Применение Изопринозина в комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 10.12.2015 стр. 1314-1316
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Сичинава И.В. Применение Изопринозина в комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике // РМЖ. 2015. №22. С. 1314-1316

В статье приведены аспекты применение Изопринозина в комплексном леченииострых респираторных вирусных инфекцийв педиатрической практике

Для цитирования. Сичинава И.В. Применение Изопринозина в комплексном лечении острых респираторных вирусных инфекций в педиатрической практике // РМЖ. 2015. No 22 С. 1314–1316. 


Введение

     Заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) занимает ведущее место в структуре общей инфекционной заболеваемости населения как во всем мире, так и в нашей стране и характеризуется стабильно высоким уровнем [1–3]. Среди детей в возрасте до 17 лет ее уровень составляет более 60 тыс. случаев на 100 тыс. населения данного возраста (выше, чем у взрослых, в 3,3 раза), в т. ч. гриппом – 979, превышая уровень у взрослых в 2,8 раза). При этом тенденции к снижению заболеваемости ОРВИ не наблюдается [4–6].
     Часто болеют дети младшего возраста, которые впервые начинают посещать детские учреждения, – так называемые часто болеющие дети (ЧБД). Иммунитет, формирующийся после перенесенных ОРВИ, вызываемых различными возбудителями, является видо- и типоспецифичным, что обусловливает частое возникновение новых случаев заболевания [7, 8]. Эти дети составляют группу риска развития хронических заболеваний носоглотки, бронхов, легких, респираторного аллергоза и бронхиальной астмы [6, 8, 9].
     Известно, что этиологические формы ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирусная, респираторно-синцитиальная, риновирусная и другие инфекции) отличаются клиническим полиморфизмом, имея в то же время сходные эпидемиологические и иммуно-патогенетические закономерности. Общим для всей группы болезней является преимущественное поражение слизистых оболочек дыхательных путей, что обусловливает сходные подходы к организации диагностических и лечебно-профилактических мероприятий. В тех случаях, когда система защиты организма функционирует удовлетворительно, инфекционный процесс прерывается или не сопровождается развитием выраженных клинических проявлений, поскольку адекватность защитных механизмов способствует быстрой инактивации и элиминации возбудителя, восстановлению нарушенных функций и выздоровлению [3, 6–8].
     В то же время при нарушениях неспецифической защиты и функции иммунной системы происходит активная репродукция возбудителя, при этом продукты его взаимодействия с эпителиальными и иммунными клетками попадают в кровь, обусловливая быстрое развитие заболевания, часто с развитием осложнений.
     Для лечения ОРВИ назначают в основном симптоматические и патогенетические средства, спектр противовирусной активности химиопрепаратов, разрешенных для применения в детской практике, достаточно узок. Немногочисленным является ряд лекарственных средств (ЛС), способных активизировать неспецифическую резистентность детского организма, – в первую очередь интерфероны и их индукторы, а также адаптогены различного происхождения. Нередко назначаемые ЛС (антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты) способствуют развитию дисбаланса иммунной системы и утяжелению повторных заболеваний. Эта ситуация особенно характерна для детей, относящихся к категории ЧБД. В последнее время появились сообщения об иммуносупрессирующем действии возбудителей герпетических инфекций, нередко персистирующих в организме этих детей [4, 5, 10, 11].
     Существенный интерес представляет противовирусный препарат Изопринозин (инозин пранобекс), разрешенный для применения у детей в возрасте 3-х лет и старше. Клинические исследования показали, что он хорошо переносится пациентами, практически не сопровождается развитием нежелательных явлений, что, вероятно, обусловлено близостью (родственностью) составляющих препарата эндогенным веществам, обнаруженным в организме [12, 13].
     В 2011 г. Изопринозин зарегистрирован в РФ как препарат для лечения гриппа и других ОРВИ. Изопринозин – синтетический аналог инозина, получен путем соединения инозина с вспомогательной молекулой, которая повышает его биодоступность для лимфоцитов и таким образом усиливает его иммуномодулирующие свойства [2, 4].
     Активность Изопринозина одинаково высока как в первые часы заболевания, так и в последующие дни. Одновременно Изопринозин модулирует неспецифический иммунитет, увеличивая резистентность организма ко всем типам вирусов.
     Цель исследования – анализ литературных данных о применении Изопринозина в лечебной практике в составе комплексной терапии гриппа и ОРВИ у взрослых и детей.

