string(5) "22738"

Известно, что в процессе эволюции выработалась и генетически закрепилась типовая терморегуляторная защитно–приспособительная реакция в ответ на воздействие различных патогенных раздражителей. Эта реакция проявляется перестройкой температурного гомеостаза, направленной на повышение температуры тела для повышения естественной реактивности организма. Повышение температуры тела в ответ на воздействие различных патогенных раздражителей (пирогенов) принято обозначать лихорадкой.
Усиление естественной реактивности организма, наблюдаемое при лихорадке, включает повышение активности фагоцитоза, увеличение синтеза интерферона, ускорение трансформации лимфоцитов, стимуляцию антителогенеза, ингибирование вирусов и бактерий.
Лихорадка принципиально отличается от нормальной реакции на чрезмерную выработку или потерю тепла организмом. Это связано с тем, что при повышении температуры тела (мышечная работа, перегревание и др.) сохраняется установка центра терморегуляции на нормализацию температуры. В то время как при лихорадке терморегуляция целенаправленно «перестраивает» процессы теплопродукции и теплоотдачи на изменение температурного гомеостаза в сторону повышения температуры тела. Механизм развития лихорадки представлен на рисунке 1.
На основании имеющихся в настоящий момент данных неправильно говорить, что имеет место синтез одного вещества, вызывающего лихорадку, правильнее предполагать наличие каскада иммуноопосредованных реакций, в результате которых образуются субстанции, стимулирующие гипоталамус. Активированные макрофаги секретируют более 100 биологически активных веществ, среди которых основным медиатором лихорадки является провоспалительный цитокин – интерлейкин–1 [1]. Проникая через гематоэнцефалический барьер в условиях нарушенного иммунного гомеостаза, интерлейкин–1 воздействует на рецепторы центра терморегуляции, что в итоге приводит к перестройке терморегуляции и развитию лихорадки [1–3].
Поскольку лихорадка является неспецифической защитно–приспособительной реакцией организма, то причины, ее вызывающие, могут быть весьма разнообразными. Выделяют инфекционную и неинфекционную лихорадку. Любые инфекции, а также вакцины могут быть причиной лихорадки за счет поступления либо образования в организме пирогенов.
Экзогенными пирогенами являются: эндотоксин грамотрицательных бактерий, эндотоксины дифтерийной палочки и стрептококков, белковые вещества дизентерийной и паратифозной палочек. В то же время вирусы, риккетсии, спирохеты не обладают собственными эндотоксинами, а вызывают лихорадку, стимулируя синтез эндогенных пирогенов клетками самого макроорганизма.
Лихорадка неинфекционной природы с этиологических позиций более многообразна и может быть обусловлена одним из следующих причинных факторов:
• иммунный (диффузные болезни соединительной ткани, васкулиты, аллергические болезни);
• центральный (повреждение различных отделов ЦНС – кровоизлияние, опухоль, травма, отек мозга, дефекты развития);
• психогенный (функциональные нарушения высшей нервной деятельности (невроз, психические расстройства, эмоциональное напряжение));
• рефлекторный (болевой синдром при мочекаменной, желчнокаменной болезни, раздражении брюшины и др.);
• эндокринный (гипертиреоз, феохромоцитома);
• резорбционный (ушиб, сдавление, разрез, ожог, некроз, асептическое воспаление, гемолиз способствуют образованию эндогенных пирогенов белковой природы – нуклеиновых кислот);
• медикаментозный (энтеральное или парентеральное введение ксантиновых препаратов, гиперосмолярных растворов, антибиотиков, дифенина, сульфаниламидов);
• наследственный (семейная средиземноморская лихорадка – периодическая болезнь);
• лимфопролиферативный процесс (лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы);
• гранулематозное заболевание (саркоидоз и др.);
• метаболические заболевания (гиперлипидемия I типа, болезнь Фабри и др.).
Каждый из указанных причинных факторов лихорадки, несмотря на общие механизмы нарушения терморегуляции, имеет специфические особенности патогенеза и клинической картины [4]. Температурная реакция неинфекционного происхождения связана с центральным и периферическим действием эндогенных пирогенов, гормонов и медиаторов, при этом основным звеном патогенеза лихорадки является снижение теплоотдачи без усиления теплопродукции.
Лихорадку принято оценивать по степени повышения температуры тела, длительности лихорадочного периода и характеру температурной кривой.
В зависимости от степени повышения температуры лихорадка может быть: субфебрильная (37,20°–38,00°С); низкая фебрильная (38,10°–39,00°С); высокая фебрильная (39,10°–40,10°С); чрезмерная (гипертермическая) – свыше 41,10°С.
В зависимости от продолжительности лихорадочного периода выделяют лихорадку эфемерную (от нескольких часов до 1–3 дней); острую (до 15 дней); подострую (до 45 дней); хроническую (более 45 дней).
Следует отметить, что в настоящее время в практической работе классические температурные кривые, позволяющие выявить характер лихорадки (постоянная, послабляющая, перемежающаяся, истощающая, неправильная), приходится видеть редко из–за широкого применения антибактериальных и жаропонижающих препаратов в дебюте заболевания.
Особое внимание следует обращать на клинические эквиваленты соответствия/несоответствия процессов теплоотдачи и теплопродукции, т.к. в зависимости от индивидуальных особенностей и фоновых состояний лихорадка, даже при одинаковом уровне гипертермии, у детей может протекать по–разному.
Выделяют «розовый» и «бледный» варианты лихорадки. Если при повышении температуры тела теплоотдача соответствует теплопродукции, то это свидетельствует об адекватном течении лихорадки. Клинически это проявляется «розовой» лихорадкой. При этом наблюдается нормальное поведение и удовлетворительное самочувствие ребенка, кожные покровы розовые или умеренно гиперемированные, влажные и теплые на ощупь. Это прогностически благоприятный вариант лихорадки. Отсутствие потливости у ребенка с лихорадкой и розовыми кожными покровами должно насторожить в плане подозрения на выраженное обезвоживание (рвота, диарея, тахипноэ).
При «бледном» варианте теплоотдача не соответствует теплопродукции из–за существенного нарушения периферического кровообращения. При этом клинически отмечаются нарушение состояния и самочувствия ребенка, озноб, бледность, мраморность, сухость кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони, тахикардия. Эти клинические проявления свидетельствуют о прогностически неблагоприятном течении лихорадки.
Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки является гипертермический синдром. Это патологический вариант лихорадки, при котором отмечается неадекватная перестройка терморегуляции с резким увеличением теплопродукции и резким снижением теплоотдачи. Клинически – это быстрое повышение температуры тела, нарушение микроциркуляции, метаболические расстройства и прогрессивно нарастающая дисфункция жизненно важных органов и систем, а также отсутствие эффекта от жаропонижающих препаратов. Следует помнить, что в основе выделения гипертермического синдрома в отдельный вариант температурной реакции лежит не степень повышения температуры тела до конкретных цифр, а тяжесть состояния, что в конечном итоге и определяет прогноз заболевания.
У детей раннего возраста развитие гипертермического синдрома в подавляющем большинстве случаев обусловлено инфекционным воспалением с развитием токсикоза [5,6]. Гипертермический синдром и «бледная» лихорадка в отличие от «благоприятной», «розовой» являются прямым указанием на необходимость оказания комплексной неотложной помощи.
Таким образом, при одинаковом уровне гипертермии могут наблюдаться различные варианты течения лихорадки, развитие которых находится в прямой зависимости от индивидуальных, возрастных, преморбидных особенностей и сопутствующих заболеваний ребенка.
Лихорадка может явиться причиной развития тяжелых патологических состояний. Возможные осложнения при лихорадочных состояниях приведены в таблице 1.
Известно, что повышение температуры тела – неспецифический симптом, возникающий при многочисленных заболеваниях и патологических состояниях.
При проведении дифференциальной диагностики следует обращать внимание на клиническую картину лихорадки, что позволит сузить круг возможных причин повышения температуры. Это касается наличия озноба, потливости, интоксикационного синдрома, лимфаденопатии. Так, озноб и выраженная потливость характерны в первую очередь для бактериальной инфекции, но могут наблюдаться и при лимфопролиферативном процессе (лимфогранулематозе). Интоксикация при инфекционной патологии выражается резкой слабостью, отсутствием или значительным снижением аппетита, тошнотой, рвотой, сухостью слизистых, олигурией. Лихорадка вирусной природы нередко сопровождается лимфаденопатией, при этом лимфатические узлы мягкие, ограничены от окружающих тканей, симметричны, слегка болезненны.
Важными элементами дифференциальной диагностики являются:
• патогномоничные клинические симптомы и симптомокомплексы, позволяющие диагностировать заболевание;
• результаты параклинических исследований.
К обязательным методам первичного обследования больного с лихорадкой относят: термометрию в 3–5 точках (в подмышечных, паховых областях, в прямой кишке); биохимический анализ крови (СРБ, фибриноген, белковые фракции, холестерин, активность печеночных ферментов и др.); общий анализ мочи. Дополнительные исследования у ребенка с лихорадкой проводятся в зависимости от жалоб и выявленных в процессе динамического наблюдения симптомов.
Клиническая картина заболевания в сочетании с указанными лабораторными показателями позволяет дифференцировать «воспалительную» и «невоспалительную» лихорадку. К признакам «воспалительной» лихорадки относятся:
• связь дебюта заболевания с инфекцией (катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, наличие симптомов инфекционного заболевания, отягощенный эпиданамнез);
• воспалительные изменения со стороны крови (лейкоцитоз, ускорение СОЭ, повышение уровня фибриногена, С–реактивного белка, диспротеинемия);
• наличие симптомов интоксикации;
• нарушение самочувствия;
• тахикардия и тахипноэ;
• купирование лихорадки при применении жаропонижающих средств;
• положительный эффект при назначении антибактериальных средств.
Лихорадка при иммунопатологических процессах упорная и имеет ряд особенностей, наиболее выраженных при аллергосептическом варианте ювенильного ревматоидного артрита:
• по характеру – интермиттирующая, по степени выраженности – фебрильная с одним–двумя суточными пиками;
• повышение температуры сопровождается кожными высыпаниями;
• появление лихорадки наблюдается задолго до развития суставного синдрома, лимфоаденопатии и других проявлений заболевания;
• при назначении антибактериальной терапии лихорадка не снижается;
• жаропонижающие средства дают слабый и кратковременный эффект;
• назначение глюкокортикостероидных препаратов приводит к нормализации температуры в течение 24–36 ч;
• в клиническом анализе крови: лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ до 40–60 мм/ч; СРБ – резко увеличен.
Для «невоспалительной» температурной реакции характерны: хорошая переносимость лихорадки; наличие связи с психоэмоциональными влияниями; отсутствие озноба, возможно чувство жара; нормализация температуры ночью; отсутствие адекватного учащения пульса при повышении температуры; спонтанное снижение температуры; отсутствие эффекта от жаропонижающих препаратов; выявление асимметрии при температурном картировании (измерение температуры в 5 точках).
Вегетативные нарушения, сопровождающиеся повышением температуры, наиболее часто встречаются у детей дошкольного и школьного возраста, особенно в пубертатный период. Отмечено, что периоды повышения температуры имеют сезонный характер (чаще – осень, зима) и могут сохраняться в течение нескольких недель.
Следует подчеркнуть, что лихорадка расценивается как следствие нейровегетативной дизрегуляции только в том случае, когда ребенок обследован и исключены другие возможные причины гипертермии [8]. При этом проводится комплексное лечение вегетативной дистонии, а жаропонижающие лекарственные средства не назначаются.
При лихорадке, обусловленной эндокринной патологией, сопровождающейся повышенным образованием гормонов (тироксина, катехоламинов), лекарственной аллергией, также не требуется применения антипиретиков. Температура при этом обычно нормализуется на фоне лечения основного заболевания либо при отмене аллергизирующего препарата.
Лихорадка у новорожденных и детей первых 3 мес. требует пристального медицинского наблюдения. Так, если лихорадка возникает у новорожденного ребенка в течение первой недели жизни, необходимо исключить возможность обезвоживания в результате чрезмерной потери массы тела, что чаще встречается у детей, родившихся с крупной массой. В этих случаях показано проведение регидратации. У новорожденных и детей первых месяцев жизни возможно повышение температуры в связи с перегреванием и чрезмерным возбуждением. Подобные ситуации чаще возникают у недоношенных и детей, родившихся с признаками морфофункциональной незрелости. При этом воздушная ванна способствует быстрой нормализации температуры тела. При сохраняющейся лихорадке у детей до 3 мес. жизни показана госпитализация для исключения патологии и возможности развития осложнений лихорадочного состояния.
Дифференциальная диагностика лихорадки приводит, как правило, к выяснению ее причины и установлению диагноза. В отдельных случаях причина лихорадки остается неясной, и тогда гипертермия интерпретируется как лихорадка неясного генеза (ЛНГ). О ЛНГ говорят при продолжительности лихорадки более 2–3 нед., повышении температуры выше 38,00°–38,30°С и если диагноз не установлен в течение недели интенсивного обследования [1,7,9]. Однако даже в случае неясной лихорадки в последующем диагностируются не необычные патологические процессы, а хорошо известные врачам заболевания, протекающие нетипично и проявляющиеся в дебюте преимущественно лихорадочным синдромом [18]. По литературным данным, в 90% случаев причинами ЛНГ являются серьезные инфекции, диффузные болезни соединительной ткани, онкологические заболевания [7].
При выяснении причины ЛНГ педиатру следует:
1. Исключить наличие и обострение очагов хронической инфекции в носоглотке (синуситы, тонзиллит, аденоидит).
2. Уточнить данные туберкулезного анамнеза, ибо следует помнить, что одной из наиболее частых причин ЛНГ является туберкулез. Длительное течение лихорадки может указывать на появление внелегочных очагов заболевания. При этом наиболее частой внелегочной локализацией инфекции являются почки и костная ткань.
3. Необходимо помнить о возможности развития эндокардита у детей с врожденными пороками сердца.
4. Следует исключить дебют одного из вариантов системных васкулитов (болезнь Кавасаки, узелковый полиартериит), т.к. последние составляют около 10% всех случаев ЛНГ [7].
5. Важно знать, что лихорадка может быть одним из проявлений аллергической реакции на различные лекарственные препараты, в т.ч. и антибактериальные.
6. Среди злокачественных новообразований лимфомы наиболее часто сопровождаются лихорадкой.
Наряду с клиническими и традиционными параклиническими данными требуются дополнительные исследования для выявления возможной причины ЛНГ.
В таблице 2 представлены информативные методы исследования, которые в совокупности с клинической симптоматикой позволят врачу грамотно и целенаправленно провести диагностический поиск и выявить причину лихорадки, ранее расцененной как ЛНГ. При составлении таблицы использованы многолетние клинические наблюдения и опыт сотрудников кафедры педиатрии РМАПО, литературные данные, а также Номенклатура работ и услуг в здравоохранении РФ [1,7,9,10].
В педиатрической практике повышение температуры – одна из основных причин бесконтрольного применения различных лекарственных средств [4,11]. При этом нередко назначаются медикаменты, в том числе и жаропонижающие, без веских на то оснований. Очевидно, что при лихорадке целесообразно строго придерживаться определенного алгоритма действий.
Прежде всего, необходимо определить, нуждается ли ребенок с лихорадкой в оказании неотложной помощи, выяснить, является ли для данного ребенка лихорадка фактором риска развития серьезных осложнений. В группу риска по развитию осложнений при лихорадке входят дети:
• до 2 мес. при температуре выше 38°С;
• до 2 лет при температуре выше 39°С;
• в любом возрасте при температуре выше 40°С;
• с фебрильными судорогами в анамнезе;
• с заболеваниями ЦНС;
• с хронической патологией органов кровообращения;
• с обструктивным синдромом;
• с наследственными метаболическими заболеваниями.
В зависимости от анализа клинико–анамнестических данных в каждом конкретном случае выбирается индивидуальная стратегия наблюдения и рациональная тактика терапевтических действий. Алгоритмы лечебных мероприятий в зависимости от наличия преморбидного фона и степени выраженности гипертермии приведены на рисунках 2 и 3.
Известно, что если у ребенка с неотягощенным преморбидным фоном температурная реакция имеет благоприятный характер («розовая» лихорадка), не превышает 39оС и не оказывает отрицательного влияния на состояние ребенка, то от назначения жаропонижающих средств следует воздержаться. В этих случаях показано обильное питье, могут быть использованы физические методы охлаждения.
В ситуациях, когда клинические и анамнестические данные свидетельствуют о необходимости проведения жаропонижающей терапии (дети из группы риска, «бледная» лихорадка, гипертермический синдром), следует руководствоваться официальными рекомендациями ВОЗ, Федеральным руководством, рекомендациями Союза педиатров России по стратегии применения антипиретиков у детей [7,12,13]. Среди всех жаропонижающих лекарственных средств только парацетамол и ибупрофен рекомендованы для использования в педиатрической практике, поскольку полностью отвечают критериям высокой терапевтической эффективности и безопасности.
Согласно рекомендациям ВОЗ, ацетилсалициловая кислота не должна использоваться как анальгетик–антипиретик у детей в возрасте до 12 лет из–за опасности серьезного осложнения – развития синдрома Рея [13,16–18]. Применение метамизола как жаропонижающего и обезболивающего средства допустимо лишь при индивидуальной непереносимости препаратов выбора (парацетамола, ибупрофена) и необходимости парентерального применения антипиретика.
Механизм действия ибупрофена и парацетамола изучен и широко освещен в литературе [4,14,15]. В основе жаропонижающего эффекта препаратов лежит угнетение синтеза простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ). Известно, что ЦОГ, ее изоферменты принимают непосредственное участие в синтезе простагландинов. Блокируя активность ЦОГ, уменьшая синтез провоспалительных простагландинов, лекарственные препараты оказывают антипиретическое, аналгезирующее и противовоспалительное действие.
Ибупрофен обладает двойным антипиретическим эффектом – центральным и периферическим. Центральное действие заключается в блокировании ЦОГ в ЦНС и, соответственно, угнетении центров боли и терморегуляции. Механизм периферического жаропонижающего действия ибупрофена обусловлен ингибицией образования простагландинов в различных тканях, что приводит к уменьшению фагоцитарной продукции цитокинов, в том числе и эндогенного пирогена – ИЛ–1, и к снижению активности воспаления с нормализацией температуры тела.
Жаропонижающий и обезболивающий эффекты парацетамола связаны с ингибированием активности ЦОГ в ЦНС без влияния на фермент, локализующийся в других тканях. Этим объясняется слабое противовоспалительное действие препарата. В то же время отсутствие блокирующего влияния на ЦОГ и синтез простагландинов в тканях обусловливает отсутствие отрицательного влияния препарата на слизистые желудочно–кишечного тракта и водно–солевой обмен [19].
При проведении жаропонижающей терапии парацетамол и ибупрофен могут применяться в виде монотерапии с 3–х мес. жизни, а их комбинация – с 3 лет. Исследования показали, что эффективность ибупрофена и парацетамола при совместном применении выше, чем каждого из них в отдельности, т.е. препараты в комбинации взаимоусиливают свое действие. Потенцирующий эффект препаратов был подтвержден в клинических исследованиях. Отмечено, что снижение температуры на фоне комбинированного применения парацетамола и ибупрофена достигается при меньших дозах, чем от этих препаратов, примененных по отдельности [19–22].
Противопоказаниями к назначению парацетамола являются заболевания печени, почек и органов кроветворения, а также дефицит фермента глюкозо–6–фосфат–дегидрогеназы, противопоказания к назначению ибупрофена – эрозивно–язвенные поражения ЖКТ в период обострения и патология зрительного нерва.
Следует отметить, что одновременное назначение 2–х жаропонижающих средств значительно снижает комплаентность пациентов и их родителей к лечению. Нередко бывает затруднительной и точность дозирования рекомендуемых препаратов. Более того, возможность нерациональных комбинаций увеличивает риск побочных реакций. В этом отношении фиксированная комбинация антипиретиков предпочтительнее.
Единственной фиксированной низкодозовой комбинацией двух жаропонижающих средств, зарегистрированной в России для применения в педиатрической практике, является лекарственный препарат Ибуклин. В состав Ибуклина входят ибупрофен и парацетамол. Препарат имеет существенные преимущества по сравнению с каждой из его составляющих, ибо в указанной комбинации сочетаются безопасность с быстрым началом действия препарата и длительностью жаропонижающего эффекта [19].
Диспергидрированная таблетка детской лекарственной формы (Ибуклин Юниор) содержит 125 мг парацетамола и 100 мг ибупрофена. Таблетка растворяется в 5 мл воды для получения суспензии с помощью прилагающейся ложечки. Разовая доза – 1 таблетка. Суточная доза зависит от возраста и веса ребенка:
• 3–6 лет (15–20 кг) – 3 таблетки в сут.;
• 6–12 лет (20–40 кг) – 5–6 таблеток в сут. с интервалом 4 ч;
• дети старше 12 лет – 1 «взрослая» таблетка 3 раза в сут. Следует помнить, что в качестве жаропонижающего средства Ибуклин не следует принимать пациентам любого возраста более 3 дней.
Следует помнить, что возможные причины лихорадки чрезвычайно многообразны, поэтому только тщательный сбор анамнеза, анализ клинических данных в сочетании с углубленным целенаправленным обследованием позволят лечащему врачу выявить конкретную причину лихорадки, диагностировать заболевание и назначить соответствующую терапию.







Литература
1. Воробьев П.А. Лихорадка без диагноза. – М.: Ньюдиамед, 2008.– 80 с.
2. Saper C.B., Breder C.D. Endogenous pyrogens in the CNS: role in the febrile respons // Prog. Brain Res. 1992. 93. P. 419–428.
3. Foreman J.C. Pyrogenesis // Nextbook of Immunopharmacology. – Blackwel Scientific Publications, 1989.
4. Коровина Н.А., Захарова И.Н., А.Л. Заплатников, Т.М. Творогова. Лихорадка у детей: дифференциальная диагностика и терапевтическая тактика: Пособие для врачей. – М., 2006.– 54 с.
5. Чебуркин А.В. Патогенетическая терапия и профилактика острого инфекционного токсикоза у детей. – М., 1997. – 48 с.
6. Основы перинатологии / Под ред. Н.П. Шабалова, Ю.В. Цвелева. – М: МЕДпресс–информ, 2002. – С. 393–532.
7. Педиатрия. Клинические рекомендации / Под ред. А.А.Баранова. – М., 2005. – С. 96–107.
8. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Гаврюшова Л.П. и др. Вегетативная дистония у детей и подростков: Руководство для врачей. – М., 2009. – 52 с.
9. Алгоритм: лихорадка неясного генеза // Consilium medicum. – 2001.– Т. 2. – С. 291–302.
10. Лыскина Г.А., Ширинская О.Г. Слизисто–кожный лимфонодулярный синдром (синдром Кавасаки). Диагностика и лечение. – М.: Видар, 2008. – 139 с.
11. Моррей Дж.П. Синдром Рейе // Интенсивная терапия в педиатрии. – М.: Медицина, 1995. – Т. 1. – С. 376–388.
12. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск 1.– М.: ГЭОТАР– Медицина, 2005. – 975 с.
13. The management of fever in young children with acute respiratory infection in developing countries /WHO/ ARI/ 93.90, WHO Geneva, 1993.
14. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Универсум Паблишинг, 1997. – С. 218–233.
15. Hu Dai N.V., Lamar K. et al. COX –3, a cyclooxygenase – 1. variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/ antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proc. Natl. Acad. Sci. 2002. Vol. 99, 21. P. 13926–13931.
16. Starko K.M., Ray C.G., Dominguly L.B. et al. Reye s Syndrom and salicylate use // Pediatrics. 1980. Vol. 66. P. 859.
17. Center for Disease Control: National Reye syndrom Surveillance –United States // New Tngland J. Med. 1999. № 340. Р. 41.
18. Дворецкий Л.И. Лихорадка: лечить или не лечить // Русский медицинский журнал. – 2003. – № 14. – С. 820–826.
19. Дворецкий Л.И. Лихорадящий больной. Место и польза антипиретиков // РМЖ.– 2011. – Т. 19. – № 18. – С. 1–7.
20. Hay A.D. et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of the fever in children (PITCH): ra–nomised and controlled trial // BMJ. 2008. Vol. 337. P. 1302.
21. Романюк Ф.П. Современные стратегии лечения лихорадки инфекционного генеза // Мед. вестник. – 2012. – № 25 (602).
22. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner–based randomized clinical trial // JAMA. 1995. 273 (12). P. 929–933.