string(4) "9716"

Университет в Глазго, Великобритания
Госпиталь Саарского университета, Гомбург, Германия


Процент людей, получающих антипсихотические препараты, в общей популяции поразительно велик. Наиболее частой причиной назначения является шизофрения, хотя антипсихотические препараты широко применяются и при других психиатрических состояниях (например, биполярные расстройства и болезнь Альцгеймера). Шизофрения гораздо более распространена, чем это принято считать. Например, у 1 из 100 человек общей популяции в течение жизни развивается один или несколько эпизодов шизофрении, у половины из этого числа заболевание протекает на протяжении всей жизни и требует постоянного приема препаратов. Шизофрения влечет за собой инвалидизацию и высокую смертность – приблизительно в два раза выше, чем в общей популяции [1]. Причиной этого является высокая частота суицидов – до 10% [2,3], но наиболее частой причиной смерти являются заболевания сердечно–сосудистой системы (в 2–3 раза выше, чем в общей популяции) [4]. Несмотря на относительно невысокую распространенность, ранний возраст начала заболевания и его хроническое течение означают, что шизофрения относится к заболеваниям с высокой стоимостью для систем здравоохранения и общества в целом [5,6].

Внедрение в практику хлорпромазина в 1956 г. изменило жизни многих пациентов. Было разработано несколько классов антипсихотических препаратов, в основном это фенотиазины (включая сам хлорпромазин), бутирофеноны (галоперидол) и тиоксантены (флюпентиксол). Все эти «традиционные нейролептики» эффективны благодаря D₂–антагонизму [7], но имеют также большие недостатки и влияют на стигматизацию шизофрении. Эти препараты вызывают паркинсоноподобные двигательные побочные эффекты, «экстрапирамидные побочные симптомы» (ЭПС), развивающиеся в результате антагонизма к допаминовым D₂–рецепторам базальных ганглиев.

Многие традиционные нейролептики вызывают существенную седацию на протяжении дня, и многие являются мускариновыми антагонистами, вызывая сухость во рту, нечеткость зрения, запоры, и могут ускорять развитие глаукомы у пожилых пациентов.

Новые препараты с меньшей склонностью развития ЭПС, «атипичные антипсихотики», быстро замещают традиционные нейролептики. Причины более высокой эффективности и лучшего профиля переносимости этих препаратов до конца не изучены. Одним из предположений низкой склонности к развитию ЭПС может быть меньшее сродство к центральным D₂–рецепторам стриатума, но эти данные противоречивы. Тем не менее принято считать, что антипсихотическая активность зависит от антагонизма к центральным D₂–рецепторам, пороговой величиной является связывание »65% рецепторов как для традиционных, так и для атипичных антипсихотиков [8].

Начиная с середины 1960–х, опубликованы случаи диабета, связанного с применением традиционных нейролептиков [9–18], но в настоящее время установлено, что при применении некоторых атипичных антипсихотиков риск значительно выше.

Существует ли связь между шизофренией и диабетом?

Даже до появления антипсихотических препаратов было известно, что сахарный диабет весьма распространен среди больных шизофренией [17,19–26]. В недавнем исследовании больных шизофренией, проведенном Администрацией по оказанию медицинской помощи ветеранам США, была выявлена распространенность диабета 6,2–8,7% [27] в сравнении с 1,1% распространенности среди мужчин, не страдающих шизофренией, в возрасте 20–39 лет [28]. Возможно, что эти цифры завышают болезненность, поскольку большинство пациентов уже получают антипсихотическую терапию. Тем не менее, уровень остается весьма и весьма высоким.

Диабет и атипичные антипсихотические препараты

Мы провели поиск в январе 2002 г. в Medline, используя термины «диабет» и «антипсихотики», и получили 4 систематических обзора [29–32]. После этого мы заполнили таблицу (табл. 1), суммирующую все случаи из этих обзоров, к которым мы добавили результаты более позднего поиска с помощью терминов «диабет» и «антипсихотик или клозапин либо оланзапин или рисперидон, либо кветиапин или зипразидон» в публикациях в период между январем 1999 и январем 2002, которые не вошли в 4 вышеуказанных обзора [33–42]. Мы включили все случаи, содержавшие достаточно данных, чтобы выделить пациентов с развившейся гипергликемией или диабетом согласно международно–признанным критериям. Нужно отметить, что в психиатрических кругах в настоящее время широко признано, что пациенты, получающие антипсихотики, особенно клозапин, относятся к группе риска по диабету. Это означает, что количество описанных клинических случаев, вероятно, отражает реальную распространенность диабета, связанного с антипсихотиками. После завершения нашего исследования появились и другие публикации по данному вопросу, среди которых особого внимания заслуживает обзор Koller с коллегами, включающий результаты анализа базы данных MedWatch Администрации по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами США (FDA) [43,44]. Мы не включили эти данные в наш анализ, т.к. авторы использовали сроки, отличные от наших, другие критерии включения и не привели достаточную информацию, чтобы мы могли определить, какие случаи уже включены в наш анализ, а какие нет. Тем не менее, мы отдельно даем комментарии для обоих анализов.

 

Клозапин

Клозапин (применяется ограниченно с 1980–х) был связан с 26 опубликованными клиническими случаями диабета. У почти 1/3 пациентов описан кетоацидоз, хотя не во всех отчетах есть полная информация о рН, уровнях глюкозы, газов крови, бикарбонатов и кетонов, и поэтому не все они укладываются в полную картину кетоацидоза. Информация о том, что пациенты, получающие клозапин, особенно склонны к повышению веса, не информативна (см. раздел «Прибавка в весе» ниже).

Клозапин (применяется ограниченно с 1980–х) был связан с 26 опубликованными клиническими случаями диабета. У почти 1/3 пациентов описан кетоацидоз, хотя не во всех отчетах есть полная информация о рН, уровнях глюкозы, газов крови, бикарбонатов и кетонов, и поэтому не все они укладываются в полную картину кетоацидоза. Информация о том, что пациенты, получающие клозапин, особенно склонны к повышению веса, не информативна (см. раздел «Прибавка в весе» ниже).

Mahmoud et al. [45] подсчитали, что шансы развития диабета 2 типа в течение первого года терапии клозапином составляют 7,44 (95% ДИ 1,603–34,751) по сравнению с больными психозом, не получающими антипсихотиков. В 5–летнем натуралистическом исследовании 82 пациентов, лечившихся клозапином, у 52% отмечались один или более и у 23% – два или более эпизодов гипергликемии. У 30% был диагностирован диабет 2 типа [46]. Koller et al. [43] анализировали базу данных MedWatch Администрации по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами США с января 1990 по февраль 2001 и дополнили свои данные опубликованными клиническими случаями. Они выявили 384 случая гипергликемии, связанных с клозапином, и 242 случая подтвержденного диабета. Из них у 80 пациентов был кетоз или ацидоз, 25 пациентов умерли. С другой стороны, Wang et al. [47] провели исследование по методу «случай–контроль» пациентов, принимающих «психиатрические препараты». Программа спонсировалась правительством и проводилась в Нью Джерси (7,227 пациентов с впервые выявленным диабетом и 6,780 контрольных пациентов). Исследование показало, что среди пациентов, принимающих клозапин, диабет развивался в 1,3% случаев против 1,7% в контрольной группе. Принимая во внимание, что нижняя граница по возрасту для включения в исследование была >20 лет, средний возраст развивших диабет пациентов составил 63,6 лет, в контрольной группе – 61,9 лет, делает выборку необычной. Тем не менее исследователи не выявили достоверной связи между приемом клозапина и развитием диабета, в то время как применение «неклозапиновых антипсихотиков» было достоверно связано с диабетом. Кроме того, менее половины пациентов страдали психотическими расстройствами (аффективные расстройства, тревожные расстройства, другие психиатрические расстройства) и анализ не показывал связи между диагнозом, антипсихотическим препаратом и диабетом. Данное исследование интересно, но требует дополнительной работы для исключения многих факторов, вносящих путаницу.

Рисперидон

Мы обнаружили 3 описанных клинических случая впервые возникшего диабета, связанного с приемом рисперидона, за период с 1993 г. [35,41]. Mahmoud et al. [45] подсчитали, что шансы развития диабета 2 типа у пациентов, принимающих рисперидон, равны 0,88 (95% ДИ 0,372–2,070) по сравнению с пациентами, не получавшими антипсихотических препаратов в течение первого года терапии (т.е. отсутствие достоверной разницы с нелеченными пациентами из группы сравнения). Перевод на рисперидон может способствовать восстановлению гликемического контроля у пациентов с развившейся гипергликемией на фоне других атипичных антипсихотиков [48]. Рисперидон имеет тенденцию увеличивать вес, но в меньшей степени, чем клозапин или оланзапин.

Оланзапин

Мы выявили 21 случай впервые развившегося диабета у пациентов, получавших оланзапин, в 8 из которых описан диабетический кетоацидоз, за период 1996–2002. Mahmoud et al. [45] подсчитали шансы развития диабета 2 типа в течение первого года терапии оланзапином как 3,10 (95% ДИ 95% ДИ 1,620–5,934) по сравнению с больными психозом, не получающими антипсихотиков. Оланзапин обладает сходным с клозапином потенциалом в отношении прибавки в весе. В 2002 г. Комитетом по безопасности лекарственных средств были доложены несколько случаев диабета с развитием кетоацидоза или комы по рапорту «желтой карточки» в Великобритании. Большинство пациентов (но не все) прибавили в весе. Koller and Doraiswamy [44] в своем обзоре литературных источников по май 2001 г. включительно и при изучении базы данных Medwatch FDA за период январь 1994 – май 2001 выявили 237 случаев гипергликемии, связанной с применением оланзапина. Из них у 188 был впервые выявленный диабет, у 80 – метаболический кетоз или ацидоз, 15 пациентов умерли.

Кветиапин

Нами обнаружено 3 случая диабета, связанного с терапией кветиапином, опубликованных с 1998 г., у одного из пациентов описан диабетический кетоацидоз (табл. 1). Кветиапин занимает промежуточное место между рисперидоном и оланзапином по потенциалу в отношении увеличения веса.

Зипразидон

Зипразидон появился на рынке в 2001 г., и пока не описано случаев развития диабета при его применении. Но, возможно, прошло еще слишком мало времени с момента запуска препарата для появления данных в литературе. Зипразидон обладает относительно низким потенциалом увеличения массы тела.

Сравнительные исследования

Эти опубликованные клинические случаи должны соотноситься с соответствующим количеством пациентов, пролеченных каждым препаратом. В США, как было подсчитано, в 2001 году было выписано 10547000 рецептов на рисперидон (31,4%), 8788000 – на оланзапин (26,2%), 4184000 – на кветиапин (12,5%), 2222000 – на клозапин (6,6%) и 491.000 – на зипразидон (1,5%) [49]. В исследовании, проведенном Системой медицинской помощи ветеранам США, анализировались медицинские карты пациентов с диагностированной шизофренией длительностью более 4 месяцев [27]. Из 38632 пациентов 1207 был назначен клозапин, 10970 – оланзапин, 9903 – рисперидон и 955 – кветиапин. В целом прослеживалась достоверная связь между развитием диабета и применением кветиапина, клозапина и оланзапина, но не рисперидона. Шансы развития диабета (и 95% ДИ) для кветиапина, клозапина, оланзапина и рисперидона были 1,31 (1,11–1,55; p<0,002), 1.25 (1,07–1,46; p<0,005), 1,11 (1,04–1,18; p<0,002) и 1,05 (0,98–1,12; p=0,15) соответственно (табл. 2). Наиболее сильный эффект прослеживался у пациентов в возрасте до 40 лет. В этой группе шансы развития диабета (и 95% ДИ) для кветиапина, клозапина, оланзапина и рисперидона были 2,13 (1,36–3,35; p<0,002), 1,64 (1,23–2,21; p=0,0009), 1,51 (1,12–2,04; p<0,008) и 1,82 (1,05–3,15; p<0,04) соответственно.

 

Ретроспективный анализ затруднен, т.к. длительность терапии может повлиять на риск развития диабета и поскольку диабет мог уже существовать до перевода пациента на антипсихотик с низким диабетогенным потенциалом, внося свой вклад в завышенный риск для «благоприятных» препаратов. Чтобы исключить подобные проблемы, Chue and Welch [50] контролировали длительность терапии, причины перевода на существующий препарат (например, прибавка в весе), возраст и сопутствующую терапию. Они оценили эффект клозапина, оланзапина, рисперидона и традиционных нейролептиков на целый ряд факторов риска метаболических расстройств. Хотя они и не привели фактических цифр распространенности, они расценили, что частота развития диабета была наиболее высокой для клозапина, немного ниже для оланзапина (но более высокая, чем для традиционных нейролептиков) и самая низкая для рисперидона. Клозапин и оланзапин связаны с максимальным увеличением устойчивости к инсулину, индексу массы тела (ИМТ) и липидов. Ученые провели ранжирование всех препаратов, суммировали баллы для всех исследованных факторов риска (чем ниже сумма баллов, тем выше риск) и пришли к выводу, что применение клозапина связано с самым высоким риском (несколько ниже риск для оланзапина). Для рисперидона и традиционных нейролептиков общий риск приблизительно одинаков (табл. 3).

 

Koro et al. [51] использовали дизайн «случай–контроль» для изучения данных, полученных от >3,5 миллионов пациентов из Англии и Уэльса за 13–летний период. Оланзапин достоверно повышал риск развития диабета по сравнению с пациентами, не получавшими антипсихотиков (скорректированные шансы 5,8, 95% ДИ 2,0–16,7). Для рисперидона риск был ниже (2,2, 95% ДИ 0,9–5,2). Авторы также отметили небольшое повышение риска при применении традиционных нейролептиков (1,4, 95% ДИ 1,1–1,7). При применении оланзапина риск также выше, чем при применении традиционных нейролептиков (4,2, 95% ДИ 1,5–12,2), в то время как риск для рисперидона значимо не превышает таковой для традиционных нейролептиков (1,6, 95% ДИ 0,7–3,8).

Механизм развития диабета, связанного с антипсихотиками

Прибавка в весе

Прибавка в весе является распространенной при применении традиционных нейролептиков и атипичных антипсихотиков [52,53], а избыточная масса тела относится к четко установленным факторам риска развития диабета 2 типа [54–56]. Идея, что диабет при применении антипсихотиков является следствием прибавки в весе, соблазнительна. Например, клозапин и оланзапин обладают наиболее высокой способностью вызывать как прибавку в весе, так и диабет (табл. 4) [52,53,57,59]. Тем не менее пациенты, принимающие антипсихотические препараты, могут заболеть диабетом без значительной прибавки в весе [60] или на фоне снижения веса [61]. Более того, диабет обычно быстро редуцируется при отмене антипсихотического препарата без значимого уменьшения массы тела и часто возобновляется при возобновлении терапии препаратом.

 

Cagliero et al. [62] использовали внутривенный глюкозо–толерантный тест для исследования острого воздействия клозапина, оланзапина и рисперидона на устойчивость к инсулину у небольшой группы больных шизофренией, не страдавших ожирением (ИМТ < 30 кг/м2 в начале исследования). Клозапин вызывал достоверно более высокие уровни глюкозы через 20 минут, чем рисперидон. У пациентов, получающих рисперидон, чувствительность к инсулину была достоверно выше, чем у пациентов, принимающих клозапин или оланзапин. Newcomer et al. [63] исследовали модифицированный глюкозо–толерантный тест с пероральной глюкозой у больных шизофренией и в контрольной группе здоровых людей, подобранных по ИМТ и возрасту. В сравнении с пациентами, принимающими традиционные нейролептики, или нелеченными контрольными субъектами, оланзапин и клозапин вызывали достоверное повышение глюкозы плазмы. Рисперидон, однако, вызывал достоверное повышение только в сравнении с нелеченными контрольными субъектами.

Примечательно, что многие из описанных случаев впервые развившегося диабета, связанного с применением атипичных антипсихотиков, протекали с развитием диабетического кетоацидоза, хотя большинство из них, в конечном счете, не требовало применения инсулина. Немногие из этих случаев содержат детальную лабораторную и клиническую информацию, но некоторые их этих пациентов были, несомненно, в тяжелом состоянии.

Эти обзоры говорят, скорее, о прямом метаболическом эффекте, чем об опосредованном эффекте вследствие прибавки в весе. Возможно, что эта видимая связь между способностью увеличивать вес и диабетогенным потенциалом происходит, вероятно, из единых фармакологических воздействий, а не развития диабета, как непрямого эффекта вследствие увеличения веса.

Рецепторный антагонизм

Антипсихотическая активность как атипичных, так и традиционных антипсихотиков вызвана антагонизмом к центральным допаминовым D₂–рецепторам [7,8]. Следовательно, если бы диабет был связан только с аффинитетом к D₂–рецепторам, у всех антипсихотиков был бы приблизительно одинаковый диабетогенный потенциал. Очевидно, что это не так.

Антипсихотические препараты значительно различаются по дозировкам, но эффективная антипсихотическая концентрация в плазме или спинномозговой жидкости напрямую коррелирует со степенью антагонизма к D₂–рецепторам [8]. Для того чтобы сравнить рецепторный профиль различных антипсихотических препаратов, необходимо в первую очередь исследовать их относительный аффинитет к различным рецепторам в сравнении с аффинитетом к тем рецепторам, которые обеспечивают первичный антипсихотический эффект – D₂–рецепторам [8].

Антагонизм к 5–НТ рецепторам

Высокая степень антагонизма к 5–гидрокситриптаминовым 5–НТ_2А–рецепторам в сочетании с чуть более низкой степенью антагонизма к D₂–рецепторам может быть предпосылкой для низкой частоты ЭПС и более высокой эффективности атипичных антипсихотиков (табл. 5) [64]. Не похоже, что это могло бы быть причиной диабета, вызываемого антипсихотиками, так как рисперидон имеет соотношение аффинитета 5–НТ_2А/D₂ такое же, как клозапин и оланзапин, но меньшую склонность вызывать диабет.

 

5–НТ_2С–рецепторы, возможно, вовлечены в регуляцию всасывания пищи [65]. Сравнительный аффинитет к 5–НТ_2С–рецепторам напрямую коррелирует с влиянием на прибавку в весе, за исключением, вероятно, зипразидона и кветиапина (табл. 5). Поэтому антагонизм к 5–НТ_2С–рецепторам является привлекательным объяснением для прибавки в весе и диабета, вызванных применением клозапина или оланзапина. Однако два селективных агониста 5–НТ_2С–рецепторов, (±)–2,5–диметокси–4–иодоамфетамин и a–метил–5–НТ, вызывают гипергликемию у крыс чаще, чем гипогликемию [66]. Если антагонизм к 5–НТ_2С–рецепторам и вовлечен в развитие диабета на фоне антипсихотиков, то он, скорее всего, не является единственным механизмом.

Влияние 5–НТ_1А–рецепторов на гомеостаз глюкозы комплексное [67–70], но маловероятно, что блокада 5–НТ_1А отвечает за развитие диабета, поскольку сравнительный аффинитет атипичных антипсихотиков к 5–НТ_1А–рецепторам не связан с их диабетогенным потенциалом (табл. 5).

Антагонизм к гистаминовым Н₁–рецепторам

Антагонизм к центральным гистаминовым Н₁, как предполагается, может служить причиной прибавки в весе, вызванной антипсихотиками [59]. Хотя кветиапин обладает относительно низким потенциалом к увеличению веса (табл. 4), его аффинитет к Н₁–рецепторам в 87 раз выше, чем к D₂ (табл. 5).

Антагонизм к мускариновым ацетилхолиновым рецепторам

Несмотря на то, что клозапин и оланзапин в антипсихотических дозах в значительной степени блокируют мускариновые АцХ рецепторы, блокада АцХ рецепторов не принимается в расчет в качестве причины как прибавки в весе, так и диабета. Рисперидон не обладает аффинитетом к АцХ рецепторам (табл. 5), но вызывает некоторое увеличение веса. При применении мускариновых антагонистов для коррекции ЭПС у психиатрических пациентов не отмечено ни прибавки в весе, ни развития диабета.

Острый панкреатит

Несколько случаев впервые развившегося диабета, связанного с клозапином и оланзапином, протекали с острым панкреатитом [71]. Возможно, что диабет, связанный с антипсихотиками, является результатом химического повреждения поджелудочной железы. Тем не менее, диабет, развившийся на фоне атипичных антипсихотиков, чаще протекал с гиперинсулинемией, чем со снижением секреции инсулина [46,72,73]. В нескольких случаях была отмечена гиперлипидемия [46,73], достаточно распространенным при диабете 2 типа является и повышение сывороточных триглицеридов [46], что укладывается в понимание, что диабет относится к сложным метаболическим расстройствам, вовлекающим в процесс карбоангидраты, жиры и аминокислоты. Панкреатит при диабете, связанном с применением антипсихотиков, также может быть результатом непрямого эффекта гиперлипидемии.

Резистентность к инсулину

Dwyer et al. [74] показали, что некоторые антипсихотики ингибируют транспорт глюкозы в РС12 клетки в культуре и повышают клеточные уровни транспортных изоформ глюкозы GLUT1 и GLUT3. Этот сценарий приводит к гипергликемии, что, в свою очередь, ведет к гомеостатическому повышению выработки инсулина. Длительная гиперинсулинемия в конечном итоге приводит к инсулиновой резистентности и дальнейшей гипергликемии, как результату сниженной регуляции инсулиновых рецепторов.

Лептин

Уровни лептина повышаются у пациентов с впервые развившимся диабетом, связанным с применением антипсихотиков [75,76], и у пациентов, принимающих клозапин или оланзапин, у которых диабет не развился [72,77]. Лептин вырабатывается адипоцитами, и принято считать, что он снижает аппетит и стимулирует катаболизм жиров и/или ингибирует синтез жиров адипоцитами, несмотря на то, что уровни лептина повышаются у пациентов с ожирением, проявляющих резистентность к лептину [78]. Несмотря на это, быстрота и диспропорциональная степень увеличения уровней лептина в начале терапии клозапином [75,76] предполагают, что это может быть прямым эффектом, а не следствием увеличения веса, вызванного антипсихотиком. Повышение лептина и последующая сниженная регуляция лептиновых рецепторов гипоталамуса или измененная динамика транспорта могут объяснять прибавку в весе и диабет у пациентов, принимающих конкретный антипсихотик [72]. Против этой теории говорят результаты исследования, сравнивавшего уровни лептина у 59 больных хронической шизофренией с контрольной группой здоровых субъектов, соответствующих по полу, возрасту и ИМТ [79]. Разницы в уровнях лептина у пациентов, хронически принимающих антипсихотические препараты (37 традиционные и 17 атипичные), и соответствующими контролями выявлено не было. Значимость этого не очевидна из–за малого размера выборки пациентов, принимающих атипичные антипсихотики. Исследование предполагаемой корреляции между приемом антипсихотиков и лептином требует наличие группы пациентов, не получавших антипсихотиков, контрольной группы, получающей плацебо, и нескольких тестируемых групп пациентов, каждая из которых получала бы различные антипсихотики с различным диабетогенным потенциалом. Тем не менее, хотя и неполные, но существующие данные предполагают, что повышение уровня лептина может играть роль в этиологии диабета, вызванного антипсихотиками (рис. 1)

 

Рис. 1. Возможные механизмы развития диабета, связанного с терапией антипсихотиками. Включены возможные точки приложения антипсихотиков для развития диабета, как прямое повреждение b-клеток, стимуляция аппетита или стимуляция выработки лептина.

Обратимость диабета, связанного с антипсихотиками

В большинстве описанных случаев гипергликемии или диабета, связанных с антипсихотиками, прием препарата (как правило, клозапин или оланзапин) был полностью прекращен, или же пациенты переводились на другой антипсихотик. Скорость возврата концентраций глюкозы крови к норме не всегда описана четко. В некоторых случаях это происходило удивительно быстро – в течение 2–3 дней с момента прекращения терапии или перевода на другую – хотя иногда применялись пероральные сахароснижающие препараты или инсулин. Почти во всех описанных случаях уровни глюкозы крови возвращались к нормальным значениям через 2–3 недели после прекращения приема антипсихотика. В нескольких случаях гипергликемия сохранялась после прекращения приема препарата или перевода на другой, но была менее яркой, чем до этого, или же концентрацию глюкозы крови удавалось стабилизировать с помощью пероральных сахароснижающих препаратов, в то время как до этого требовалось применение инсулина (табл. 1). В литературном обзоре работ до 2001 года Cohen [61] выявил 22 случая впервые возникшего диабета, которые успешно разрешились, и 6 неразрешившихся случаев при прекращении терапии антипсихотиком. В исследовании диабета, возникшего на фоне применения клозапина [43], гликемический контроль восстановился после отмены клозапина у 78% пациентов, 62% из этих пациентов в дальнейшем не требовалось применения сахароснижающих препаратов. У 12 пациентов, которым была возобновлена терапия клозапином, у 9 вновь развилась гипергликемия. Относительно диабета, развившегося при применении оланзапина, Koller и Doraiswamy [44] отметили, что гликемический контроль нормализовался в 78% случаев после отмены оланзапина или снижения его дозы; у 8 из 10 пациентов гипергликемия рецидивировала после возобновления терапии оланзапином.

В большинстве описанных случаев гипергликемии или диабета, связанных с антипсихотиками, прием препарата (как правило, клозапин или оланзапин) был полностью прекращен, или же пациенты переводились на другой антипсихотик. Скорость возврата концентраций глюкозы крови к норме не всегда описана четко. В некоторых случаях это происходило удивительно быстро – в течение 2–3 дней с момента прекращения терапии или перевода на другую – хотя иногда применялись пероральные сахароснижающие препараты или инсулин. Почти во всех описанных случаях уровни глюкозы крови возвращались к нормальным значениям через 2–3 недели после прекращения приема антипсихотика. В нескольких случаях гипергликемия сохранялась после прекращения приема препарата или перевода на другой, но была менее яркой, чем до этого, или же концентрацию глюкозы крови удавалось стабилизировать с помощью пероральных сахароснижающих препаратов, в то время как до этого требовалось применение инсулина (табл. 1). В литературном обзоре работ до 2001 года Cohen [61] выявил 22 случая впервые возникшего диабета, которые успешно разрешились, и 6 неразрешившихся случаев при прекращении терапии антипсихотиком. В исследовании диабета, возникшего на фоне применения клозапина [43], гликемический контроль восстановился после отмены клозапина у 78% пациентов, 62% из этих пациентов в дальнейшем не требовалось применения сахароснижающих препаратов. У 12 пациентов, которым была возобновлена терапия клозапином, у 9 вновь развилась гипергликемия. Относительно диабета, развившегося при применении оланзапина, Koller и Doraiswamy [44] отметили, что гликемический контроль нормализовался в 78% случаев после отмены оланзапина или снижения его дозы; у 8 из 10 пациентов гипергликемия рецидивировала после возобновления терапии оланзапином.

Менеджмент диабета у пациентов с психозом

Предотвращение обострений и замена лекарственных препаратов

Диабет относится к серьезным медицинским проблемам, требующим немедленного вмешательства и, возможно, пожизненного лечения, зачастую с повышением дозировки антидиабетических препаратов. Однако шизофрения также является серьезным заболеванием, менеджмент которого требует постоянного приема антипсихотических препаратов. Эффективное ведение больных с сочетанной патологией требует тщательности и четкого взаимодействия между специалистами – психиатрами и диабетологами.

Течение шизофрении состоит из множественных острых эпизодов выраженного психоза и нетрудоспособности, перемежающихся периодами смягчения симптоматики. Некоторые пациенты могут быть практически нормальными вне обострения. Острые эпизоды с течением времени имеют тенденцию к утяжелению, интервал между обострениями сокращается [80]. Прогноз тех пациентов, которые продолжают принимать антипсихотические средства между обострениями (даже в отсутствие симптомов) значительно лучше. Принимаемые таким образом антипсихотики снижают как частоту, так и интенсивность обострений, тем самым предотвращая тяжелые последствия частых обострений [80,81].

Следовательно, даже при прекращении терапии антипсихотиком, предположительно явившимся причиной развития диабета, антипсихотическая терапия должна продолжаться препаратом с меньшим диабетогенным потенциалом в эффективных дозах для того, чтобы предотвратить обострения и долгосрочное ухудшение. Некоторые традиционные нейролептики обладают низким диабетогенным потенциалом, но при переводе пациента с атипичного препарата на традиционный может ухудшиться комплайенс, возможно развитие двигательных нарушений и утяжеление негативных симптомов, таких как социальная отгороженность, обеднение мышления, снижение мотивации. Среди атипичных антипсихотиков наименьшей склонностью вызывать развитие диабета обладает рисперидон, и время покажет, сможем ли мы сказать то же самое о кветиапине и зипразидоне.

Перевод пациентов с клозапина особенно затруднен из–за возможности развития так называемого рикошетного эффекта, в результате которого состояние пациента может стать еще хуже, чем до начала приема препарата. Таким образом, отмена клозапина должна проводиться очень медленно на протяжении нескольких недель или месяцев с постепенным повышением дозы замещающего антипсихотика. Так как пациенты, получающие клозапин, как правило, тяжелые и не отвечают на терапию другими препаратами, возможно, необходимо будет продолжать терапию клозапином и контролировать диабет.

Лекарственные взаимодействия: антипсихотики и пероральные сахароснижающие препараты

Клозапин метаболизируется в основном через CYP1A2 и CYP1A3, оланзапин – через CYP1A2 и CYP2D6, кветиапин и зипразидон – эксклюзивно через CYP3A4 и рисперидон – через CYP2D6 [82,83]. Все препараты имеют среднюю степень связывания с белками, но это не говорит о значительном риске взаимодействий. Хотя сульфонилуреаза сильно связана с протеином плазмы и может замещаться слабыми кислотами, такими как ацетилсалициловая, они не замещают атипичные антипсихотики в месте их прикрепления [82,83]. Сульфонилуреаза толбутамида, глипизид и глибенкламид метаболизируются через CYP2С9, поэтому нет причин ожидать печеночных интерференций [84]. Лекарственных взаимодействий пероральных сахароснижающих препаратов и атипичных антипсихотиков не описано [82,83]. Метформин выделяется большей частью в неизменном виде, поэтому он также не должен вступать в фармакокинетические взаимодействия с атипичными антипсихотиками.

Контроль диабета у больных шизофренией или прием атипичных антипсихотиков

Диета с высоким содержанием жиров в сочетании с низкой физической активностью вносит вклад в развитие ожирения и диабета 2 типа у предрасположенных пациентов. Менеджмент режима жизни, таким образом, является центральной проблемой долгосрочного лечения. Для пациентов с диабетом 2 типа основной опасностью становятся острые коронарные приступы и инсульт. Курение, весьма распространенное среди больных шизофренией, значительно усугубляет эту проблему [85]. Поэтому необходимо регулярно мониторировать такие факторы риска коронарных заболеваний, как гипертензия и дислипидемия.

Менеджмент диабета у больных шизофренией затруднен из–за отсутствия у них критики, снижения инициативности и когнитивного дефицита, являющихся центральными проявлениями заболевания. Даже при систематическом наблюдении в условиях психиатрических стационаров бывает сложно уговорить пациентов соблюдать диету. Пациенты с острым психозом не способны мониторировать концентрации глюкозы крови, вычислять дозы инсулина, ограничивать прием пищи или делать инъекции. Комплайенс при назначении пероральных сахароснижающих препаратов также весьма низок.

К сожалению, для больных шизофренией часто бывает затруднительным посещать амбулаторные медицинские учреждения и соблюдать режим приема медикаментов. Медицинское наблюдение больных шизофренией с диабетом поставлено плохо, что отражается в значительно возросшей частоте ишемической болезни сердца у этой категории пациентов [63]. Таким образом, менеджмент диабета представляет собой особую проблему и требует очень тщательного наблюдения с целью предотвратить развитие острых состояний, таких как гипер– или гипогликемия и кетоацидоз.

Помимо первичного показания в шизофрении, атипичные антипсихотики используются при множестве других заболеваний: поведенческие и психологические симптомы деменции (напр., болезнь Альцгеймера и болезнь Леви), биполярные расстройства и различные психиатрические заболевания с психотическими симптомами. Больные деменцией относятся к старшей возрастной группе, и поэтому у них риск развития диабета значительно выше, чем у молодых больных шизофренией. В связи с этим необходимо отдавать предпочтение атипичным антипсихотикам с низким диабетогенным потенциалом.

Выводы

Больные, получающие атипичные антипсихотики по поводу шизофрении или других заболеваний, должны рассматриваться, как группа высокого риска по диабету и сосудистым заболеваниям. Применение атипичных антипсихотиков в целом связано с высоким риском развития диабета 2 типа, но этот риск ниже при применении отдельных препаратов по сравнению с остальными. Механизм развития включает в себя прибавку в весе, типичную для антипсихотиков, но также есть указания на прямой метаболический эффект. Это может быть связано с антагонизмом к 5–НТ_2С или гистаминовым Н₁–рецепторам или с повышением лептина сыворотки, следствием чего является повышение веса.

Отмена антипсихотика обычно приводит к разрешению диабета. Принимая во внимание совокупное влияние избыточного веса и диабета на развитие ишемической болезни сердца (основной причины ранних смертей при шизофрении), усиленное курением и малоподвижностью (характерных для шизофрении), предпочтение должно отдаваться антипсихотикам с низким диабетогенным потенциалом при условии их адекватной эффективности в отношении симптомов шизофрении. Среди атипичных антипсихотиков рисперидон показал снижение риска развития обострений при долгосрочной терапии в сравнении с традиционным нейролептиком галоперидолом [81].

Диабетологи и психиатры должны работать вместе для мониторирования пациентов, получающих атипичные антипсихотики, с целью выявления нарушений толерантности к глюкозе и менеджмента диабета. Это поможет снизить высокий риск сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов с шизофренией. Особенное внимание должно уделяться пациентам, принимающим клозапин или оланзапин. Общий менеджмент больных шизофренией должен включать в себя повышенное внимание к терапевтическим заболеваниям, эффективную диету и программу физических упражнений.

 

По материалам Diabetes Care, V. 26, N. 5, May 2003