Механизм действия препарата
     Изопринозин производства «Тева Фармацевтические предприятия» Лтд. (Израиль) разрешен для применения на территории РФ у детей и взрослых в качестве иммуномодулятора с противовирусной активностью. В его состав входят: комплекс инозина (гипоксантин-рибозид), параацетил аминобензойная кислота (ацедобен); N,N-диметиламино-2-пропанол (димепранол) в соотношении 1:3.
     Установлено, что действие ЛС основано на его способности восстанавливать и усиливать деятельность клеток иммунной системы. Препарат повышает способность организма противостоять инфекциям, обладая как противовирусным (подтверждено in vivo и in vitro), так и иммуномодулирующим действием.
     Продемонстрировано, что иммуномодулирующая активность Изопринозина обусловлена в первую очередь влиянием на функции Т-лимфоцитов. Препарат ускоряет дифференцировку костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-клетки, усиливая их пролиферативную активность, повышая функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов, стимулируя образование цитокинов, в частности интерлейкинов-1 и 2 и интерферонов, усиливая продукцию антител В-клетками а также хемотаксическую и фагоцитарную активность макрофагов [14, 15].
     Как известно, инозин, являясь природным пуриновым соединением, присутствующим в пище, входит в состав ряда жизненно важных веществ: пуриновых коэнзимов, высокоэнергетических фосфатных соединений (аденозинтрифосфат, гуанозинтрифосфат) и циклических пуриновых нуклеотидов и принимает участие во многих процессах, происходящих в живом организме. Изменяя стереохимическую структуру клеточных рибосом, препарат нарушает синтез вирусных белков, тем самым тормозит репликацию и репродукцию вирусов, повреждая их генетический аппарат [14, 15].
     Доказано, что препарат имеет высокую биологическую доступность, быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови после орального введения макакам–резус достигается через 1 ч, его компоненты DIP (N,N-диметиламино-2-пропанол) и PAcBA (p-ацетамидобензойная кислота) были выявлены в моче в дозе 94–100% от дозы препарата, введенного в/в, что свидетельствует о быстром и практически полном всасывании препарата из желудочно-кишечного тракта [14].
     Подобные результаты были получены у людей. После попадания в организм компоненты Изопринозина быстро подвергаются метаболизму. Метаболитами инозина являются: гипоксантин, ксантин, мочевая кислота, аллантоин, аденин, аденозин и гуанозин гуанин; PAcBA и DIP-N. Период полувыведения инозина – 50 мин, а второй составляющей комплекса – 3–4 ч. При приеме 4 г препарата в день через 24 ч с мочой выводится 84% PAcBA и его метаболитов. С мочой выводится 94% нативного DIP и DIP-оксида. 50% DIP выводится из организма через 3,4 ч, PAcBA элиминируется через 40 мин. 30% PAcBA выделяется в нативном виде, 44% – в виде метаболитов.
     Препарат применяется перорально в дозе 50 мг/кг/сут в 3–4 приема. В среднем взрослым назначается по 6–8 таблеток/сут, детям – по 1 таблетке на 10 кг массы тела. При тяжелой форме заболевания доза может быть увеличена до 100 мг/кг/сут и разделена на 4–6 приемов. Продолжительность терапии – 7–10 дней. С профилактической целью препарат назначают в той же дозе 2 р./сут в течение 1–2 нед.
     К настоящему времени в доклинических исследованиях показана низкая токсичность препарата [16–19].
     Противовирусные свойства Изопринозина были продемонстрированы R. Muldoon et al. в 1972 г., когда были опубликованы данные о наличии у препарата, вводимого пер­орально или интраперитонеально, свойств, ингибирующих инфекционные свойства вирусов гриппа типов А, В и герпеса на культуре клеток (первичная почка макаки–резус), а также при заражении животных (мышей), и отсутствие таковых по отношению к парагриппозному вирусу, рино- и аденовирусам [20].
     H. Ohnishi et al. (1982) выявили, что инозин пранобекс, проникая в клетки мыши, инфицированные вирусами гриппа, штамм А/Kumamoto/Y5/57 (INFV), угнетает трансляцию вирусных РНК и восстанавливает активность клеточных систем транскрипции и трансляции, подавленных в ходе вирусной инфекции, что подтвердило своеобразные противовирусные свойства этого ЛС [21].
     Было установлено отсутствие отрицательного влияния на продукцию противогриппозных антител, на синтез РНК и ДНК клетки, доказана протективная роль препарата по отношению к функциональной активности Т- и В-лимфоцитов. Установлена способность Изопринозина оказывать протекторное действие в отношении РНК и ДНК клетки без ингибиции антителообразования. Таким образом, выявлен двойной механизм его действия – противовирусный и иммуномодулирующий. При этом, по мнению исследователей, именно иммуномодулирующему действию принадлежит ведущая патогенетическая роль [22].
     S. Pancheva et al. (1990) было продемонстрировано, что совместное применение Изопринозина с этиотропным средством – римантадином на клеточной культуре из фибробластов куриных эмбрионов и в экспериментальных наблюдениях на мышах оказывает защитный эффект по отношению к вирусу гриппа типа A/Aichi(H3N2), превышающий сумму эффектов каждого из препаратов в отдельности, что свидетельствует о синергичном действии этих ЛС. Это позволяет совершенствовать схемы комбинированной терапии гриппа с использованием Изопринозина [23].
     Специалистами НИИ гриппа РАМН РФ было доказано наличие у Изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в т. ч. типа В и птиц подтипа H5N2, парагриппозного вируса, но менее выраженной по отношению к аденовирусу [24].

Результаты клинических исследований Изопринозина
     В течение нескольких десятков лет это ЛС используют для лечения герпесвирусных инфекций, в т. ч. заболеваний, обусловленных Herpes simplex 1-го и 2-го типов, Varicella zoster (включая ветряную оспу), цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна – Барр, возбудителями кори, эпидемического паротита, вирусных гепатитов, папилломавирусной инфекции, подострого склерозирующего панэнцефалита, гриппа и других респираторных инфекций [2, 5, 7, 25–27].
     В наблюдениях на волонтерах R.H. Waldman, R. Gandy (1978) продемонстрировали терапевтическую эффективность Изопринозина в отношении риновирусной инфекции 21 типа [28]. D. Wiedermann et al. (1987) показали способность Изопринозина эффективно снижать выраженность симптомов поражения верхних и нижних дыхательных путей при респираторных инфекциях у детей в возрасте 4–8 лет при применении ЛС в течение 7–10 дней в дозе 50–100 мг/кг [29].
     В то же время J. Litzman et al. (1999) в плацебо-контролируемом исследовании в течение 6 нед. у 84 детей 4–8 лет, 43 из которых получали 2 р./нед. Изопринозин в ежедневной дозе 50 мг/кг, не смогли показать влияние препарата на частоту новых эпизодов ОРВИ [30]. При этом, несмотря на увеличение количества CD3+, CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов после ежедневного приема препарата в течение 6 нед., исследователи не выявили различий по выраженности и продолжительности клинических проявлений заболевания.
     Исследователями Нижегородской государственной медицинской академии была изучена эффективность применения Изопринозина при реабилитации ЧБД с обнаруженными методом иммуноферментного анализа маркерами активности герпетических инфекций (20 человек из 121 обследованного в возрасте первых 3 лет жизни) в детских закрытых учреждениях [11]. Дети получали препарат согласно инструкции в течение 3 мес. по 10 дней в начале каждого месяца, в результате чего среднее число заболеваний за год снизилось с 6,25 до 4, и в группе ЧБД остался 1 ребенок (против 18, p<0,05). Таким образом, была показана высокая эффективность проведенных мероприятий.
     Сотрудниками НИИ гриппа РАМН в 2008 г. были оценены результаты клинического исследования эффективности включения Изопринозина в терапию ОРВИ у 2503 детей в возрасте 1 года и старше, в т. ч. ЧБД, получавших (2311 человек) или не получавших (192 ребенка – контрольная группа) данный препарат в составе комплексной терапии [28]. Изучение эффективности Изопринозина проводилось в сезон февраль – май в 13 городах РФ. Показано, что применение препарата было эффективным, в частности у детей при наличии осложненного преморбидного фона (у ЧБД, с наличием аллергозов, хронической инфекции ЛОР-органов). Применение этого ЛС у детей всех возрастных групп независимо от фона приводило к значимому сокращению длительности проявлений заболевания: лихорадочной реакции, интоксикации, катаральных проявлений в носоглотке [24].
     В период диспансерного наблюдения за детьми (4 мес.) была оценена профилактическая (оздоровительная) активность Изопринозина. Авторы показали, что для ее усиления могут применяться несколько курсов введения препарата преимущественно дошкольникам (65,6% против 34,4% школьников). У преобладающего большинства детей и их родителей какие-либо жалобы на негативные реакции, связанные с препаратом, отсутствовали. Частота выявленных нежелательных явлений в ответ на введение Изопринозина была невелика, и они не сопровождались отменой препарата. Это были тошнота (3,25%), сухость и кратковременное покраснение кожных покровов (0,74 и 0,13% соответственно).
     Согласно результатам изучения иммуномодулирующего действия инозина пранобекса у больных атопическим дерматитом во время рецидивов, осложненных бактериальной и вирусной инфекцией, эффективность его примерно одинакова при всех клинико-иммунологических вариантах заболевания (75–80%). Препарат назначали перорально ежедневно по 0,5 г 2 р./сут в течение 7–10 дней. У ряда больных подобные курсы повторяли дважды с 10-дневным перерывом. Исследование иммунного статуса до и после лечения установило значимое (p<0,05) повышение общего количества лимфоцитов, CD4+ лимфоцитов. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не наблюдали. Результаты клинических анализов крови и мочи после лечения не выявили какой-либо патологии. Отдаленные наблюдения показали, что количество обострений у 58% больных уменьшилось, а периоды ремиссии оказались более длительными у 80% [31]. Опыт применения инозина при атопии особенно актуален в связи с высокой частотой развития аллергической патологии у ЧБД, а также увеличением числа пациентов с аллергической патологией и частыми ОРВИ, герпесвирусной инфекцией [5, 7, 8].

Заключение
     Вышеизложенное свидетельствует о высокой медико-социальной и экономической значимости рассмотренной проблемы и обусловливает необходимость совершенствования методов лечения ОРВИ у детей. Перспективным направлением в поиске ЛС, повышающих иммунологическую резистентность организма, является разработка средств, воздействующих на данную систему.
     Анализ данных литературы свидетельствует о том, что Изопринозин является высокоэффективным противовирусным иммунокорригирующим препаратом, удобным для использования в детском возрасте, хорошо переносимым, не вызывающим побочных эффектов. Все эти характеристики позволяют широко применять это ЛС в педиатрической практике.
     В целом к настоящему времени результаты проведенных исследований показывают, что Изопринозин обладает лечебной эффективностью при многих заболеваниях, в т. ч. герпесвирусных инфекциях (различных типов), гриппе и ОРВИ, а также кори, эпидемическом паротите, вирусных гепатитах, папилломавирусной инфекции, подостром склерозирующем панэнцефалите. Его применение у детей с любыми фоновыми заболеваниями способствует статистически значимому сокращению продолжительности симптомов данных заболеваний (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке) и, соответственно, заболевания в целом.
     У детей с отягощенным преморбидным фоном препарат может быть использован как с лечебной, так и с профилактической целью, что способствует значимому снижению частоты развития повторных эпизодов ОРВИ.

Статья создана при поддержке ООО «Тева».За дополнительной информацией обращаться:OOO «Тева» Россия, 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35. Тел.:+7 495 6442234, факс: +7 495 6442235 www.teva.ru. ISPR-RU-00079-DOK-PHARM-05102017
Литература
1. Fowlkes A., Steffens A., Temte J. et al. Incidence of medically attended influenza during pandemic and post-pandemic seasons through the Influenza Incidence Surveillance Project, 2009-13 // Lancet Respir Med. 2015. Aug 20 [Epub ahead of print].
2. Овсянникова Е.М., Коровина Н.А., Моргунова С.Л. и др. Рациональная терапия острых респираторных инфекций и гриппа // Медицинский совет. 2015. № 1. С. 66–71.
3. Чудакова Т.К., Михайлова Е.В., Шведова Н.М. Эффективность противовирусной терапии острых респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей // Вопросы практической педиатрии. 2015. Т. 10. № 1. С. 58–63.
4. Булгакова В.А. Оптимизация этиотропной терапии ОРВИ и гриппа у детей как способ снижения медикаментозной нагрузки // Вопросы практической педиатрии. 2014. Т. 9. № 5. С. 26–34.
5. Зайцева С.В., Зайцева О.В. Острые респираторные инфекции у детей: этиопатогенетические возможности современной терапии // Медицинский совет. 2014. № 6. С. 22–30.
6. Юлиш Е.И., Чернышева О.Е., Кривущев Б.И. и др. Противовирусные средства в лечении и профилактике острых респираторных заболеваний у часто и длительно болеющих детей // Здоровье ребенка. 2011. № 6. С. 95–99.
7. Якупова Р.Ш., Скачкова М.А., Чолоян С.Б., Петрушель Г.И. Применение препарата изопринозин в лечении детей с острыми респираторными заболеваниями // Информационный архив. 2009. Т. 3. № 3. С. 53–55.
8. Коровина Н.А. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации: руководство для врачей. М.: Контимед, 2001. 68 с.
9. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети: клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов: Радуга, 1986. 183 с.
10. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Сарычев А.М., Григорян А.В. Хроническая инфекция вируса Эпштейна – Барр у детей: современные аспекты диагностики и лечения // Consilium medicum. Педиатрия. 2006. № 2. С. 29–35.
11. Краснов В.В., Кулова А., Кулова Е. и др. Реабилитация в закрытых детских учреждениях часто болеющих детей с маркерами активности герпетических инфекций // Врач. 2007. № 12. С. 68–70.
12. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A. et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex // Pol. Merkuriusc. Lek. 2005. Vol. 19. P. 379–382.
13. Земсков В.М. Иммуномодулирующие свойства препаратов инозина и их аналогов // Успехи современной биологии. 1989. T. 107. Вып. 1. С. 69–78.
14. Milano S., Dieli M., Millott S. et al. Effect of isoprinosine on IL-2, IFN-gamma and IL-4 production in vivo and in vitro // Int. J. Immunopharmacol. 1991. Vol. 13 (7). P. 1013–1018.
15. Pedersen B.K., Tvede N., Diamant M. et al. Effects of isoprinosine treatment of HIV-positive patients on blood mononuclear cell subjects, NK-and T-cell fuction, tumour necrosis factor, and interleukins 1, 2, and 6 // Scand J. Immunol. 1990. Vol. 32 (6). P. 641–648.
16. Newport Pharmaceuticals Inc. Isoprinosine: Acute toxicity studies. [NPL#X0129.INEU]. 1975.
17. Woodward G., Woodward M., Howward D.J. NPT-10381: Safety evaluation by repeated oral administration in rats for 13 weeks with an interim sacrifice at 6 weeks. Final Report. [NPL#X0150. U]. 1975. Part. III. Vol. I.
18. Keplinger ML., Kennedy G.L., Reyna M.S. Two-year chronic oral toxicity study with Isoprinosine® in albino rats / Northbrook Industrial Bio-test Laboratories, Inc. [NPL#X0125.U]. 1974. Part. III. Vol. 1.
19. Keplinger M.L., Kennedy G.L., Reyna M.S. Two-year chronic oral toxicity study with Isoprinosine® in rhesus monkeys // Northbrook Industrial Bio-test Laboratories,Inc. Final Research Report. [ NPL#X0126.NEU]. 1975. Part. III. Vol. I.
20. Muldoon R.L., Mezny L.,Jackson G. Effect of Isoprinosine® against influenza and some other viruses causing respiratory diseases // Antimicrob. Ag. Chemother. 1972. Vol. 2. P. 224–228.
21. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. Mechanism of Host Defense Suppression Induced by Viral Infection: Mode of Action of Inosiplex as an Antiviral Agent // Infect. Immunity. 1982. Vol. 38. P. 243–250.
22. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. The immunomodulatory action of inosiplex in relation to its effects in experimental viral infections // Int. J. Immunopharmacol. 1983. Vol. 5 (3). P. 181–196.
23. Pancheva S., Gegova G., Maksimova V., Manolova N. The anti-influenza effect of rimantadine and isoprinosine when used in combination in mice // Acta Microbiol. Bulg. 1990. Vol. 26. P. 26–29.
24. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей // Детские инфекции. 2008. № 4. С. 35–41.
25. Изопринозин в лечении остроконечных кондилом и генитального герпеса. Материалы фирмы Biogal-Teva // Провизор. 1999. № 6. С. 2–5.
26. De Simone C., Famulargo G., Giacomelli R., Tzantzoglou S. Inosine pranobex in the combination therapy of HIV infection // Pharmacol. Res. 1992. Vol. 26 (Suppl 2). P. 60–61.
27. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Герпетическая инфекция у детей с аллергическими болезнями // Детские инфекции. 2006. Т. 5. № 1. C. 18–21.
28. Waldman R.H., Gandy R. Therapeutic efficacy of inosiplex(Isoprinosine) in rhinovirus infection // Ann N Y Acad. Sci. 1977. Vol. 284. P. 153–160.
29. Wiedermann D., Wiedermannova D., Lokaj J. Immunorestoration in children with recurrent respiratory infections treated with Isoprinosine // Int. J. Immunopharmacol. 1987. Vol. 9 (8). P. 947–949.
30. Litzman J., Lokaj J., Krejei M. et al. Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infections in childhood // Eur. J. Pediatr. 1999. Vol. 158 (1). P. 32–37.
31. Сергеев Ю.В., Малышев А.Ю., Сергеев А.Ю. Изопринозин в терапии больных атопическим дерматитом // Иммунология, аллергология и инфектология. 1999. № 1. С. 53–57.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak