Демографические изменения, произошедшие в последние десятилетия ХХ в. и продолжающиеся в ХХI в., среди которых – заметное увеличение продолжительности жизни, привели к существенному повышению в популяции доли лиц старших возрастов. Согласно данным доклада «Народонаселение мира–2007», подготовленного Фондом ООН в области народонаселения и представленным в июне 2007 г., в структуре населения Земли, составляющего в настоящее время 6,6 млрд., число лиц в возрасте старше 60 лет составляет более 705 млн. с отчетливой тенденцией к увеличению в промышленно–развитых странах. В России доля людей пожилого (60–75 лет) и старческого (75–85 лет) возраста близка к показателям для Западной Европы и США и суммарно составляет около 30 млн., что превышает 20% всего населения страны. Изучение контингента лиц пожилого возраста показывает, что эта группа является крайне неоднородной по соматическому, психологическому и ментальному статусу. По классификации возрастных периодов ВОЗ (1973) женщины в возрасте 55–74 лет и мужчины – 60–74 лет считаются пожилыми, 75–89 лет – старческого возраста, 90 и более лет – долгожителями. С увеличением возраста человека структура заболеваемости значительно меняется в результате уменьшения числа острых заболеваний и увеличения распространенности и заболеваемости болезнями, связанными с прогрессированием хронических патологических процессов. Состояние здоровья лиц пожилого и старческого возраста характеризуется высоким уровнем накопления патологии на фоне выраженных возрастных изменений в различных органах и системах (прежде всего почек, сердца, ЖКТ, желез внутренней секреции и др.). Для пожилой популяции характерна высокая заболеваемость в целом, среди которой лидируют сердечно–сосудистые и онкологические заболевания, а также болезни опорно–двигательного аппарата, среди которых остеопороз (ОП). В связи с высокой медико–социальной значимостью в последние 10–15 лет всему кругу вопросов, связанных с ОП (эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, медико–социальные и экономические аспекты и др.), уделяется значительное внимание. Каждый из этих вопросов важен, и без них не может обсуждаться проблема ОП. Особенностью этого системного заболевания скелета, характеризующееся прогрессирующим снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, является скудная клиническая симптоматика, что обусловливает недостаточное внимание к возможному наличию ОП как самих пациентов, так и медицинских работников. Исходы ОП – увеличение хрупкости костей и их переломы нередко являются основой для постановки пост–фактум диагноза заболевания и начала терапии.
Основные особенности ОП, падений
и переломов в пожилом возрасте
Кривая распределения переломов в популяции имеет бимодальный характер с пиками в детско–юно­шеском и пожилом возрасте (рис. 1). Считается, что переломы, формирующие ранний пик, не связаны с ОП. Они представлены переломами костей черепа у младенцев, травматическими переломами костей конечностей (преимущественно диафизов длинных трубчатых костей, кистей и пальцев рук) у подростков (5–14 лет) и молодых взрослых (главным образом, мужского пола) в связи с высокой физической активностью (игры, занятия спортом и др.). Поздний пик частоты переломов, начинающийся у женщин в возрасте 55–64 года и у мужчин в возрасте 65–74 года, представлен преимущественно переломами тел позвонков, а также так называемыми периферическими переломами – проксимального отдела бедренной кости, дистального отдела предплечья (перелом Коллиса), несколько реже – проксимального отдела плечевой кости и костей таза и некоторых других локализаций. Данный пик частоты переломов до недавнего времени связывали с ОП. С эпидемиологических позиций эти переломы характеризуются: 1) показателями частоты, которая значительно увеличивается с возрастом; 2) половыми различиями – значительно чаще они наблюдаются у женщин (в 2 и более раз чаще), и лишь в возрасте 85–90 лет частота переломов у обоих полов сближается; 3) зависимостью от незначительной/умеренной травмы тех участков скелета, которые содержат достаточно большие объемы трабекулярной кости.
Как правило, ОП развивается в возрасте 60–70 лет, и более 80% всех случаев заболевания наблюдается у женщин. Таким образом, основным контингентом пациентов с этим заболеванием являются лица: а) пожилого и старческого возраста; б) премущественно женского пола, что отражает его функциональную связь как с возрастом, так и с полом. В клинической практике ОП встречается в виде ряда типов и форм. С учетом этиологии и патогенеза различают первичный и вторичный ОП. Первичный ОП объединяет две наиболее распространенные формы заболевания – постменопаузальный ОП и сенильный ОП, составляющие до 85% всех его случаев. Кроме того, к первичному относят сравнительно редкие случаи идиопатического ОП (ОП у мужчин, ОП неясной этиологии у взрослых), а также ювенильный ОП. Этиология первичного ОП остается до настоящего времени неясной и является предметом интенсивных, в том числе генетических, исследований. Что касается вторичного ОП, то причины его возникновения и основные звенья патогенеза более ясны, т.к. его варианты и формы во многом связаны с конкретными заболеваниями, в частности, эндокринного генеза, патологией ЖКТ, почек, системы крови, ятрогенными воздействиями (применение препаратов глюкокортикоидных гормонов, противоэпилептических средств и др.).
К особенностям пациентов пожилого возраста, в том числе больных ОП, относятся снижение на фоне эндокринно–иммунной дисфункции общей мышечной массы (саркопения) и наличие слабости произвольных мышц (синдром слабости), снижение зрения (снижение остроты и сужение полей зрения) и адекватного функционирования вестибулярного аппарата, что сопровождается повышением риска падений и обусловленных этим травм и переломов (табл. 1, схема 1). Известно, что более чем у 50% пациентов с ОП имеется саркопения, примерно 25% из них страдают постуральной гипотензией, а у подавляющего большинства ослаблено зрение и частично нарушена способность к передвижению.
Особенно велика роль падений, связанных с внутренними причинами, в том числе с нарушениями функ­ции опорно–двигательного аппарата (мышцы, кости, чувство равновесия, проприоцептивные рефлексы и др.). Изменения походки появляются у 50% пожилых и у 100% старых людей. Они проявляются укорочением шага, высоты подъема стопы (угол подъема стопы у стариков близок к 10° в отличие от 30° у людей молодого и среднего возраста). Увеличивается раскачивание при ходьбе и уменьшается глубина восприятия поверхности (уменьшение тактильной и глубокой мышечной чувствительности стоп). Снижается скорость ходьбы и координация движений, повышается время реакции, наблюдается заметное снижение мышечной силы и выносливости (синдром утомления), превалирует чувство усталости (схема 2).
В указанных нарушениях ведущую роль играют саркопения, боли в суставах и снижение их подвижности. Возрастное снижение физической работоспособности и выносливости, любые нарушения функции нижних конечностей приводят к нарушению двигательного стереотипа. Походка у стариков становится шаркающей, неуверенной, они с трудом преодолевают даже небольшие препятствия, что свидетельствует о наличии пространственно–двигательной дезадаптации. У многих из перенесших падения появляется страх их повторения. По этой причине они еще больше ограничивают физическую активность (в том числе занятия физкультурой, прогулки и др.) что, в свою очередь, повышает риск повторных падений.
При рассмотрении связей падения и переломов у пожилых важное значение имеет и учет направления падения. Если лица молодого возраста падают преимущественно по направлению вперед, то лица пожилого возраста и старики обычно падают набок. Такое направление падения сопровождается максимальным приложением силы удара о поверхность на область таза/тазобедренного сустава/шейки бедренной кос­ти/бедренную кость. На фоне нередко наблюдаемых в пожилой популяции снижения массы тела, перераспределения подкожного жира от бедер в другие области, а также саркопении существенно снижается естественная механическая защита бедренной области, что повышает риск перелома шейки бедра.
В основе падений у лиц пожилого и старческого возрастов могут лежать внутренние причины (возрастные изменения систем, поддерживающих равновесие тела, синдром слабости, ряд заболеваний – неврологических и соматических, прием некоторых лекарственных средств) и внешние причины (недостаточная освещенность, крутые лестницы и др.). В отличие от лиц молодого возраста лишь 14–15% падений у пожилых обусловлены исключительно внешними причинами, например, падения на обледеневшем тротуаре. В остальных случаях падения связаны с внутренними факторами и происходят дома либо в больничной палате. Риск возникновения падений и их осложнений существенно выше у больных, находившихся длительное время на постельном режиме. Длительная иммобилизация сопровождается ОП, мышечной слабостью, нередко определенной социальной изоляцией и развитием депрессии.
Изменение походки у пожилых предрасполагает к возникновению падений. С возрастом ходьба становится более медленной, укорачивается шаг, уменьшается продолжительность периода отталкивания от опоры, увеличивается период опоры на обе ноги. Падения у пожилых женщин встречаются чаще, чем у пожилых мужчин, что может быть обусловлено половыми особенностями изменений ходьбы при старении. У женщин с возрастом отмечается тенденция к ходьбе вперевалку, с близкорасположенными ногами; у мужчин чаще встречается флексорная поза, тенденция к походке мелкими шажками, с широко расставленными ногами. В то же время у достаточно большой части пожилых (до 20%) клинически явных нарушений ходьбы не выявляется. Предполагается, что нарушения равновесия у лиц пожилого и старческого возрастов связаны не столько со старением, сколько с различными заболеваниями, в том числе и клинически не ярко проявляющимися (миелопатии различного генеза, начальные стадии болезни Паркинсона, нормотензивная гидроцефалия и др.). Следует отметить, что возникновение нарушений ходьбы является неблагоприятным прогностическим признаком последующего развития деменции (особенно сосудистой деменции).
Поддержание позы и равновесия зависят от функ­ционирования комплекса систем: сенсорной, двигательной, костно–мышечной. Старение и заболевания у пожилых могут вовлекать любой компонент из перечисленных выше, и комбинация действующих факторов часто суммируется. Однако в большинстве случаев можно выделить ведущий патологический фактор, на устранение ко­то­рого и должно быть направлено лечение [3].
Сенсорная информация поступает по проприоцептивным, зрительным и вестибулярным путям. Эти сис­те­мы очень пластичны, и при патологии одной из них две другие берут на себя функцию поврежденной. Однако в случае страдания (повреждения) двух систем на долю функционирующей приходится вся нагрузка по обеспечению афферентации, и в случае ее недостаточности возникают нарушения равновесия и возрастает вероятность падений. С возрастом отмечается уменьшение числа рецепторов глубокой чувствительности, особенно значительно выраженное у пациентов с ревматоидным артритом и шейным спондилезом. Это приводит к уменьшению афферентации от спинного мозга в вышележащие отделы ЦНС. Предполагается, что у части больных подобное снижение проприоцепции приводит к клинической картине так называемой вертебро–ба­зилярной недостаточности, хотя на самом деле дисгемические нарушения в вертебро–базилярной системе существенной роли в генезе подобных расстройств не играют. Причиной патологической мышечной утомляемости может быть миастения, частота встречаемости которой у лиц пожилого и старческого возрастов часто недооценивается. Нередко причиной падений является алкоголизм или бытовое злоупотребление алкоголем, особенно у лиц с депрессией или живущих в относительной социальной изоляции. Риск падений на фоне даже небольших доз алкоголя существенно возрастает, поскольку толерантность к алкоголю с возрастом снижается.
Вероятность возникновения падений возрастает с увеличением числа факторов риска: у лиц без факторов падения встречаются в 8% случаев, а у лиц, имеющих 4 фактора риска и более – в 78%. Лишь в небольшом проценте случаев падения возникают под влиянием одного фактора, у большинства пожилых больных имеется несколько предрасполагающих к падениям факторов, в комплексе усиливающих неблагоприятное влияние каждого из них. Следует подчеркнуть, что риск падений существенно возрастает при остром развитии или обострении хронически протекающих соматических заболеваний.
К внешним факторам, ведущим к падениям, относятся плохая освещенность помещений, неровная или скользкая поверхность пола, неудобная обувь и др. Падения чаще происходят при спуске по лестнице, а также при вставании с кресла/стула либо с постели. Способствует падениям недостаточно внимательный уход за больными, особенно имеющими мнестико–интеллектуальные нарушения. Риск падений возрастает в первые дни после госпитализации или сразу после отмены постельного режима.
Среди причин падений у пожилых значительное место занимают и различные сердечно–сосудистые нарушения, сопровождающиеся синкопальными явлениями (обморочное состояние). В частности, быстрое развитие потери сознания с последующим восстановлением характерно для аритмий, тогда как при эпилепсии быстрое развитие потери сознания сменяется медленным восстановлением. Для вазопрессорных синкопальных состояний характерно быстрое начало с про­дромальными явлениями (нередко на фоне эмоционального стресса) с последующим быстрым восстановлением. Тщательное обследование позволяет выявить ортостатическую гипотензию почти у 30% лиц пожилого и старческого возраста. При этом у значительной части этих больных не отмечается головокружения, ни каких–либо зрительных нарушений при вставании. Предрасполагающими факторами, которые могут сопровождаться развитием синкопальных состояний, могут явиться кашель, чихание, резкое изменение положения тела (вставание).
Предрасполагающими к нарушению координационной и двигательной функций факторами, повышающими риск падений и переломов у пожилых пациентов с ОП, являются и некоторые из назначаемых им одновременно (полифармация или полипрагмазия) лекарственных средств (табл. 2), прежде всего из групп снотворных, ан­тидепрессантов, антигипертензивных и др., что может увеличивать риск падений более чем на 40%. В связи с этим наличие ятрогенных проблем, т.е. связанных с медицинскими воздействиями, является достаточно характерной для пожилого возраста особенностью. Полипрагмация в пожилом возрасте представляет собой весьма распространенное и трудно управляемое явление, связанное не только с использованием назначаемой врачом терапией, но и с самолечением, с до­ступностью нерецептурных лекарственных препаратов (так называемых, ОТС–медикаментов).
Эпидемиология и медико–социальная характеристика падений у пожилых
В России в общей структуре причин смертности несчастные стучаи и травмы занимают, начиная с конца 80–х гг. прошлого века, второе место после сердечно–сосудистых заболеваний. К сожалению, в официальной статистике не раскрывается место падений в структуре заболеваемости, травматизма, инвалидизации и смертности. В то же время за рубежом такая статистика и анализ ведутся. В частности, в структуре министерства здравоохранения США имеется Центр по контролю за заболеваемостью и профилактикой, который уделяет серьезное внимание проблеме падений. Так, в частности, по данным этого Центра, среди популяции США более 1/3 людей в возрасте 65 лет и старше переносят падение не менее одного раза в год, а сами падения являются ведущей причиной травматических смертей и нефатальных травм, требующих госпитализации. В 2005 году 15800 стариков умерли в связи с травмами, полученными при непреднамеренных падениях; 1,8 млн. лиц в возрасте 65 лет и старше из–за падений обратились в отделения скорой помощи; 433000 – были госпитализированы в травматологические отделения. Прове­денный анализ позволил сделать заключение о том, что связанная с падениями смертность среди стариков за последнее десятиление значительно выросла. До 30% лиц, перенесших падения, имеют тяжелые травматические поражения, в том числе субдуральные гематомы, переломы шейки бедра и травмы головы. Показано, что большинство переломов любой локализации связаны с падениями. Для мужчин риск заканчивающихся смертью (фатальных) падений на 49% выше, чем у женщин. В 2000 году в США общие медицинские затраты, связанные с лечением фатальных падений, составили 179 млн. долл., а на лечение нефатальных падений более 19 млрд. долл. По данным ВОЗ (2004), до 30% людей в возрасте старше 65 лет и 50% – в возрасте 80 лет и старше, по крайней менее, 1 раз в год переносят падение, 30% которых сопровождаются серьезными травмами (переломы, травмы головы и позвоночника, сотрясение головного мозга, повреждения мягких тканей и др.). При этом примерно у половины из них падения отмечаются более 1 раза в год. Среди наиболее частых причин падений отмечены: несчастные случаи, связанные с внешними причинами (скользкая, неровная, с препятствиями дорога) – 31% случаев, с внутренними причинами: мышечная слабость и нарушения равновесия – в 27%, головокружения – в 13% случаев, артрозы суставов нижних конечностей – в 11%, депрессии – в 3%, нарушения зрения – в 2% и др. Риск переломов вследствие падений особенно значителен у пациентов, у которых имеются нарушения двигательных функций (парезы, атаксия) после перенесенного инсульта. У лиц, перенесших падения, в 5% случаев наблюдаются периферические переломы и в 1% случаев – переломы шейки бед­рен­ной кости. Согласно имеющимся данным более 90% переломов шейки бедренной кости связано с падениями.
Роль D–дефицита в патогенезе падений
В последние два десятилетия сформировались современные представления о витамине D3 (холекальцифероле) не как, собственно, витамине в классическом понимании этого термина, а как о стероидном биологически неактивном прегормоне, превращающемся в организме в активный метаболит – D–гормон, обладающий наряду с мощным регулирующим влиянием на обмен кальция рядом других важных биологических функций.
В организме витамин D3 образуется из находящегося в коже предшественника (провитамина D3) – 7–дегидрохолестерина под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения. Витамин D3, поступающий в небольших количествах с пищей или образующийся в организме в процессе эндогенного синтеза, в результате двух последовательных реакций гидроксилирования в печени и почках превращается в активную гормональную форму – 1a,25–дигидроксивитамин D3 (называемый также D–гормоном, кальцитриолом или 1a,25(ОН)2 D3).
D–гормон вместе с паратиреоидным гормоном и кальцитонином традиционно объединяют в группу кальций–регулирующих гормонов, функцией которых является поддержание в плазме крови физиологического уровня кальция за счет как прямого, так и опосредованного влияния на органы–мишени. Кроме поддержания кальциевого гомеостаза, 1a,25–дигидроксивита­мин D3 воздействует также на ряд систем организма, таких как иммунная и кроветворная, регулирует рост и дифференцировку клеток и др.
Молекулярный механизм действия 1a,25–дигидро­ксивитамина D3 аналогичен другим стероидным гормонам и заключается во взаимодействии в тканях со специфическими рецепторами, получившими название витамин D–рецепторов (РВD, или в английской транскрипции – VDR). Эти рецепторы широко представлены в организме и обнаружены, по меньшей мере, в 35 органах и тканях, причем не только в классических органах–мишенях для витамина D (кишечнике, почках и костях), но и в мозге, сердце, скелетных мышцах, поджелудочной, паращитовидных и предстательной железах, кишечнике, органах выделительной и репродуктивной систем, а также других органах и тканях, что является еще одним доказательством того, что 1a,25–ди­ги­дро­ксивитамин D3 является типичным гормоном, осуществляющим множество регуляторных функ­ций.
Одной из основных и наиболее подробно изученных функций витамина D и D–гормона является участие в поддержании кальциевого гомеостаза: за счет взаимодействия с РВD в клетках органов–мишеней D–гормон вызывает синтез кальций–связывающих белков, осуществляющих абсорбцию кальция в ЖКТ, его реабсорбцию в почках, фиксацию в скелете.
D–гормон, в дополнение к участию в поддержании кальциевого гомеостаза, развитию скелета и процессах костного ремоделирования, оказывает влияние и на функции скелетных (син. произвольных или поперечно–полосатых) мышц, в которых имеются специфические РВD.
Еще в середине 70–х годов XX века было установлено, что витамин D и его метаболиты оказывают стимулирующее влияние на метаболизм скелетных мышц. В дальнейшем РВD были обнаружены в мышцах животных и людей. Генетические исследования позволили установить, что удаление гена, кодирующего экспрессию белков РВD у животных («нокаутированные» по этому гену животные), сопровождается развитием патологически измененных (укороченных и различных по размерам) мышечных волокон при сохранении в целом нормальной дифференцировки миоцитов. При этом у «нокаутированных» животных были обнаружены значительные метаболические нарушения в мышцах: гипокальциемия, гипофосфатемия, сопровождающиеся необычно высокой и персистирующей продукцией патологически измененных мышечных белков, таких как myf5, миогенин, Е2А, изоформы легких цепей миозина и др. Особенно важное значение имели данные, полученные в ортопедической клинке Базельского университета (Швейцария), о том, что в мышечной ткани в пожилом и старческом возрастах наблюдается прогрессирующее уменьшение числа РВD (рис. 2).
По современным представлениячм D–гормон стимулирует захват (инфлюкс) произвольными мышцами Са2+ за счет ядерного механизма, 2–фазное образование диацилглицерина (ДАГ), причем вторая фаза этого процесса независима от гидролиза фосфоинозитида под влиянием фосфолипазы С. Он стимулирует гидролиз фосфосфатидилхолина в тканях млекопитающих за счет катализируемого фосфалипазой D механизма, в котором участвуют ионы Са2+, а также протеинкиназа С и G–белки.
В последние годы молекулярные механизмы действия 1,25(ОН)D3 в скелетной мышце были существенно детализированы. Было показано, что D–гормон модулирует гомеостаз кальция в клетках скелетных мышц как за счет классического геномного действия, которое заключается в контроле экспрессии генов, так и при участии негеномного механизма, включающего прямые мембранные эффекты гормона, медиирующего различные сигнальные системы. Этот стероид быстро модулирует инфлюкс Са2+ за счет медиируемой G–бел­ками активации фосфолипазы С и аденилатциклазы, ведущей к активации фосфокиназ С и А, высвобождению Са2+ из внутриклеточных депо(цистерн) и активации потенциал–зависимых Са2+ каналов L–типа.
Установлено также, что быстрое изменение во входе меченого 45Са2+, вызываемое 1,25(ОН)D3 в мышцах и в культуре миобластов, сопровождается параллельным повышением уровня белка кальмодулина (КМ), связанного с мембранами при одновременном снижении концентрации КМ в цитозоле без изменений его общего количества в клетке. D–гормон быстро изменяет гомеостаз кальция в клетках скелетных мышц за счет сдвига сигнального передаточного механизма, который способствует высвобождению Са2+ из депо и входу извне в клетку через потенциал–зависимые L–каналы и депо–оперируемые Са2+–каналы.
Еще одним характерным для D–гормона биологическим эффектом является влияние на пролиферацию и дифференцировку клеток. Он проявляется и в отношении клеток скелетных мышц и связан с влиянием на белок Raf–1. Этот белок, открытый как первый член семейства цитоплазматических серин/треонино­вых киназ, играет ведущую роль в активации классического цитоплазматического сигнального каскада, который участвует в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза. Активация Raf–1, как следствие активации рецепторов протеин–тиро­зин–киназы, меди­ируется Ras–ГТФ–связыва­ющими белками, которые необходимы для стимуляции активности Raf–1 киназы. Затем Raf–1 фосфорилирует и активирует киназу митоген–активируемой протеин–киназы, известной под названием MEK (mitogen–activated protein kinasa (MAPK), запускающей каскад протеин–ки­назы, что ведет к фосфорилированию и активации внеклеточного сигнал–регулируемого белка (МАР) – киназы (МАРК), существующей в 2–х изоформах: ERK1 и ERK2. В связи с активацией МАР киназа (МАРК) перемещается из цитоплазмы в ядро, где она фосфорилирует факторы транскрипции и таким образом запускает процессы пролиферации или дифференцировки разных типов клеток. Было установлено, что 1?,25(OH)2D3 в клетках–мишенях – миобластах (эмбриональных мы­шечных клетках цыпленка) вызывает активацию Raf–1 через Ras и фосфокиназа Са–зависимого серинового фосфорилирования и что указанный механизм играет центральную роль в стимуляции гормоном МАРК–сигнальных путей, запускающих пролиферацию мышечных клеток.
Таким образом, D–гормон играет важную роль как в дифференцировке и пролиферации клеток скелетных мышц, так и в реализации Са2+–зависимых механизмов, являющихся одними из центральных в процессе мышечного сокращения.
Нарушение образования гормонов и их дефицит являются важными причинами многих заболеваний человека. Дефицит одного из них – D–гормона (чаще обозначаемого как дефицит витамина D) также имеет негативные последствия и лежит в основе ряда видов патологических состояний и заболеваний. Ниже рассматриваются как характеристика дефицита витамина D, так и его роль в возникновении и развитии распространенных заболеваний.
В физиологических условиях потребность в витамине D вариирует от 200 МЕ (у взрослых) до 400 МЕ (у детей) в сутки. Считается, что кратковременное (в течение 10–30 мин) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина D, тогда как повторное пребывание на солнце в обнаженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня 25ОНD выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 10000 МЕ (250 мкг) в сутки.
Дефицит D–гормона чаще представлен D–гипо­вита­минозом либо D–витаминной недостаточностью. В отличие, например, от драматического снижения уровня эстрогенов в постменопаузе, этим термином обозначают, как правило, снижение уровня образования в ор­га­низме 25ОНD и 1a,25(ОН)2 D3 и нарушения его ре­цеп­ции. D–дефицит играет существенную роль в патогенезе не только первичного ОП (инволюционных типов остеопороза (ОП) – постменопаузального и сенильного, ювенильного ОП), так и вторичных форм этого заболевания (стероидного ОП и др.), а также некоторых других видов скелетной и внескелетной патологии.
Различают два основных типа дефицита D–гор­мо­на, иногда называемого также «синдромом D–недос­та­точности». Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина D3 – природной прогормональной формы, из которой образуется активный(е) метаболит(ы) (1a,25(ОН)2 D3). Этот тип дефицита витамина D связывают с недостаточными пребыванием на солнце и его поступлением с пищей, а также постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование природного витамина в коже и ведет к снижению уровня 25ОНD в сыворотке крови. Подобная ситуация ранее наблюдалась главным образом у детей и по сути являлась синонимом рахита. В настоящее время в большинстве индустриальных стран мира в связи с искусственным обогащением продуктов детского питания витамином D дефицит/не­доста­точность последнего относительно редко наблюдается у детей. Однако из–за изменившейся во второй половине ХХ века демографической ситуации подобный дефицит нередко имеет место у лиц пожилого возраста, особенно проживающих в странах и на территориях с низкой естественной инсоляцией, имеющих неполноценный или несбалансированный пищевой рацион и недостаточную двигательную активность. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4–кратное снижение способности образовывать витамин D в коже. В связи с тем, что 25ОНD является субстратом для фермента 1a–гидроксилазы, а скорость его превращения в активный метаболит пропорциональна уровню субстрата в сыворотке крови, снижение этого показателя ниже 30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2 D3 [Ooms et al., 1995]. Именно такой уровень снижения 25ОНD в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в результате исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25ОНD в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН)2 D3 не известен, по–видимому, его пороговые значения составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмол/л).
Дефицит 25ОНD рассматривают в тесной связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе количеством лет, прожитых после наступления менопаузы. При этом отмечены как географические и возрастные различия в уровне этого показателя, так и его зависимость от времени года, т.е. от уровня солнечной инсоляции/количества солнечных дней, что необходимо принимать во внимание при проведении соответствующих исследований и анализе получаемых данных.
Дефицит 25ОНD выявлен также и при синдроме мальабсорбции, болезни Крона, состояниях после субтотальной гастрэктомии или обходных операциях на кишечнике, недостаточной секреции панкреатического сока, циррозе печени, врожденной атрезии желчного протока, длительном применении противосудорожных (антиэпилептических) средств, нефрозах.
Другой тип дефицита витамина D не всегда определяется снижением продукции D–гормона в почках (при этом типе дефицита может наблюдаться как нормальный, так и даже слегка повышенный уровень самого D–гормона в сыворотке крови), но характеризуется снижением его рецепции в тканях (резистентность к гормону), что рассматривается как функция возраста. Тем не менее снижение уровня 1a,25(ОН)2 D3 в плазме при старении, особенно в возрастной группе старше 65 лет, отмечается многими авторами. Снижение почечной продукции 1a,25(ОН)2 D3 нередко наблюдается при ОП, заболеваниях почек (почечная недостаточность и др.), у лиц пожилого возраста (>65 лет), при дефиците половых гормонов, гипофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, ПТГ–дефицитном гипопаратиреозе, ПТГ–резистентном гипопаратиреозе, сахарном диабете, под влиянием глюкокортикостероидов и др. Развитие резистентности к 1a,25(ОН)2 D3 обусловлено, как полагают, снижением количества РВD в тканях–мишенях (прежде всего в кишечнике и почках). Кроме того, обнаружено снижение экспрессии РВD в произвольных мышцах у пожилых [Bischoff–Ferrari et al., 2004]. Оба варианта дефицита витамина D являются существенными звеньями патогенеза основных типов и форм ОП.
Наиболее существенную роль нарушения образования и рецепции D–гормона играют при основной инволюционной форме ОП – сенильном ОП. Данный тип ОП у пожилых пациентов обоих полов характеризуется ра­зоб­щением исходно тесно связанных процессов ремоделирования (снижение образования новой кости на фоне повышения ее резорбции). Среди патогенетических механизмов указанного состояния, наряду со снижением продукции половых гормонов (эстрогенов и тестостерона), так называемой соматопаузы (дефицита выработки гормона роста и инсулиноподобного фактора роста, ИПФР), важное значение имеют первичный и вторичный дефициты D–гормона, обусловленные ря­дом причин. Среди них уменьшение двигательной ак­тив­ности лиц пожилого возраста и их пребывания на солнце, снижение образования D–гормона в почках и костях из–за снижения активности 1a–гидроксилазы (в возрасте 70 лет это снижение достигает 50%), уменьшение в органах–мишенях количества РВD и их сродства к лиганду. Указанные изменения ведут к снижению абсорбции Са2+ в кишечнике и повышению его вымывания из костей для поддержания стабильности концентрации в плазме крови, что реализуется за счет развития вторичного гиперпаратиреоза, усиления синтеза ПТГ и обусловленной этим активации процесса резорбции и ОП. Кроме того, дефицит D–гормона ведет к ограничению синтеза белков матрикса кости из–за снижения образования, дифференцировки и активности остеобластов, синтеза этими клетками цитокинов, участвующих в сопряжении и интенсивности процессов ремоделирования, что оказывает неблагоприятное влияние на массу и качество кости. Необходимо отметить и то, что снижение продукции D–гормона ведет к нарушению нормального функционировавния нервно–мышечного аппарата, т.к. проведение нервных импульсов с двигательных нервов на поперечно–полосатую мускулатуру и сократимость последний являются Са–зависимыми процессами. В этой связи дефицит/недостаточность витамина D вносит свой вклад в нарушения двигательной активности у пожилых пациентов, нарушения координации движений и, как следствие, повышает риск падений, с которыми связано большинство случаев переломов при сенильном ОП.
Проблема падений
и дефицит витамина D
По современным представлениям одной из важных и распространенных причин саркопении в гериатрической популяции является дефицит витамина D, сопровождающийся мышечной слабостью. Развитие дефицита витамина D в пожилом возрасте связано преимущественно со следующими причинами:
– несбалансированное питание и использование в пищевых продуктов с недостаточным содержанием витамина D,
– редкое и непродолжительное пребывание на солнце,
– утоньшение кожи (снижение толщины дермального слоя – места образования витамина D),
– нарушение процессов гидроксилирования прегормональных форм витамина D в печени и почках,
– нарушение рецепции 1,25(ОН)2D3 в тканях.
О широком распространении D–дефицита у пожилых свидетельствуют, в частности, результаты исследовании 824 лиц в возрасте 70 лет и старше, проведенного в 11 странах Западной Европы: у 36% мужчин и у 47% женщин в зимнее время года концентрация 25(ОН)D3 в сыворотке крови составляла <30 нмол/л. Важно отметить и то, что количество рецепторов к витамину D (РВD) в ядрах мышечных клеток с возрастом резко снижается. В частности, при иммуногистологическом исследовании биопсийных образцов m. gluteus medius, полученных от женщин (n=20, ср. возраст 71,6 года) при проведении хи­рур­гических операций тотальной артропластики шейки бедренной кости, и биоптатов m. transversospinalis от 12 женщин (ср. возраст 55,2 лет) при проведении операций на позвоночнике было выявлено прогрессирующее в возрастом снижение числа РВD в обеих исследованных мышцах (r=0,5, p=0,004, рис. 2). При этом не было обнаружено сильной корреляционной связи между экспрессией РВD и уровнями 25ОНD и 1,25(ОН)2D3 в сыворотке крови. В то же время мультивариантный анализ результатов исследования позволил авторам сделать вывод о том, что пожилой возраст является важным предсказательным фактором корреляции между снижением числа РВD и уровнем 25(ОН)D3.
Несомненный практический интерес представляют данные о высокой корреляционной связи между уровнем D–гормона в сыворотке крови и клиренсом креатинина. Мышечная слабость, связанная с дефицитом витамина D, обычно проявляется преимущественно в группах проксимальных мышц и сопровождается чувством тяжести или болями в ногах, быстрой утомляемостью, затруднениями при подъеме по лестнице и вставании со стула. При этом изменения затрагивают в основном группы мышц нижних конечностей, ответственных за вертикальное положение тела и ходьбу. Указанные нарушения, достигающие уровня отчетливой миопатии, могут частично устраняться при нормализации питания, пребывании на солнце и приеме препаратов витамина D [Graafmans et al., 1996, Mowe et al., 1999; Glerup et al., 2000; Pfeifer et al., 2002; Janssen et al., 2002].
Наряду с геномными и негеномными механизмами, регулирующими поступление ионов Са2+ в скелетную мышцу и необходимые для реализации ее сокращений, зависимые от генотипа РВD генетические механизмы вносят заметный вклад в реализацию эффектов 1,25(ОН)2D3. В частности, при исследовании пожилых женщин–близнецов 2 гомозиготных типов были обнаружены различия на 23% в силе четырехглавой мышцы и на 7% силы сжатия кистей рук. Имеются и другие исследования, указывающие на связь между полиморфизмом РВD и состоянием произвольной мускулатуры.
Соответственно, при дефиците витамина D наблюдается снижение силы мышц, способности к разгибанию нижних конечностей в коленном суставе, проходимого расстояния и скорости ходьбы.
Несмотря на многочисленные исследования по данной проблеме, выполненные с разной глубиной и при участии существенно различающихся по численности групп пожилых людей, окончательной ясности в отношении медикаментозной профилактики и лечения мышечных нарушений, обусловленных дефицитом витамина D, пока не имеется. В одних случаях получены положительные результаты при использовании препаратов нативного витамина D, проявляющиеся в уменьшении случаев падений и связанных с этим переломов. Имеются и наблюдения о том, что применение препаратов нативного витамина D не сопровождается достоверным влиянием на состояние мышечной системы и не предупреждает падения у пожилых. В то же время в плацебо–контролируемом исследовании с участием 378 пожилых мужчин и женщин было установлено, что ежедневный прием аналога D–гормона – препарата альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут. в течение 36 нед ведет к достоверному снижению как количества падений, так и числа пациентов, у которых они наблюдались [Dukas et al., 2005]. По–видимому, подобные неоднородные результаты отражают различия в методиках исследования, численности включенных в них пациентов, влияние времени времени года и др. Более однородные положительные результаты получены в исследованиях с использованием препаратов активных метаболитов витамина D. Однако и среди них имеются сведения о недостаточной эффективности терапии.
Тем не менее среди указанных исследований имеются такие, которые можно рассматривать, как весьма серьезные, дающие максимально возможную в настоящее время объективизацию результатов. К ним в первую очередь относится исследование STOP/IT (Sites Testing Osteoporosis Prevention and Intervention Treatments), проведенное на базе Крейтоновского ме­ди­цинского университета (г. Омаха, США), в котором участвовало 489 женщин с постменопаузальным ОП. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании сравнивали три метода фармакотерапии: (1) заместительная гормонотерапия препаратами конъюгированных эстрогенов в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом, (2) применение активного метаболита витамина D – D–гормона (кальцитриола) и (3) сочетание обоих видов фармакотерапии.
В ходе первой фазы исследования продолжительностью 5 лет было обследовано 8000 женщин в возрасте 67–77 лет (ср. 71 год), из которых 489 были рандомизированно включены в три группы. В соответствии с критериями включения пациентки не имели тяжелых сопутствующих заболеваний. Период лечения составил 3 года. Для оценки продолжительности эффекта в рамках второй фазы исследования проводилось повторное обследование пациенток через 2 года после прекращения фармакотерапии. Протоколом исследования предусматривалась оценка частоты появления новых переломов с помощью рентгеновского метода. В ходе исследования пациентки получали с пищей по 700 мг кальция в сутки; дополнительно препараты кальция не назначались.
В процессе лечения было отмечено повышение МПКТ в обеих группах пациенток, получавших ЗГТ. В группе, получавшей кальцитриол, также наблюдался прирост этого показателя, выраженный, однако, в меньшей степени, чем в группе комбинированной терапии (ЗГТ + кальцитриол). В группе плацебо наблюдалось снижение МПКТ в сравнении с исходным уровнем.
В результате проведенных исследований было установлено, что в группе пациенток, получавших кальцитриол, частота новых переломов была в 2 раза ниже, чем в группах ЗГТ и плацебо. Влияние комбинированной фармакотерапии на частоту переломов не превышало аналогичный эффект монотерапии кальцитриолом. При­ме­не­ние ЗГТ не вело к снижению частоты новых переломов, несмотря на значительный, по сравнению с группой кальцитриола, прирост МПКТ. Из этих результатов авторами был сделаны два весьма важных и связанных между собой вывода: 1) применение кальцитриола достоверно снижает частоту новых переломов; 2) для предупреждения переломов большее значение имеет улучшение качества костной ткани, чем увеличение МПКТ.
Важное значение в контексте данного раздела имеет и еще один аспект исследования STOP/IT, связанный с влиянием разных видов фармакотерапии на частоту падений, с которыми связано большинство переломов в пожилом возрасте. Как было установлено, исходно падения были распространенным явлением во всех группах пациенток: по меньшей мере 50% включенных в него больных падали хотя бы 1 раз за 3 года. При анализе данных было установлено, что в группах, получавших ЗГТ и плацебо, частота падений была одинаковой, тогда как в группе, получавшей кальцитриол, этот показатель был статистически достоверно более низким. По сравнению с группой плацебо частота падений у пациенток, получавших кальцитриол, была на 15% ниже, а в пересчете на 1 человека – на 30% ниже. Этот результат оказался неожиданным, прежде всего потому, что у пациенток не был выявлен серьезный дефицит витамина D: уровень 25ОНD в сыворотке составлял в среднем около 30 нг/мл (75 нмоль/л).
Таким образом, данное исследование показало, что снижение частоты переломов является следствием применения кальцитриола, который не только оказывает положительное влияние на качество кости, но и снижает частоту переломов. При этом авторы исследования сделали заключение о том, что этот препарат активного метаболита витамина D у пожилых пациентов с постменопаузальным ОП увеличивает мышечную силу, улучшает нейро–мышечную координацию и баланс функ­ционирования сгибателей–разгибателей, воздей­ствуя, по–види­мо­му, не только непосредственно на скелетную мускулатуру, но и, вероятно, на центральные механизмы двигательных функций, т.к. в ЦНС обнаружены РВD. Было сделано, кроме того, имеющее принципиальное значение заключение, которое в настоящее время разделяется ведущими специалистами по ОП, о том, что фармакотерапия, направленная только на увеличение МПКТ, не снижает в должной степени риск периферических переломов, так как не уменьшает частоту падений.
Убедительные данные о положительном влиянии другого лекарственного препарата из группы активного метаболита витамина D – альфакальцидола на состояние произвольных мышц и частоту падений были получены в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании у пациентов обоего пола (возраст 65 лет и старше) со сниженным клиренсом креатинина. Было показано, что применение препарата в суточной дозе 1 мкг в течение 36 недель сопровождается снижением риска падений на 71% по сравнению с группой плацебо (р=0,019) (рис. 3). При этом заметно снижались не только частота падений, но и число пациентов, у которых они наблюдались до начала исследования. Полученные данные о предупреждении падений при применении альфакальцидола – препарата, уже более 15 лет широко используемого в нашей стране (Альфа–D3–Тева®) для лечения всех типов и форм остеопороза и некоторых других кальций–зависимых заболеваний, существенно дополняет его характеристику и создает предпосылки для расширения показаний к применению.
Предупреждение падений является новым аспектом в стратегии лечения ОП, направленным на профилактику периферических переломов. О высокой заинтересованности в изучении проблемы падений в целом, раскрытии их механизмов и разработке профилактических мер заявил Национальный институт здоровья США.
При обсуждении связи между данной проблемой и витамином D в заключение необходимо еще раз отметить несколько моментов. Во–первых, стало очевидным, что уже умеренный дефицит витамина D сопровождается негативными последствиями не только в костной системе, но и в функционировании произвольной мускулатуры. Во–вторых, у пожилых людей указанный дефицит является как фактором/звеном патогенеза ОП, так и предрасполагает к нарушению двигательной функ­ции и повышает риск падений – непосредственной причины переломов. В–третьих, в связи с уже отмеченными выше уменьшением количества РВD и рецепции 1,25(ОН)2D3 в пожилом возрасте для лечения ОП и профилактики переломов необходимо применение препаратов активных метаболитов витамина D (кальцитриола, альфакальцидола).
Известно, что назначение препаратов биологически неактивного нативного витамина D не уменьшает частоту падений, поскольку в пожилом возрасте снижается способность организма к образованию D–гормона (1,25(ОН)2D3) в почках. В исследованиях Chapuy et al. (1997), Pfeiffer et al. (2002), Bischoff et al. (2003) было показано, что назначение препаратов нативного витамина D пациентам с уровнем 25ОНD в сыворотке крови ниже 10 нг/мл способно заметно повысить этот показатель, но не уровень 1,25(ОН)2D3. В частности, в работе Bischoff et al. (2003) применение холекальциферола в ежедневной дозе 800 МЕ в течение 12 нед сопровождалось повышением средних значений 25ОНD в сыворотке крови на 71%, тогда как концентрация 1,25(ОН)2D3 повышалась лишь на 8%. Анализ этих данных указывает на необходимость использования с целью профилактики падений препаратов активного метаболита витамина D (Альфа D3–Тева), которые не нуждаются (в отличие от препаратов нативного витамина D) в биотрансформации в почках для образования биологически активной формы – D–гормона.
Таким образом, современные представления о проблеме падений в пожилом возрасте отводят важное место витамину D в механизмах, лежащих в их основе, а применение препаратов активного метаболита рассматривается в качестве эффективных методов их профилактики, снижающей риск переломов.

Литература
1. Дамбахер М., Шахт Е. – Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову. EULAR Publishers, Basle, 1996, пер.с англ. Е.Хануковой, S.Y.S. Publishing, Moscow, 1996, 140С.
2. Дамулин И.В. Падения в пожилом и старческом возрасте. //Consilium Medicum. – 2003.– 3 (4). – С.67–82.
3. Дамулин И.Д., Жученко Т.Д., Левин О.С. Нарушения равновесия и походки у пожилых. Достижения в нейрогериатрии. Под ред.Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М.:ММА, 1995ю–1.–с.71–97.
4. Марова Е.И., Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Шварц Г.Я.– Альфакальцидол (Альфа –D3) в профилактике и лечении остеопороза. Под ред.Л.Б.Лазебника. Методические рекомендации, М.1998, 34С.
5. Насонов Е.Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения. //Consilium medicum. –2001.–№9.–С.416–420.
6. Шварц Г.Я. Витамин Д, Д–гормон и альфакальцидол: молекулярно–биологические и фармакологические аспекты. //Остеопороз и остеопатии. – 1998.– №3.–С.2–7.
7. Шварц Г.Я. – Фармакотерапия остеопороза., М.: 2002.– Медицинское информационное агенство – 368с.
8. Шварц Г.Я. Витамин D и D–гормон. – М.: Анахарсис, 2005. – 152с.
9. Bell A.J., Talbot–Stern J.K., Henessy A. Characteristics and outcomes of older patients presenting to the emergency department after fall: a retrospective analysis. //Med J.Australia. –2000.–173(4). – p.176–177.
10. Bischoff–Ferrari H.A., Dawson–Hughes B., Willett W. et al. Effect of vitamin D on Falls. A meta–analysis. //JAMA.–2004. – 291. – p.1999–2006.
11. Bischoff–Ferrari H., Borchers M., Gudat F. et al. Vitamin D receptor expression in human muscle tissue decreases with age. //J.Bone Miner.Res – 2004. – 19.–p.265–269.
12. de Boland AR, Boland RL Rapid changes in skeletal muscle calcium uptake induced in vitro by 1,25–dihydroxyvitamn D3 are suppressed by calcium chanel blockers.//Endocrinology, – 1987.–Vol.120. – P.1858–1864.
13. Buitrago C.G., Pardo V., de Boland A.R., Boland R. Activation of RAF–1 through Ras and protein kinase C? mediates 1?,25(OH)2 –Vitamin D3 regulation of the mitogen–activated protein kinase pathway in muscle cells. // J.Biol.Chem. – 2003. – Vol.278.N4. – P.2199–2205.
14. Chapuy M.–C., Meunier P.J.– Vitamin D Insufficiency in Adults and in Elderly. In: Vitamin D., Feldman D., Glorieux F.H., Pike J.W. (Eds.) Academic Press., San Diego., 1997, P.679–694.
15. Degens H. Age–related skeletal muscle dysfunction:causes and mechanisms. //J.Musculoskelet Neuronal Interact.–2007.–7(3). – p.246–252.
16. De Luka H.F. – Historical Overview. In: Vitamin D., Feldman D., Glorieux F.H., Pike J.W. (Eds.) Academic Press., San Diego., 1997, P.3–11.
17. DeLuka H.F., Cantorna M.T. Vitamin D, Its role and uses in immunology.//FASEB J.–2001.–15.–p.2579–2585.
18. Dukas L., Schacht E., Mazor Z., Stahelin H. Treatment with Alfacalcidol in erderly reople significantly decreases the high risk of falls associated with low creatinine clearance of <65 ml.min.//Osteoporosis Int.–2005.–16(2).–p.198–203.
19. Dukas L., Bischoff H.A., Lindpaintner L.S. et al. Alfacalcidol reduses the number of fallers in community–dwelling elderly population with a minimum calcium intake of more than 500 mg daily.//J.Am.Geriatr.Soc.–2005.–52.– p.230–236.
20. Endo I., Inoue D., Mitsui T. Et al. Deletion of Vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeletal muscle development with deregulated expression of myoregulatory transcription factors. //Endocrinology.–2003.–144.–p.5138–5144.
21. Henry H.L. – The 25–Hydroxyvitamin D 1a–Hydroxylase. In: Vitamin D., Feldman D., Glorieux F.H., Pike J.W. (Eds.) Academic Press., San Diego., 1997, P.57–68.
22. Holick M.F. – McCollum Award Lecture 1994. Vitamin D – New horizons for the 21th century.// Am.J.Clin Nutr., 1994, Vol.60, P.619–630.
23. Gallagher J.C., Fowler S.E., Detter J.R., Sherman S.S. Combination treatment with estrogen and calcitriol in the prevention of age–related bone–loss.//J.Clin Endocrinol.Metab. – 2001. – 86.–p/3618–3628.
24. Gallagher J.C. The effect of calcitriol on falls and fractures and physical performance tests.//J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.–2004.–89–90.–p.497–501.
25. Geusens P., Dequeker J., Nijs J. et al. – Prevention and treatment of osteopenia in ovarieectomized rat:effect of combined therapy with estrogens, 1–alphavitamin D, and prednosone //Calcif.Tissue Int.– 1991.–48.–p.127–137.
26. Facchinetti M.M., R.Boland, de Boland A.R. Calcitriol transmembrane signaling: regulation of rat muscle phospholipase D аctivity. // J.Lipid Res. – 1998. – Vol.39. – P. 197–204
27. Janssen H.C., Samson M.M., Verhaar H.J. Vitamin D deficiency, muscle function, and falls in elderly people. //Am.J.Clin.Nutr.–2002.–75(4). – p.611–615.
28. Melton L., Joseph I. Эпидемиология переломов. Спб.: Изд–во Бином, Невский диалект – 2000.
29. Norman A.W., Henry H.L.– Vitamin D: Metabolism and Mechanism of action., in Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 2nd ed., Ed.M.J.Favus, Raven Press, N.–Y.,1993.
30. Pfeifer M., Beregow B., Minne H. Vitamin D and muscle function. //Osteoporosis Int. – 2002. – 13(3). – p.187–194.
31. Pike J.W. – The Vitamin D Receptor and Its Gene. In: Vitamin D., Feldman D., Glorieux F.H., Pike J.W. (Eds.) Academic Press., San Diego., 1997, P.105–125.
32. Reginster J.Y, Kuntz D., Verdicht W. et al. – Profilactic Use of Alfacalcidol in Corticosreroid–induced Osteoporosis.// Bone, 1997, Vol.20 (4S):P.9S.
33. Ringe J.D.– Vitamin D deficiency and osteopathies. //Osteoporosis Int., 1998, Vol.8, Suppl.2, S.35–S.39.
34. Ringe J.D.– Prevention of corticoid–induced osteoporosis (CIO) by alfacalcidol in Europe.// In: New Aspects of Alfacalcidol and D–Hormone Analogs. Abstract book–Satellite Symp., World Congress on Osteoporosis, Chicago, 2000, P.16–17.
35. Schacht E., Richy F., Reginster J–Y. The therapeutic effects of alfacalcidol on bone strength, muscle metabolism and prevention of falls and fractures. //J.Muscoloskelet Neuronal Interact.–2005.–5(3).–p.273–284.
36. Simpson R.U., Thomas G.A., Arnold A.J. Identification of 1,25–dihydroxyvitamin D3 receptors and activities in muscle. //J.Biol.Chem. – 1985.–260(15). – p.8882–8891.
37. Stevens J.A. Falls among older adults – risk factors and prevention strategies. NCOA Falls Free: Promoting a National Falls Prevention Action Plan. Washington (DC), The National Council of Aging, 2005.
38. Stevens J.A., Corso P.S., Finkelstein E.A., Miller T.R. The cost of fatal and nonfatal falls among older adults. //Injury Prevention. – 2006. – 12. – p.290–295.
39. Vazquez G., de Boland A.R., Boland R. Involvement of calmodulin in 1?,25–dihydroxyvitamin D3 stimulation of store–operated Ca2+ influx in skeletal muscle cells // J.Biol.Chem. – 2000.–Vol.275. N21. – P.16134 – 16138.
40. Venning G. Recent developments in vitamin D deficiency and muscle weakness among elderly people.//BMJ.–2005.–33–p.524–526.
41. Vitamin D., Eds. D.Feldman, F.H.Glorieux, J.W.Pike., Academic Press, San Diego (California), 1997, 1285P.
42. Zamboni M., Zoico E., Tosoni P. et al. Relation between vitamin D, physical performace, and disability in elderly persons. //J.Gerontol.–2002.–57.–M7–M11/