Выбор стартовой муколитической терапии для детей с острыми респираторными инфекциями

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 10.12.2015 стр. 1318-1320
Рубрика: Педиатрия

Для цитирования: Локшина Э.Э. Выбор стартовой муколитической терапии для детей с острыми респираторными инфекциями // РМЖ. 2015. №22. С. 1318-1320

В статье рассматривается вопрос выбора стартовой муколитической терапиидля детей с острыми респираторными инфекциями

Для цитирования. Локшина Э.Э. Выбор стартовой муколитической терапии для детей с острыми респираторными инфекциями // РМЖ. 2015. No 22. С. 1318–1320. 


ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России 


     Проблема острых респираторных инфекций (ОРИ) в настоящее время остается актуальной, несмотря на многочисленные усилия, направленные на снижение распространенности ОРИ и уменьшение числа осложнений. Так, по данным Роспотребнадзора РФ, за эпидсезон с января по июнь 2015 г. уже отмечено 41 742,68 эпизода ОРИ на 100 тыс. детей, что на 6,5% больше по сравнению с предыдущим годом [1]. Кроме того, ОРИ рассматривают не только как медицинскую, но и как социально-экономическую проблему. Учитывая это, в ежедневной практике врача-педиатра необходимо использовать принципы рациональной терапии ОРИ, которые приведут к сокращению сроков заболевания и уменьшению материальных затрат семьи и государства.
     Причиной ОРИ могут быть различные патогены (вирусы, бактерии, грибы, микст-инфекции), но все они объединены схожим симптомокомплексом (кашель, насморк, лихорадка, боль в горле, симптомы интоксикации и некоторые другие). Характер клинической картины ОРИ во многом обусловлен патогенными свойствами возбудителя. Кроме того, инфекционные агенты тропны к определенным отделам респираторного тракта, поэтому мы можем наблюдать его поражение на разных уровнях (ринит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит, пневмония).
     Кашель является частой причиной беспокойства родителей и поводом для обращения к врачу-педиатру. При кашле жидкий секрет выводится воздушной струей в виде аэрозоля, с которым увлекаются также комки слизи и мелкие легкие инородные тела, что ведет к восстановлению проходимости дыхательных путей. Однако свою защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты, среди них наиболее значимы вязкость, эластичность, адгезивность. Воспалительный процесс в дыхательных путях, увеличение количества и снижение вязкости мокроты нарушают механизм клиренса и способствуют развитию мукостаза, в такой ситуации кашель приобретает патологический характер [2].
     Клинически кашель у детей может варьировать от покашливания, почти не оказывающего влияния на самочувствие и поведение, до сильного, мучительного, сопровождающегося рвотой, беспокойством и/или болевым синдромом, нарушающим сон и общее состояние.
     Кашель может сопутствовать многим заболеваниям, но чаще всего он является симптомом ОРИ. Среди других причин кашля можно выделить: ирритативное воспаление слизистых респираторного тракта; аллергическое воспаление дыхательных путей; бронхоспазм и обструкцию дыхательных путей вязким бронхиальным секретом, инородными телами, жидкостями, эндогенными и экзогенными образованиями; отек легочной паренхимы разного генеза и др. [2, 3].
     Главным принципом лечения ОРИ является комплексный подход, основанный на сочетании этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии. Алгоритмы терапии ОРИ, которые врачи-педиатры применяют в своей ежедневной практике, основаны на программных документах Союза педиатров России, федеральных клинических рекомендациях и стандартах первичной медико-санитарной и специализированной помощи детям, утвержденных Минздравом РФ [4, 5].
     Терапия кашля является важной составляющей комплексного лечения ОРИ. Для проведения рациональной терапии кашля необходимо установить его причины и определить способ их устранения. Таким образом, эффективность лечения прежде всего зависит от правильно и своевременно установленного диагноза заболевания. Основные направления терапии кашля при ОРИ включают в себя мероприятия по улучшению дренажной функции бронхов, восстановлению адекватного мукоцилиарного клиренса, противовоспалительную и, при необходимости, бронхолитическую терапию.
     В настоящее время существует немало лекарственных средств, направленных на восстановление мукоцилиарного клиренса. Среди них можно выделить основные группы препаратов, улучшающих отхождение мокроты: мукокинетики (стимулируют выведение мокроты), муколитики (непосредственно разжижают мокроту), мукорегуляторы (восстанавливают синтез секрета и нормализуют его качественный состав), мукогидратанты (нормализуют реологические свойства секрета за счет увеличения в нем удельного веса воды) [6] и комбинированные средства.
     Каждая из этих групп препаратов имеет свою точку приложения, они должны быть назначены с учетом индивидуальных и возрастных особенностей ребенка. Так, у детей прежде всего необходимо учитывать определенные физиологические особенности органов дыхания. Для них характерны снижение кашлевого рефлекса, склонность к гиперсекреции слизи, образование ринобронхиального секрета, обладающего повышенной вязкостью, а также недостаточная активность мерцательного эпителия, что способствует застою слизи, и тогда кашель не выполняет дренажную функцию. Именно поэтому основными целями терапии кашля у детей являются разжижение мокроты, снижение ее адгезивных свойств и облегчение эвакуации.
     Среди средств, стимулирующих отхаркивание, выделяют рефлекторно действующие препараты и препараты резорбтивного действия. Рефлекторно действующие препараты при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы желудка, что возбуждает рвотный центр продолговатого мозга и рефлекторно усиливает секрецию слюнных желез и слизистых желез бронхов. К ним относятся термопсис, алтей, солодка, терпингидрат, эфирные масла некоторых растений и др. К препаратам резорбтивного действия относят: натрия и калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат и другие солевые препараты, которые, всасываясь в ЖКТ, выделяются слизистой бронхов и, увеличивая бронхиальную секрецию, разжижают мокроту и облегчают отхаркивание [7, 8].
     Отхаркивающие препараты растительного происхождения неоправданно часто используются при лечении заболеваний респираторного тракта. Врачам-педиатрам необходимо помнить, что при применении мукокинетиков у детей возрастает риск развития аллергических реакций, не всегда возможна стандартизация действующего вещества, существует необходимость частого приема микстур, не всегда известен источник лекарственного средства. Препараты данной группы могут значительно увеличивать объем бронхиального секрета, который дети раннего возраста не в состоянии самостоятельно эвакуировать, что приводит к так называемому «синдрому заболачивания», значительному нарушению дренажной функции легких и реинфицированию [2].
     Многочисленные научные исследования показывают, что именно реологические свойства мокроты (вязкость, эластичность и адгезия/липкость) определяют возможность свободного ее отделения. Поэтому наиболее эффективными противокашлевыми препаратами являются муколитики. Они хорошо разжижают бронхиальный секрет за счет изменения структуры слизи, но при этом не увеличивают существенно количество мокроты. Муколитики представлены 2-мя основными группами: протеолитическими ферментами и неферментными средствами. К последним относятся производные цистеина (ацетилцистеин, карбоцистеин), бромгексин, амброксол и др.
     Муколитический эффект протеаз и дезоксирибонуклеазы связан с разрушением пептидных связей в белковых молекулах и высокомолекулярных продуктах их распада, а также с гидролизом и расщеплением ДНК, содержание которой велико в гнойной мокроте. Среди серьезных нежелательных явлений протеолитических ферментов отмечают риск кровохарканья и легочных кровотечений, усиление деструкции межальвеолярных перегородок, аллергические реакции, поэтому с появлением современных муколитиков использование ферментных препаратов считается нецелесообразным [9]. Для больных муковисцидозом был специально создан фермент дорназа-a (рекомбинантная человеческая ДНК-аза) [10].
     Неферментные муколитические препараты, расщепляя сложные муцины гель-слоя, разжижают мокроту, уменьшая ее вязкость, повышают альвеолярную секрецию сурфактанта, способствуя слоистости мокроты, стимулируют движение ресничек. Неферментные муколитики лишены недостатков протеолитических ферментов, поэтому именно эти препараты получили широкое использование в педиатрии при лечении ОРИ: острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма), а также врожденных и наследственных болезней бронхолегочной системы (муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия и др.). Кроме того, назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы). Необходимо учитывать, что применение муколитических средств требует достаточной гидратации больного и обязательно должно сопровождаться использованием методов кинезиотерапии (массаж, постуральный дренаж, дыхательная гимнастика).
     Среди неферментных муколитиков выделяют 3 группы препаратов в зависимости от химической формулы действующего начала: ацетилцистеин и его производные, амброксол гидрохлорид и его производные, карбоцистеин и его производные.
     Карбоцистеин обладает одновременно мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Механизм его действия связан с активизацией сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, формирующих состав бронхиального секрета. Карбоцистеин нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов), что восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Также улучшаются мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток) и специфическая защита (восстанавливается секреция иммунологически активного иммуноглобулина класса A).
     Другой муколитик – амброксол также широко используется для терапии детей с респираторными заболеваниями. Амброксол является метаболитом бромгексина. Он обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием. Его действие направлено на нормализацию соотношения серозного и слизистого компонентов мокроты. Амброксол активирует гидролизирующие ферменты и снижает вязкость мокроты, повышает двигательную активность ресничек мерцательного эпителия и тем самым – мукоцилиарный транспорт мокроты, увеличивает секрецию сурфактанта в альвеолах. Амброксол также незначительно подавляет кашель [6, 11].
     В последнее время все более широко в педиатрической практике начали применяться лекарственные препараты на основе ацетилцистеина. Это связано с его известным тройным действием и изучением новых его свойств, а также широкой линейкой лекарственных форм (гранулы и порошки для разведения, таблетки, сиропы, растворы для приема внутрь, ингаляций, в/в и в/м введения, местного применения).
     Ацетилцистеин – один из наиболее активных муколитических препаратов. Высокая эффективность ацетилцистеина обусловлена его уникальным тройным действием: муколитическим, антиоксидантным и противовоспалительным. Механизм его действия основан на эффекте разрыва дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеинов, способствует уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению выведения из бронхиальных путей, при этом существенно не увеличивается объем мокроты. Муколитический эффект ацетилцистеина быстрый, а отличительной чертой препарата является его способность разжижать гнойную мокроту с последующей ее эвакуацией из дыхательных путей [12, 13].
     Антиоксидантное действие связано с наличием у ацетилцистеина нуклеофильной тиоловой SH-группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя окислительные радикалы. Препарат способствует синтезу глутатиона – главной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободнорадикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции. Как результат уменьшаются воспаление бронхов, выраженность клинических симптомов, повышается эффективность лечения респираторных заболеваний. С другой стороны, прямое антиоксидантное действие ацетилцистеина обладает существенным протективным эффектом в отношении агрессивных агентов, поступающих в организм с дыханием: табачного дыма, городского смога, токсических дымов и других загрязнителей воздуха [14, 15]. Антиоксидантные свойства ацетилцистеина обеспечивают дополнительную защиту органов дыхания от повреждающего воздействия свободных радикалов, эндо- и экзотоксинов, образующихся при воспалительных заболеваниях респираторного тракта. Противовоспалительные свойства ацетилцистеина обусловлены антиоксидантным действием, кроме того, ацетилцистеин играет роль в регуляции апоптоза, ангиогенезе, росте клеток, ядерной транскрипции и продукции цитокинов [16].
     У детей и взрослых хорошо зарекомендовал себя и широко используется препарат ацетилцистеина – АЦЦ. Показанием к применению АЦЦ являются острые, рецидивирующие и хронические заболевания респираторного тракта, сопровождающиеся образованием вязкой мокроты.
     До сих пор у некоторых врачей-педиатров существует мнение, что ацетилцистеин – сильнодействующий препарат и его необходимо применять только у пациентов с тяжелыми или хроническими заболеваниями дыхательных путей. Однако данные многочисленных исследований, систематических обзоров и наш клинический опыт подтверждают возможность применения ацетилцистеина как стартового муколитика при ОРИ [17–23].
     Так, в 2013 г. в библиотеке Кокрейн (The Cochrane Library) был опубликован обновленный систематический обзор исследований по оценке эффективности и безопасности ацетилцистеина и карбоцистеина при терапии острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей без хронической бронхолегочной патологии, куда были включены клинические исследования, а также данные системы фармаконадзора. Применение ацетилцистеина изучали в 20 исследованиях (9 контролируемых) у 1080 детей от 2 мес. до 13 лет. Все контролируемые исследования показали хорошую клиническую безопасность и эффективность. Ацетилцистеин уменьшал частоту, интенсивность и продолжительность симптомов заболевания у детей с острыми заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей (без хронической бронхолегочной патологии). Результаты данного обзора демонстрируют безопасность ацетилцистеина при его назначении детям старше 2-х лет. Данных для оценки безопасности препарата при его применении детьми младше 2-х лет было недостаточно [17]. Здесь важно отметить, что в связи с физиологическими особенностями детей до 2-х лет любые муколитические препараты должны применяться с особой осторожностью и только под контролем врача.
      По сравнению с другими муколитиками (в т. ч. амброксолом) секретолитическое действие ацетилцистеина развивается быстрее, поэтому при ОРИ предпочтительнее выбор этого препарата [2, 17, 18]. Кроме того, терапевтический эффект усиливают и антиоксидантные свойства ацетилцистеина. Оптимальным является назначение ацетилцистеина и у пациентов со слизисто-гнойной или гнойной мокротой.
     Ацетилцистеин облегчает проникновение антибиотиков в слизистую оболочку бронхиального дерева, усиливает их терапевтический эффект. Применение комбинации ацетилцистеина и антибактериального препарата приводит к достоверному уменьшению длительности заболевания инфекциями дыхательных путей на 3 дня [18–20].
     Как было установлено в последнее время в экспериментальных и клинических исследованиях, ацетилцистеин обладает способностью уменьшать адгезию некоторых возбудителей к слизистым оболочкам дыхательных путей, а также оказывает прямое разрушающее воздействие на внеклеточный матрикс, что позволяет рассматривать препарат в качестве перспективного неантибактериального компонента терапии инфекций, связанных с образованием биопленок [24–27].
     Ацетилцистеин можно принимать одновременно с антибактериальными препаратами. Случаи инактивации антибиотиков ацетилцистеином наблюдались исключительно во время экспериментов in vitro при непосредственном смешивании последних. Однако для безопасности больного в случае перорального приема антибиотиков в сочетании с ацетилцистеином следует соблюдать 2-часовой интервал между приемом в целях избежания возможного взаимодействия с тиоловой группой [28].
      Собственные клинические данные также подтверждают, что совместное применение ацетилцистеина и антибактериальных препаратов приводит к достоверному уменьшению длительности заболевания. Сотрудниками кафедры педиатрии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России (зав. кафедрой профессор О.В. Зайцева) на 2-х клинических базах г. Москвы: ДГКБ Святого Владимира и ФГУЗ ЦДКБ ФМБА России было проведено пострегистрационное открытое проспективное исследование (фаза IV) в параллельных группах с целью оценки клинической эффективности, переносимости и безопасности препарата ацетилцистеин у детей с ОРИ. Под наблюдением находились 60 детей в возрасте от 2 до 10 лет с клиническими проявлениями ОРИ с трудноотделяемой мокротой. У 55% (n=33) детей отмечались клинические признаки острого бронхита, у 13 из них – с бронхообструктивным синдромом, 36,7% (n=22) детей имели клинику острого стенозирующего ларинготрахеита, а у 8,3% (n=5) детей была диагностирована пневмония. Антибактериальную терапию получили 43,3% (n=26) больных (аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды). Показаниями к назначению антибиотиков были наличие пневмонии, бактериальные осложнения со стороны ЛОР-органов. Проведенное исследование показало, что использование ацетилцистеина в комплексной терапии острых заболеваний органов дыхания у детей способствует более быстрому достижению продуктивного кашля с улучшением дренажной функции бронхов, более быстрому купированию симптомов интоксикации, уменьшению продолжительности кашля, что приводило к сокращению сроков госпитализации у детей с ОРИ [29].
      В условиях современных реалий российского здравоохранения были разработаны стандарты первичной медико-санитарной и специализированной помощи детям, утвержденные Минздравом РФ, в которых препараты ацетилцистеина наряду с амброксолом и некоторыми комбинированными препаратами рекомендованы для лечения кашля у детей с ОРИ (острый назофарингит, острый ларингит, острый трахеит, острый синусит, острый бронхит, пневмония и др.) [4].
     Таким образом, в комплексной терапии ОРИ у детей препаратами выбора при лечении кашля являются муколитики. Согласно результатам многочисленных клинических исследований, ацетилцистеин является безопасным и эффективным муколитическим препаратом и может быть рекомендован в качестве стартовой муколитической терапии детям при лечении ОРИ со слизистым и слизисто-гнойным секретом в дыхательных путях.
RU1508370232
Литература
1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь – июнь 2015 г. http://rospotrebnadzor.ru/activities/statisticalmaterials/statictic_details.php?ELEMENT_ID=3919.
2. Зайцева О.В. Рациональный выбор муколитической терапии в лечении болезней органов дыхания у детей // Русский медицинский журнал. 2009. № 19. С. 1217–1222.
3. Самсыгина Г.А. Как лечить кашель у детей // Лечащий врач. 2000. № 3. С. 32–37.
4. Стандарты медицинской помощи (Министерство здравоохранения Российской Федерации) http://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/stranitsa-983/1-standarty-pervichnoy-mediko-sanitarnoy-pomoschi/klass-x-bolezni-organov-dyhaniya-j00-j99.
5. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.
6. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Заплатников А.Л. и др. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра – рациональный выбор и тактика применения: Пособие для врачей. М., 2002. 40 с.
7. Ключников С.О., Зайцева О.В., Османов И.М. и др. Острые респираторные заболевания у детей: Пособие для врачей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. Приложение. № 3. С. 1–36.
8. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия: Пособие для врачей // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 1999. Приложение. 36 с.
9. Черняк Б.А. Муколитическая терапия при заболеваниях легких // Consilium medicum. 2009. № 1. С. 17–209.
10. Симонова О. И. Возможности применения дорназы альфа в педиатрической практике // Вопросы современной педиатрии. 2011. № 4. С. 145–152.
11. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Эффективность и безопасность ацетилцистеина в педиатрической практике // Consilium medicum. Педиатрия (приложение). 2012. С. 72–76.
12. De Flora S., Cesarone C.F., Balansy R.M. et al. N-acetylcystrine. The experimental background // J Cell Biochem. 1995. Vol. 22. Р. 33–41.
13. Zafarullah M., Li W.Q., Sylvester J. et al. Molecular mechanisms of N-acetylcysteine actions // Cell. Mol. Life Sci. 2003. Vol. 60. P. 6—20.
14. Herwaarden C.L.A., Bast A., Dekhuljzen P.N.R. The role of N-acetylcysteine in the treatment of COPD: experimental studies. In: Herwaarden C.L.A. et al., eds. COPD: diagnosis and treatment. Amsterdam: Excerpta Medica, 1996. Р. 118–122.
15. Bergstrand H., Bjornson A., Eklund A. et al. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar makrophages from smokers: modulation by N-acetylcysteine treatment in vivo // J. Free Radic. Biol. Med. 1986. Vol. 2. Р. 119–127.
16. Rushworth G.F., Megson I.L. Existing and potential therapeutic uses for N-acetylcysteine: the need for conversion to intracellular glutathione for antioxidant benefits // Pharmacol Ther. 2014. Vol. 141 (2). Р. 150–159.
17. Chalumeau M., Duijvestijn Y.C.M. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD003124. DOI: 10.1002/14651858.CD003124.pub4.30.
18. Локшина Э.Э., Зайцева С.В., Зайцева О.В. Новые возможности муколитической терапии у детей с острыми респираторными заболеваниями // Вопр. практ. педиатрии. 2011. № 6 (1). С. 67–72.
19. Bellomo G., Giudice S. Controlled study on the efficacy of a combination “thiamphenicol-acetylcysteine’ in oral administration in respiratory infections in pediatrics // Clinical Pediatrics. 1972. Vol. 54. Р. 30–51.
20. Santangelo G., Lombardo S., Giannotti G. A combination of cefuroxime and N-acetyl-cysteine for the treatment of lower respiratory tract infections in children // International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology. 1985. Vol. 23. Р. 279–281.
21. Biscatti G., Bruschelli M., Damonte G., Capozzi F. Controlled studies of the clinical effects of acetylcysteine in oral administration in respiratory infections in pediatrics [Ricerca controllata sugli effetti clinici dell’acetilcisteina per via orale nelle infezioni respiratorie in pediatria] // Minerva Pediatrica. 1972. Vol. 24. Р. 1075–1084.
22. Ribeiro T.M., Cunha L.G., Santos M., Frenkiel S. Treatment of bronchial diseases in pediatrics. Results of the use of oral acetylcysteine in 80 cases // European Journal of Respiratory Diseases Supplement. 1980. Vol. 61 (111). Р. 136–138.
23. Trastotenojo M.S., Harsoyo N., Sachro A.D., Soemantri A.G., Said H.W. Use of acetylcysteine in respiratory tract disease in children // Paediatrica Indonesiana. 1984. Vol. 24. Р. 1–10.
24. Fiocchi A., Vignati B., Sala M., Arancio R., Banderali G., Marangione P. et al. A new n-acetylcysteine formulation in acute bronchopneumopathy in children [La n–acetilcisteina nel trattamento delle broncopneumopatie acute in pediatria] // Giornale Italiano delle Malattie del Torace. 1989. Vol. 43. Р. 327–334.
25. Pintucci J.P., Corno S., Garotta M. Biofilms and infections of the upper respiratory tract // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010. Vol. 14. Р. 683–690.
26. Riise G.C., Qvarfordt I., Larsson S. et al. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to human oropharyngeal epithelial cells in vitro // Respiration. 2000. Vol. 67. Р. 552–558.
27. Macchi A., Ardito F., Marchese A. et al. Efficacy of N-acetylcisteine in combination with thiamphenicol in sequential (intramuscular/aerosol) therapy of upper respiratory tract infections even if sustained by bacterial biofilms // J Chemother. 2006. Vol. 18. Р. 507–513.
28. Локшина Э.Э., Зайцева С.В., Зайцева О.В. Применение N-ацетилцистеина в комбинации с антибактериальными препаратами при лечении респираторных заболеваний у детей // Русский медицинский журнал. Педиатрия. 2014. № 3. С. 216–219.
29. Зайцева С.В., Локшина Э.Э., Зайцева О.В. и др. Новая лекарственная форма ацетилцистеина у детей с острыми респираторными заболеваниями // Врач. 2010. № 8. С. 60–63.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak