Лечение системной склеродермии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 16.11.2002 стр. 1035
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Алекперов Р.Т. Лечение системной склеродермии // РМЖ. 2002. №22. С. 1035

Институт ревматологии РАМН, Москва



Системная склеродермия (ССД) – хроническое аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризуется распространенными ишемическими нарушениями, фиброзом кожи и внутренних органов. Этиология заболевания не установлена, а патогенез остается не полностью расшифрованным.

Патогенез

Согласно существующим представлениям, в основе патогенеза ССД лежит активация эндотелиальных клеток, фибробластов и иммунной системы (рис. 1). Под влиянием неизвестных экзогенных факторов (вирусы, химические соединения, состояние микрохимеризма и др.) у генетически детерминированных лиц активируется иммунная система. Медиаторы, продуцируемые иммунокомпетентными клетками, активируют эндотелиальные клетки. Активация эндотелиальных клеток сопровождается экспрессией молекул адгезии, которая инициирует миграцию цитотоксических Т–лимфоцитов и нейтрофилов в периваскулярное пространство. Трансмиграция лейкоцитов через сосудистый эндотелий при ССД, в отличие от здорового состояния, вызывает повреждение эндотелиальных клеток. В периваскулярных тканях лимфоциты паракринным воздействием и при непосредственном контакте активируют периваскулярные фибробласты. Длительная стимуляция фибробластов приводит к формированию склеродерма–специфического фенотипа фибробластов, характеризующегося повышенной продукцией коллагена и нефибриллярных компонентов межклеточного матрикса. В дальнейшем специфически трансформированные фибробласты могут функционировать в автономном режиме аутокринной стимуляции. Кроме лимфоцитов, фибробласты стимулируются медиаторами и эндотелиальных клеток. В частности, на фибробластах экспрессируются рецепторы эндотелина–1, посредством которых секретируемый эндотелиальными клетками эндотелин–1 оказывает пролиферативное и митогенное действие на фибробласты.

 

Рис. 1. Схема патогенеза ССД

Фибробласты, в свою очередь, также способны активировать иммунную систему в ответ на секретируемый коллаген. Таким образом, формируется порочный круг, устойчивость которого, вероятно, уже не зависит от инициального фактора.

Патогенез болезни определяет основные принципы лечения, но выбор терапии зависит также от клинической формы, течения и стадии болезни.

Классификация

Основу существующей классификации ССД составляют распространенность поражения кожи и ассоциированные типы висцеральной патологии (табл. 1). Обычно в течение первого года возможно определить тип поражения. Диффузное поражение кожи сопровождается прогрессирующим течением с ранним и выраженным поражением внутренних органов и конституциональными проявлениями (обычно в течение первых 5 лет болезни). Для лимитированной формы ССД, напротив, характерна медленная прогрессия с поздним развитием висцеральных поражений. В некоторых случаях при очевидных признаках специфических для ССД поражений уплотнение кожи отсутствует – склеродермия без склеродермии. Клиническая форма и стадия ССД во многом определяют характер и обьем лечения.

 

Исходя из патогенеза болезни основными целями терапевтического воздействия служат сосудистый эндотелий (вазоактивная терапия), иммунная система (иммуносупрессия) и фибробласты (антифиброзная терапия). В работе приводится характеристика методов лечения и препаратов, эффективность которых доказана в контролированных исследованиях.

Вазоактивная терапия

В целях компенсации микроциркуляторного дефицита и уменьшения негативного воздействия повторных атак Рейно, способствующих реперфузионному поражению тканей, обязательным компонентом лечения ССД являются вазодилататоры и антиагреганты. Препаратами выбора являются блокаторы потенциал–зависимых медленных кальциевых каналов (кальциевые блокаторы), в первую очередь производные дигидропиридина. Эффективность кальциевых блокаторов в лечении ассоциированного с ССД феномена Рейно, продемонстрирована в нескольких рандомизированных, двойных слепых и плацебо –контролированных исследованиях [15]. Нифедипин является одним из первых и наиболее изученных при ССД производных дигидропиридина. В этих исследованиях было показано, что применение нифедипина в дозе 30–60 мг/сутки значительно снижает частоту и выраженность эпизодов вазоспазма, а в некоторых случаях и его продолжительность [16]. Кроме того, применение нифедипина в небольших дозах сублингвально за 15–30 минут эффективно предупреждает вазоспазм, индуцированный холодовым воздействием. Только в одной работе оценивалось влияние нифедипина на заживление дигитальных язв, количество которых значительно уменьшилось после 16 недель лечения нифедипином [17]. По сравнению с плацебо, в ответ на охлаждение сублингвальный прием нифедипина достоверно повышал кожный кровоток в пальцах и мышечный кровоток в предплечье [18]. Этот эффект, однако, не был подтвержден при длительном применении препарата. Частое развитие побочных эффектов (20–35%) существенно ограничивает применение нифедипина. Применение ретардных форм позволяет несколько снизить частоту и выраженность побочных эффектов. Применение другого производного дигидропиридина – амлодипина, дает возможность однократного приема препарата. В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании амлодипин достоверно снижал частоту и выраженность вазоспастических атак, а также существенно нивелировал изменения пальцевого кровотока, связанные с постишемической реактивной гиперемией [19]. Недостатком препарата является развитие отека лодыжек приблизительно у 50% больных. Другим производным дигидропиридина с эффективно снижающим частоту и выраженность вазоспастических эпизодов является исрадипин [20]. Исрадипин уменьшал уровень циркулирующего эндотелина–1, что объясняется улучшением тканевой перфузии. Собственный опыт применения исрадипина у больных ССД свидетельствует о хорошей переносимости и равноценной эффективности препарата при сравнении с нифедипином, однако существенно повышается стоимость лечения.

Относительно новой группой препаратов, применяемых для лечения ассоциированного с ССД синдрома Рейно, являются блокаторы рецепторов 1 типа ангиотензина II (АТ1). Интерес к этим препаратам появился после того, как была показана эффективность лозартана у больных первичным синдромом Рейно. В сравнительном исследовании лозартан уменьшал частоту ишемических атак в большей степени, чем нифедипин, но эти различия не были достоверными [21].

В последнее десятилетие в странах Европы для лечения синдрома Рейно при ССД с успехом применяют аналог простациклина – илопрост. В контролированном исследовании внутривенные инфузии илопроста в течение 5 дней у 131 больных привели к значительному снижению частоты и интенсивности эпизодов Рейно, ускорению заживления дигитальных язв [22].

В институте ревматологии РАМН для лечения выраженного синдрома Рейно и язвенно–некротических поражений у больных ССД с успехом применяется стабильный аналог простагландина Е1 – алпростадил. Проспективное исследование эффективности внутривенных инфузий препарата у 52 больных ССД показало более выраженную редукцию интенсивности синдрома Рейно и ускорение заживления дигитальных язв по сравнению с нифедипином. Наряду с вазодилатационным действием, алпростадил подавляет агрегационный потенциал тромбоцитов. Терапевтический эффект сохраняется в течение 4–9 месяцев.

Как показали длительные наблюдения большого числа больных, комбинация вазоактивных препаратов и антиагрегантов приводит к взаимному усилению действия. Такое сочетание дает возможность применения минимально эффективной дозы каждого из этих препаратов и, тем самым, уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов. Наиболее удобным и безопасным для длительного применения препаратом антиагрегантного действия является пентоксифиллин в адекватной суточной дозе 600–1200 мг. Исследование эффективности дипиридамола в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании не выявило его отличий от плацебо [23].

Антифиброзная терапия

Повышение растворимости коллагена дермы после лечения Д–пеницилламином, первоначально выявленное у больных болезнью Вильсона и ревматоидным артритом, явилось основанием для применения препарата, как антифиброзного средства при ССД [1]. Проведенные вскоре после внедрения Д–пеницилламина в клиническую практику открытые исследования показали хорошие результаты и подтвердили целесообразность включения препарата в комплексную медикаментозную терапию ССД. В одном из первых ретроспективных исследований Steen и соавт. [2] установили, что у больных ранней диффузной ССД, которые принимали Д–пеницилламин в суточной дозе 500–1500 мг, выраженность и распространенность уплотнения кожи уменьшились в достоверно большей степени, чем у больных, которые не принимали препарат. Jimenez S.A. и Sigal S.H. [3] в проспективном исследовании, продолжавшемся 15 лет, наблюдали 69 больных быстро прогрессирующей ССД и длительностью болезни менее 18 месяцев, которые получали Д–пеницилламин в суточной дозе не менее 750 мг в течение 6 месяцев и более. В результате лечения у 97% больных прекратилось прогрессирование болезни с дальнейшим смягчением кожи, повышением ее эластичности и восстановлением потоотделения и волосяного покрова. У этих больных распространенность фиброзно измененной кожи уменьшилась с 64,6±23,1% до 15,7±13,2% поверхности тела. Кроме того, для больных, которые принимали Д–пеницилламин более 6 месяцев, было нехарактерно поражение почек и не наблюдалось прогрессирования интерстициального фиброза легких. В этом исследовании только 9 (13%) больных не завершили лечения из–за развития побочных эффектов препарата. В 36–месячном проспективном исследовании Sattar M.A. и соавт. [4] наблюдали уменьшение степени и распространенности уплотнения кожи у всех больных диффузной ССД, которые принимали Д–пеницилламин в относительно небольших дозах. Авторы пришли к заключению, что длительное лечение Д–пеницилламином в малых дозах не только эффективно, но также не вызывает побочных эффектов.

Помимо воздействия на фиброзно измененную кожу, внимание исследователей привлекает влияние Д–пеницилламина на динамику висцеральных поражений при ССД. De Clerck и соавт. [5] в многолетнем исследовании анализировали изменения функции легких в двух группах больных ССД: принимавших и не принимавших Д–пеницилламин. По результатам исследования последнее значение диффузионной способности легких уменьшилось более чем на 10% только у 18% больных, принимавших Д–пеницилламин, и у 50% больных в группе сравнения. Следовательно, Д–пеницилламин препятствует развитию и прогрессированию интерстициального поражения легких при ССД. В аналогичном исследовании Steen и соавт. [6] наблюдали повышение диффузионной способности легких в группе больных, принимавших Д–пеницилламин, с 76% до 87%, тогда как в контрольной группе его изменение было незначительным – с 73% до 76%. При повторной рентгенографии у больных, которые получали Д–пеницилламин, не наблюдалось нарастания фиброза легких. Авторы считают, что Д–пеницилламин может быть использован для лечения фиброза легких при ССД. Halberg P. и соавт. [7] показали, что прогрессирующее снижение диффузионной способности легких у больных ССД ассоциируется с отсутствием предшествующего лечения Д–пеницилламином. В исследовании, посвященном выявлению предикторов острой склеродермической почки, было установлено, что терапия Д–пеницилламином оказывает протективное действие в отношении развития почечного криза [8]. Вполне закономерно, что уменьшение частоты и выраженности поражения основных органов–мишеней способствует повышению выживаемости больных ССД, самой низкой среди всех диффузных болезней соединительной ткани. У больных, которым был назначен Д–пеницилламин, 5–летняя выживаемость была достоверно выше, чем у больных, не получавших Д–пеницилламин, и составила 88% и 66% соответственно [2]. Улучшение выживаемости больных в значительной степени ассоциировалась и с длительностью лечения Д–пеницилламином [9]. До настоящего времени не документировано аналогичное улучшение при применении других препаратов [14].

Значительный резонанс вызвали результаты двойного слепого контролированного исследования высокой и низкой дозы Д–пеницилламина у больных ранней диффузной ССД [13]. В конце даухгодичного исследования не было выявлено различий между двумя группами в распространенности или выраженности уплотнения кожи, частоты почечного криза и смертности. Эти результаты вызвали возражение многих других исследователей. В частности, в другом исследовании больные ССД, которые соответствовали тем же критериям отбора и наблюдались в тот же период времени, имели значительно лучший исход [14]. К концу 2–го года средний кожный счет у больных, которые получали Д–пеницилламин, улучшился почти на 50% (по сравнению с 25% в контролируемом исследовании). Спонтанное улучшение является частью естественного течения болезни, но ни в одном исследовании не показано улучшение уплотнения кожи на 50%, как у леченных, так и нелеченных больных. Medsger T.A. и соавт. [15] анализировали опубликованные исследования Д–пеницилламина и собственные данные. Авторы пришли к заключению, что Д–пеницилламин даже в низких дозах положительно изменяет естественное течение поражения кожи при диффузной ССД. Более того, нарастание уплотнения кожи после отмены препарата и улучшение кожных изменений после возобновления приема Д–пеницилламина подтверждают его эффективность.

Клинически значимые эффекты Д–пеницилламина осуществляются благодаря комплексу взаимодействий с молекулярными и клеточными факторами, вовлеченными в патогенез ССД. Применительно к ССД особенно важной представляется способность Д–пеницилламина препятствовать формированию поперечных связей между молекулами коллагена, что приводит к повышению доли водорастворимой фракции коллагена. Под влиянием Д–пеницилламина в сыворотке крови больных ССД снижается содержание аминотерминального пропептида коллагена III типа, уровень которого отражает интенсивность фибриллогенеза. В отличие от кортикостероидов Д–пеницилламин более специфично воздействует на активацию Т–клеток, селективно подавляя продукцию интерлейкина–2 [11]. С целью изучения иммуномодулирующих свойств Д–пеницилламина Rosada M. и соавт. [12] исследовали фенотип циркулирующих Т–лимфоцитов периферической крови до и после 6–24 месяцев лечения Д–пеницилламином в суточной дозе 500 мг. После лечения наблюдалось снижение CD26+, CD24+ и общего числа Т–лимфоцитов. Эти результаты подтверждают гипотезу, что Д–пеницилламин селективно подавляет популяцию Т–хелперов. Среди других свойств Д–пеницилламина заслуживают внимания антипролиферативное действие на фибробласты, подавление хемотаксиса нейтрофилов и синтеза супероксидов.

Прием Д–пеницилламина может сопровождаться развитием побочных эффектов, включая гематологические нарушения и различные аутоиммунные состояния, такие как пузырчатка, нефротический синдром, миастения. Эти побочные эффекты хорошо известны и не требуют специального обсуждения. Следует напомнить, что побочные эффекты Д–пеницилламина развиваются преимущественно в первые полгода лечения и именно в этот период требуется тщательный мониторинг клеточного состава крови и протеинурии. В последние годы появились сообщения о развитии ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами поражения почек и легких, индуцированных Д–пеницилламином. Возможность подобного осложнения следует подозревать в случаях прогрессирующей нормотензивной почечной недостаточности у больных, принимающих Д–пеницилламин. Побочные эффекты в большинстве случаев обратимы, и угроза развития подобных осложнений не может быть причиной отказа от лечения Д–пеницилламином у больных ранней диффузной ССД.

Иммуносупрессивная терапия

В отличие от других ревматических заболеваний эффективность иммуносупрессии при ССД остается предметом дискуссий. Van den Hoogen F.H.J. и соавт. оценивали эффективность метотрексата в плацебо–контролируемом исследовании. После 48 недель в группе метотрексата, в сравнении с исходными результатами наблюдалось улучшение ВАШ и силы сжатия кистей. Другие параметры, характеризующие состояние внутренних органов, оставались без изменений. По результатам исследования сделано заключение, что у больных активной ССД низкая доза метотрексата более эффективна, чем плацебо. В то же время в группе метотрексата одна больная выбыла на 10 неделе из–за почечного криза с исходом в ХПН, а в период между 24 и 48 неделями умерли 2 больных на фоне приема 25 мг метотрексата: одна из–за прогрессирующего фиброза легких, другая – внезапно, вероятно, вследствие инфаркта миокарда. В другом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании авторы не нашли четких доказательств эффективности метотрексата у больных ранней диффузной ССД [25]. Как следует из анализируемых работ, вопрос об эффективности метотрексата при ССД остается открытым. По–видимому, требуется унификация применяемых критериев, так как до сих пор нет единого мнения о клинически значимом изменении основного критерия оценки – кожного счета. На сегодняшний день применение метотрексата можно считать обоснованным при сочетании ССД с ревматоидным артритом или полимиозитом, т.е. в тех случаях, когда эффективность метотрексата доказана.

В нескольких открытых исследованиях изучалась эффективность циклофосфамида. White B и соавт. [28] наблюдали улучшение или стабилизацию функции легких у больных с альвеолитом.

Циклоспорин оценивался в начале 90–х годов в нескольких небольших открытых исследованиях, в которых наблюдалось улучшение уплотнения кожи [26]. Однако частым осложнением лечения является развитие артериальной гипертензии и индуцированного циклоспорином острого почечного криза, что делает целесообразность этого вида лечения проблематичной [27].

Органоспецифическая терапия

К настоящему времени не разработана схема действительно болезнь–модифицирующего лечения ССД. Большие успехи достигнуты в лечении поражения отдельных органов (табл. 2). Широкое применение ингибиторов АПФ значительно уменьшило частоту склеродермической почки, а при развитии склеродермической нефропатии отодвигает сроки развития почечной недостаточности и перевода больного на искусственную почку. Такие поражения легких, как фиброзирующий альвеолит и легочная гипертензия, в настоящее время являются основной причиной смертности больных ССД. В случае прогрессирующей дыхательной недостаточности, обусловленной фиброзирующим альвеолитом, и при неэффективности терапевтических мероприятий показана трансплантация одного легкого (эффективность сопоставима с трансплантацией обоих легких). В Европе проводится многоцентровое исследование эффективности человеческих моноклональных антител к трансформирующему фактору роста–b.

 

Большие успехи достигнуты и в лечении легочной гипертензии. Позитивное ремоделирующее действие на сосуды малого круга оказывает эпопростенол. Двойное слепое плацебо–контролируемое исследование показало высокую эффективность блокатора рецепторов эндотелина–1 типа А и В – бозентана. Препарат увеличивает толерантность к физической нагрузке и замедляет прогрессирование дыхательной недостаточности.

Ингибиторы протонной помпы значительно повысили результаты лечения рефлюкс–эзофагита, вызванного склеродермическим поражением пищевода. Кардиотоксическое действие популярного прокинетика цизаприда стало причиной запрета его применения в США. Метоклопрамид в таких случаях часто оказывается неэффективным, а его применение сопряжено с развитием неврологических нарушений, вызванных воздействием на дофаминэргические структуры головного мозга.

Таким образом, опираясь на достигнутые успехи, в большинстве случаев представляется возможность целенаправленно проводить терапию органных поражений при ССД.

 

 

Литература:

1. Harris ED, Sioerdsma A. Effect of penicillamine on human collagen and its possible application to treatment of scleroderma. Lancet 1966; 2:296–299.

2. Steen VD, Medsger TA, Rodnan GP. D–Penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis (scleroderma): a retrospective analysis. Ann Intern Med 1982; 97(5):652–659.

3. Jimenez SA, Sigal SH. A 15–year prospective study of treatment of rapidly progressive systemic sclerosis with D–penicillamine. J Rheumatol 1991;18(10):1496–1503.

4. Sattar MA, Guindi RT, Sugathan TN. Penicillamine in systemic sclerosis: a reappraisal. Clin Rheumatol 1990; 9(4):517–522.

5. de Clerck LS, Dequeker J, Francx L, Demedts M. D–penicillamine therapy and interstitial lung disease in scleroderma. A long–term followup study. Arthritis Rheum 1987;30(6):643–650.

6. Steen VD, Owens GR, Redmond C, Rodnan GP, Medsger TA Jr. The effect of D–penicillamine on pulmonary findings in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1985; 28(8):882–888.

7. Jacobsen S, Halberg P, Ullman S, Hoier–Madsen M, Petersen J, Mortensen J, Wiik A. A longitudinal study of pulmonary function in Danish patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol 1997;16(4):384–390.

8. Steen VD, Medsger TA Jr. Case–control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 1998;41(9):1613–1619.

9. Steen VD, Medsger TA. Improvement in skin thickening in systemic sclerosis associated with improved survival. Arthritis Rheum 2001 Dec;44(12):2828–283.

10. Heickendorff L, Parvez A, Bjerring P, Halkier–Sorensen L, Zachariae H. Serum aminoterminal propeptide of type III procollagen in systemic sclerosis. A follow–up—investigations in subclasses and during therapy. Acta Derm Venereol 1991;71(3):185–188.

11. Barrera P, Boerbooms AM, van de Putte LB, van der Meer JW. Effects of antirheumatic agents on cytokines. Semin Arthritis Rheum 1996;25(4):234–253.

12. Rosada M, Fiocco U, De Silvestro G, Doria A, Cozzi L, Favaretto M, Todesco S. Effect of D–penicillamine on the T cell phenotype in scleroderma. Comparison between treated and untreated patients. Clin Exp Rheumatol 1993;11(2):143–148.

13. Clements PJ, Furst DE, Wong WK, Mayes M, et al. High–dose versus low–dose D–penicillamine in early diffuse systemic sclerosis. Analysis of a two–year, double–blind, randomized, controlled clinical trial. Arthritis Rheum 1999;42(6):1194–1203.

14. Steen VD. Treatment of Systemic Sclerosis. Am J Clin Dermatol 2001; 2(5):315–325.

15. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Cacium–channel blockers for Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001;44(8):1841–1847.

16. Fisher M, Grotta J. New uses for calcium channel blockers: therapeutic implications. Drugs 1993;46:961:975.

17. Rademaker M, Cooke ED, Almond NE, Beacham JA. et al. Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud’s phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomized study. BMJ 1989; 298:561–564.

18. Wollersheim H, Thien T, van’t Laar A. Nifedipine in primary Raynaud’s phenomenon and in scleroderma: oral versus sublingual hemodynamic effects. J Clin Pharmacol 1987;27:907–913.

19. La Civita L, Pitaro N, Rossi M, Gambini I. et al. Amlodipine in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Br J Rheumatol 1993;32:524–525.

20. La Civita L, Giuggiolli D, Del Chicca MG, Longombardo G, Pasero G, Ferri C. Effect of isradipine on endothelin–1 plasma concentrations in patients with Raynaud’s phenomenon. Ann Rheum Dis 1996;55:331–334.

21. Dziadzio M, Denton CP, Smith R, Howell K, Blann A. et al. Losartan therapy for Raynaud’s phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in fifteen–week, randomized, parallel–group, controlled trial. Arthritis Rheum 1999; 42:2646–2655.

22. Wigley FM, Wise RA, Seibold JR, et al. Intravenous iloprost infusion in patients with Raynaud phenomenon secondary to systemic sclerosis: a multicenter, placebo–controlled, double–blind study. Ann Intern Med 1994;120(3):199–206.

23. Beckett VL, Conn DL, Fuster V, et al. Trial of platelet–inhibiting drug in scleroderma. Double–blind study with dipyridamole and aspirin. Arthritis Rheum 1984;27:1137–1143.

24. Van den Hoogen FHJ et al. Comparison of methotrexate with placebo in the treatment of systemic sclerosis: a 24 week randomized double–blind trial, followed by a 24 week observational trial. Br J Rheumatol. 1996; 35:364–372.

25. Pope JE, Bellamy N, Seibold JR et al. A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthr Rheum 2001; 44(6):1351–1358.

26. Gisslinger H, Burghuber OC, Stacher G, et al. Efficacy of cyclosporin A in systemic sckerosis. Clin Exp Rheumatol 1991;9(4):383–390.

27. Denton CP, Sweny P, Abdulla A, et al. acute renal failure occuring in scleroderma treated with cyclosporin A: a report of three cases. Br J Rheumatol 1994;33(1):90–92.

28. White B, Moore W, Wigley F, et al. Cuclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann Intern Med 2000;132:247–954.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak