленки. 

   Заключение

    В нашем исследовании применение антибиотиков в составе комплексной терапии ПРС, ассоциированного с персистирующей стафилококковой инфекцией, приводит к статистически достоверному (в 2 раза) уменьшению выраженности эозинофильного воспаления и улучшению клинических показателей заболевания (клинических симптомов, картины компьютерной томографии околоносовых пазух) и снижению частоты гнойных осложнений по сравнению со стандартной противорецидивной терапией.
    Фторхинолоны − это полностью синтетические препараты, которые не имеют природного аналога. Одной из последних разработок препаратов данной группы является левофлоксацин.   Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, − топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.
    Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2−3 ч) субингибирующим действием [9].
    Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина. Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в т. ч. внутриклеточные возбудители [10]. При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что по противомикробной активности левофлоксацин превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в т. ч. пенициллин-резистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин − 92%, ципрофлоксацин − 82%, кларитромицин − 96%, азитромицин − 94%, амоксициллин/клавуланат − 96%, цефуроксим − 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин-чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии [11]. Важным преимуществом левофлоксацина, наряду с хорошей переносимостью, является возможность однократного приема в течение суток.
    Перечисленные характеристики препарата обусловливают чрезвычайно важное в практическом отношении свойство левофлоксацина – высокую комплаентность. Сокращение кратности приема и длительности лечения играют ключевую роль в формировании лучшей приверженности протоколам антибиотикотерапии.
    Таким образом, левофлоксацин высокоактивен относительно основных возбудителей бактериального синусита. Как показали исследования, чувствительность пневмококка, гемофильной палочки, моракселлы к левофлоксацину превышает 99%. Отмечается также низкий уровень устойчивости золотистого стафилококка (его метициллин-резистентных штаммов) и других возбудителей синусита. 

Литература
1. Claus Bacher, Gabriële Holtappels. Pathophysiology of chronic rhinosinusitis, pharmaceutical therapy options // GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2015. Vol. 14. Doc 09.
2. Drosos E. Karageorgopoulos, Konstantina P. et al. Fluoroquinolones compared with β-lactam antibiotics for the treatment of acute bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized controlled trials // CMAJ. 2008 Mar 25. Vol. 178(7). P. 845–854.
3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002 [Strachunskiy L.S., Kozlov S.N. Sovremennaya antimikrobnaya khimioterapiya. Rukovodstvo dlya vrachey. M.: Borges, 2002 (in Russian)].
4. Foreman A., Psaltis A.J., Tan L.W., Wormald P.J. Characterization of bacterial and fungal biofilms in chronic rhinosinusitis // Am J Rhinol Allergy. 2009. Vol. 23. Р. 556–561.
5. Corriveau M.N., Zhang N., Holtappels G., Van Roy N., Bachert C. Detection of Staphylococcus aureus in nasal tissue with peptide nucleic acid – fluorescence in situ hybridization // Am J Rhinol Allergy. 2009. Vol. 23. Р. 461–465.
6. Sachse F., Becker K., von Eiff C., Metze D., Rudack C. Staphylococcus aureus invades the epithelium in nasal polyposis and induces IL-6 in nasal epithelial cells in vitro // Allergy. 2010. Vol. 65. Р. 1430.
7. Krysko O., Holtappels G., Zhang N. et al. Alternatively activated macrophages and impaired phagocytosis of S. aureus in chronic rhinosinusitis // Allergy. 2011. Vol. 66. Р. 396–403.
8. Ziegler C., Goldmann O., Hobeika E., Geffers R., Peters G., Medina E. The dynamics of T cells during persistent Staphylococcus aureus infection: fromantigen-reactivity to in vivoanergy // EMBO Mol Med. 2011. Vol. 3. Р. 1–15.
9. Прохорович Е.А., Силина Е.Г. Возможности клинического применения левофлоксацина // Лечащий врач. 2001. № 9 [Prokhorovich Ye.A., Silina Ye.G. Vozmozhnosti klinicheskogo primeneniya levofloksatsina // Lechashchiy vrach. 2001. № 9 (in Russian)].
10. Жуховицкий В.Г. Обоснование рациональной антибактериальной терапии в оториноларингологии с позиции бактериолога // Consilium medicum. 2001. Т. 3. № 8 [Zhukhovitskiy V.G. Obosnovaniye ratsional'noy antibakterial'noy terapii v otorinolaringologii s pozitsii bakteriologa // Consilium medicum. 2001. T. 3. № 8 (in Russian)].
11. Яковлев С.В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций // Лечащий врач. 2008. № 2 [Yakovlev S.V. Mesto ftorkhinolonov v lechenii bakterial'nykh infektsiy // Lechashchiy vrach. 2008. № 2 (in Russian)].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?