Препараты хондроитина сульфата в терапии остеоартроза

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 11.09.2009 стр. 1461
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Бадокин В.В. Препараты хондроитина сульфата в терапии остеоартроза // РМЖ. 2009. №21. С. 1461

Остеоартроз является одним из самых распространенных заболеваний человека и представляет собой основную нозологическую форму дегенеративных заболеваний суставов, характеризующуюся хроническим прогрессирующим течением. В основе этого мультифакториального заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, и прежде всего в гиалиновом хряще. При остеоартрозе процесс локализуется не только в хряще, но и в других тканях сустава, в частности, синовиальной оболочке, суставной капсуле, внутрисуставных связках и околосуставных мышцах. Особое положение в этом ряду занимает субхондральная кость. Некоторые авторы полагают, что субхондральный остеосклероз развивается уже на начальной стадии остеоартроза и что в патогенезе этого заболевания он имеет не меньшее значение, чем поражение гиалинового хряща. Несом­ненно, что изменения в субхондральной кости являются независимым предиктором прогрессирования остеоартроза.

Остеоартроз является одним из самых распространенных заболеваний человека и представляет собой основную нозологическую форму дегенеративных заболеваний суставов, характеризующуюся хроническим прогрессирующим течением. В основе этого мультифакториального заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, и прежде всего в гиалиновом хряще. При остеоартрозе процесс локализуется не только в хряще, но и в других тканях сустава, в частности, синовиальной оболочке, суставной капсуле, внутрисуставных связках и околосуставных мышцах. Особое положение в этом ряду занимает субхондральная кость. Некоторые авторы полагают, что субхондральный остеосклероз развивается уже на начальной стадии остеоартроза и что в патогенезе этого заболевания он имеет не меньшее значение, чем поражение гиалинового хряща. Несом­ненно, что изменения в субхондральной кости являются независимым предиктором прогрессирования остеоартроза.

Истинную распространенность остеоартроза трудно оценить, так как многие рентгенопозитивные больные не имеют клинических симптомов, но, несомненно, по этому признаку остеоартроз лидирует среди других ревматических болезней. Он встречается у 10% населения, причем каждый второй из них имеет возраст старше 50 лет. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят боле чем у 90% женщин и у 80% мужчин. Остеоартроз значительно ухудшает качество жизни больных и представляет серьезную социально–экономическую проблему [1]. Он является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, уступая в этом отношении только ишемической болезни сердца.

Основными клиническими проявлениями остеоартроза являются боли в суставах и ограничение их подвижности. Причины развития боли в суставах чрезвычайно многообразны и обусловлены заинтересованностью в патологическом процессе кости (периостит, субхондральные переломы, повышение внутрикостного давления), синовиальной оболочки (воспаление, раздражение нервных окончаний остеофитами) и периартикулярных тканей (мышечный спазм, нестабильность сустава).

Хотя остеоартроз рассматривается в качестве основного дегенеративного заболевания суставов, в настоящее время получены убедительные доказательства, свидетельствующие о важной, а возможно и решающей, роли воспаления в развитии этого заболевания и его прогрессирования [2]. Для него характерно персистирующее воспаление, которое локализуется не только в синовиальной оболочке, но и в гиалиновом хряще, кости и периартикулярных мягких тканях и приводит к развитию вторичного рецидивирующего синовита, хондрита, остеита и периартрита.

В реализации воспалительного процесса в тканях сустава принимает участие большой каскад провоспалительных медиаторов. Ключевое значение принадлежит интерлейкину 1β (ИЛ–1β), который экспрессируется в пораженном остеоартрозом хряще и стимулирует выработку металлопротеиназ [3]. Кроме того, этот цитокин тормозит экспрессию коллагена и протеогликанов, способствует синтезу активатора плазминогена и стимулирует синтез и высвобождение некоторых эйкозаноидов – простагландинов и лейкотриенов. Он определяет уровень катаболического процесса при остеоартрозе. Наряду с ИЛ–1β, в патогенезе этого заболевания участвуют и другие провоспалительные цитокины (ФНО–α, ИЛ–6, ИЛ–8, ИЛ–17, онкостатин–М, фактор ингибиции лейкемии). Представленные данные свидетельствует о том, что при остеоартрозе принимает участие обширный спектр медиаторов, направленных на индукцию воспалительного процесса в тканях сустава и подчеркивают целесообразность применения препаратов с антивоспалительной активностью в лечении этого заболевания.

Терапия остеоартроза представляет трудную задачу. Она всегда должна быть комплексной и направленной на существенное уменьшение болей в суставах, выраженность утренней скованности, а также нормализацию функциональной способности пораженных суставов. С этой точки зрения медикаментозные препараты, используемые в терапии первичного остеоартроза, подразделяются на 2 основные группы: симптом–моди­фици­рующие и структурно–модифици­рую­щие. Симп­том–мо­дифицирующие препараты, в свою очередь, делятся на быстродействующие и медленнодействующие. К быстродействующим препаратам относятся простые и опиоидные анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды и препараты, которые обладают противовоспалительной активностью при их местном применении.

К структурно–модифицирующим препаратам относятся, прежде всего, структурные аналоги хряща (хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат или гидрохлорид), комбинированные препараты, в которых представлены тот и другой аналог хряща, а также некоторые другие средства. Эти препараты назначаются непроизвольно долго в виде повторных курсов или постоянно на протяжении длительного периода, исчисляющегося месяцами и годами. Они потенциально обладают хондропротективными свойствами, увеличивают анаболическую активность хондроцитов и одновременно супрессируют дегенеративные эффекты цитокинов на хрящ [1], что способствует замедлению темпов прогрессирования остеоартроза путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще, нормализации или стабилизации в нем структурных изменений, профилактики изменений в непораженном суставе. Все это и составляет, по–су­ще­ству, содержание так называемой хондропротективной (структурно–модифицирующей) терапии, которая обладает не только структурно–модифи­цирующим, но и симптоматическим действием. Эффект структур­но–мо­ди­фицирующих препаратов обычно на­сту­пает спустя несколько недель от начала их применения.

При остеоартрозе наблюдается нарушение равновесия между биосинтетической активностью хондроцитов и деградацией хряща. Процесс де­струкции гиалинового хряща при этом заболевании сопровождается потерей хрящевым матриксом, прежде всего, хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты. Как известно, эти биологические субстанции синтезируются клетками хряща – хондроцитами. Из этого следует, что для нормального функционирования гиалинового хряща в нем должно быть достаточное количество хондроцитов и они должны иметь высокий уровень функциональной активности.

Биологические эффекты хондроитина сульфата чрез­вычайно многообразны, и он является необходимым компонентом для нормального функционирования гиалинового хряща. Получены убедительные данные, что при приеме внутрь хондроитин сульфат обладает противовоспалительным действием, которое реализуется торможением активности лизосомальных ферментов, супероксидных радикалов и экспрессии провоспалительных цитокинов (табл. 1). Кроме того, он стимулирует хондроциты и синтез протеогликанов с нормальной полимерной структурой, а его антикатаболическое действие идет за счет ингибиции металлопротеиназ – стромелизина, коллагеназы, фосфалипазы А2. Имеет также значение активация синтеза гиалуроновой кислоты, подавление преждевременной гибели (апоптоза) хондроцитов, нормализация структуры субхондральной кости. Доказан эффект хондроитин сульфата в интенсификации репарации гиалинового хряща.

Следует отметить, что структурные аналоги хряща, к которым относится и хондроитин сульфат, увеличивают резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, а матрикса хряща – к негативному влиянию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов. Сульфаты, содержащиеся в глюкозамине и хондроитине принимают участие в синтезе гликозамингликанов. Они поддерживают эластичность хрящевой ткани и способствуют ее гидрофобности.

Терапевтическая активность хондроитина сульфата была доказана в многочисленных открытых и плацебо–контролируемых исследованиях [4–6]. Этот препарат имеет большую доказательную базу, основанную на 15 крупных мета–анализах. Согласно рекомендациям EULAR (Европейской антиревматической лиги), этот симптом–модифицирующий препарат замедленного действия (symhtomatic slow acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) у больных остеоартрозом коленного сустава обладает не только симптоматическим эффектом, но и способен модифицировать структуру хряща [7]. Ана­ло­гич­ным действием обладает также глюкозамин сульфат, диацериин, пиаскледин и гиалуроновая кислота.

Показано, что хондроитин сульфат существенно влияет на основные клинические параметры заболевания, в частности уменьшает боль как в покое, так и при движении, влияет на скорость прохождения определенной дистанции, уменьшает интенсивность и продолжительность утренней скованности, улучшает функцию коленного и тазобедренного суставов при остеоартрозе, влияет на общую оценку эффективности терапии по мнению пациента и врача, а также темпы прогрессирования заболевания (табл. 2).

Morreale и соавт. в рандомизированном, мультицентровом, двойном слепом контролированном исследовании оценивали эффективность хондроитина сульфата по сравнению с диклофенаком у пациентов с остеоартрозом коленного сустава. В течение первого месяца пациенты группы НПВП принимали диклофенак натрия (50 мг) и плацебо (400 мг) 3 раза/сут. [8]. В течение 2–3–го мес. этим пациентам назначали только плацебо в дозе 400 мг 3 раза/сут. В группе, принимающей хондроитин сульфат, пациенты принимали 50 мг диклофенака и 400 мг хондроитин сульфата 3 раза/сут. в течение первого месяца, а на протяжении 2–3–го месяца – только хондроитин сульфат в дозе 400 мг 3 раза/сут. Пациенты, принимавшие диклофенак, отмечали быстрое уменьшение клинической симптоматики остеоартроза, которая вновь быстро появлялась после прекращения лечения. Напротив, пациенты, принимавшие хондроитин сульфат, имели более пролонгированный ответ на лечение и этот эффект оставался до 3 мес. после прекращения приема препарата.

При сравнении в двойном слепом контролированном исследовании 800 мг хондроитина сульфата с плацебо у 56 пациентов с остеоартрозом коленных суставов оказалось, что восстановление функциональной способности суставов и разрешение явлений реактивного (вторичного) артрита наступало быстрее и было более выраженным при применении лекарственного препарата, чем плацебо [9].

В солидном мета–анализе эф­фек­тив­ности и переносимости хондроитина сульфата, основанном на результатах 11 рандомизированных клинических исследований с участием 755 пациентов с остеоартрозом, было показано, что данный препарат обладает отчетливым симптом–модифицирующим действием. Его эффективность была существенно выше, чем аналогичные эффекты плацебо, парацетамола или НПВП [6]. Наблюдалось полное исчезновение болевого синдрома. Оценка эффективности: в работе подчеркивалась хорошая переносимость хондроитина сульфата, и, в частности, не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления.

В России проводилось изучение клинической эффективности и переносимости хондроитина сульфата у 555 пациентов с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов в 6–месячном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании [10]. Досто­вер­ное снижение суммарного функционального индекса Лекена появлялось через 3 мес. от начала терапии хондроитином сульфатом и нарастало к 6–му мес. Выявлено отчетливое влияние препарата на интенсивность боли при движении и в покое, при этом у половины больных с остеоартрозом коленного или тазобедренного суставов положительная оценка эффективности терапии по мнению врача и больного практически не отличались друг от друга, что свидетельствовало о выраженном положительном действии препарата. Переносимость хондроитина сульфата была оценена как «очень хорошая». Неже­ла­тельные явления наблюдались лишь у 2,1% пациентов и проявлялись гастралгией, обострением хронического холецистита, аллергической реакцией и отечностью голеней.

Наиболее интересным представляется вопрос о структурном действии хондроитина сульфата. В контролированном рандомизированном 2–летнем испытании, в котором участвовало 24 пациента с эрозивным остеоартрозом мелких суставов кистей, наблюдалось замедление темпов рентгенологического прогрессирования заболевания [11]. В другом двойном слепом контролированном исследовании пациенты с остеоартрозом коленных суставов принимали хондроитин сульфат или плацебо [12]. Длительность исследования составила 12 мес. К концу наблюдения в группе хондроитина сульфата наблюдалась рентгенологическая стабилизация заболевания, в то время как в группе плацебо наблюдалось дальнейшее прогрессирование с сужением щели суставов. Эти данные свидетельствует о том, что хондроитин сульфат задерживает темпы прогрессирования остеоартроза, в частности деградацию гиалинового хряща, и является одним из препаратов, который обладает как симптом–модифицирующим действием, так и возможностью активно влиять на структуру пораженного хряща, что было зафиксировано в новых рекомендациях по лечению остеоартроза [13].

В России используется пероральная форма хондроитина сульфата. Одно из многоцентровых российских исследований пероральной лекарственной формы хондроитина сульфата включало более 500 больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов [14]. На фоне лечения отмечено достоверное снижение индекса Лекена (в два раза при гонартрозе и в 2,5 раза при коксартрозе, p<0,05), боли в покое (в 3,8 раза при гонартрозе и в 3 раза при коксартрозе, p<0,05), боли при ходьбе (p<0,05) и потребности в НПВП (в 5,7 раза при гонартрозе и в 4,6 раза при коксартрозе). В целом клиническое улучшение отмечено у 90,2% пациентов. После завершения исследования лечебный эффект сохранялся в течение 4,1 месяца при коксартрозе и 4,6 месяца при гонартрозе.

Хондроитин сульфат (C6H14NO5)2SO4 х 2 NaCL (573.31) относится к естественным компонентам межклеточного вещества гиалинового хряща, наряду с гиалуроновой кислотой и глюкозамин сульфатом. Он представляет собой сульфатированный протеогликан. При пероральном применении хондроитина сульфата его биодоступность составляет 13%, в то время как при наружном применении она увеличивается до 20–40% [15]. Максимальная концентрация хондроитина сульфата в крови достигается спустя 3–4 ч после приема, а в синовиальной жидкости – спустя 4–5 ч. Препарат выводится в основном почками в течение 24 ч. Он обладает высокой тропностью к хрящу. Лечебное действие развивается через 3–5 недель от начала приема. Особен­ностью препарата является его последействие, т.е. лечебный эффект препарата продолжается еще в течение 2–3 мес. после его отмены. Препарат практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами, хотя возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, что требует более частого контроля показателей свертывания крови при совместном применении.

Хондроксид (хондроитина–4–гидрогенсульфат) – является высокомолекулярным полисахаридом и содержит натуральный компонент хондроитин сульфат, получаемый из хрящевой ткани трахеи крупного рогатого скота. Препарат выпускается как для системной терапии остеоартроза в таблетках по 250 мг, так и для местного применения в виде геля или мази. 100 мг мази содержит хондроитин сульфата (в пересчете на сухое вещество) – 5 мг (вытяжка из хрящевой ткани), диметилсульфоксида (димексида) – 10 г, ланолина безводного – 15 г, вазелина – 50 г и очищенной воды – до 100 г.

Одна таблетка Хондроксида содержит в качестве активного вещества: хондроитина сульфат – 0,25 г и вспомогательные вещества: кальция стеарат, кросповидон, поливинилпирролидон, целлюлоза микрокристаллическая, магний углекислый основной водный. Пре­парат принимают внутрь по 0,5 г (2 таблетки) 2 р/сут., запивая небольшим количеством воды. При однократном приеме среднетерапевтической дозы максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 ч, в синовиальной жидкости через 4–5 ч. Реко­мендуемая продолжительность начального курса составляет 6 мес. При приеме препарата следует учитывать, что терапевтическое действие Хондроксида сохраняется в течение 3–5 мес. после его отмены в зависимости от локализации и стадии заболевания.

И все же насколько хондроитин сульфат может проникнуть непосредственно в ткани сустава, а именно в субхондральную кость, синовиальную оболочку или суставную жидкость, минуя физиологические барьеры, например кожу и подкожную клетчатку, тем более что он представляет собой крупномолекулярное соединение? Такая возможность была продемонстрирована в ряде работ и теперь считается доказанной [16]. Пенетрации хондроитина сульфата в ткани сустава способствует и диметилсульфоксид, входящий в состав мази или геля. Он не только выступает в роли проводника для хондроитин сульфата через клеточные мембраны, но и сам по себе оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и фибринолитическое действие. Его противовоспалительное действие реализуется благодаря угнетению экспрессии простагландинов и подавлению фагоцитоза [17]. Полагают, что диметилсульфоксид изменяет свойства липидных мембран, создавая каналы для прохождения крупных молекул [18]. Препарат обычно хорошо переносится и его можно назначать на неопределенное время.

В сравнительном рандомизированном исследовании оценивались эффективность, безопасность и длительность последействия 6–недельной терапии Хондроксид геля и пироксикама у пациентов с ОА коленных суставов [19]. В исследовании приняли участие 60 больных с гонартрозом. Оба препарата применялись 3 раза/сут. по 9–11 см. В обеих группах наблюдалось до­стоверное снижение интенсивности боли, но более быстро (уже че­рез неделю лечения) оно наступало при применении Хондроксид геля. Достоверное уменьшение показателей скованности, функционального со­стояния суставов и скорости ходьбы наблюдалось через 2 недели лечения и сохранялось до конца терапии в обеих группах. Достоверное уменьшение индекса тяжести заболевания по Лекену наблюдалось на фоне терапии в обеих группах, но более выраженное оно было у пациентов, получавших Хондроксид гель, по сравнению с контрольной группой. Более отчетливая нормализация показателей функционального состояния суставов также быстрее наблюдалась у пациентов, получавших Хондроксид гель. Проводимая локальная терапия позволила снизить суточную потребность в НПВП. К концу 6–й недели лечения половина пациентов (50%) основной и треть больных (26,7%) контрольной группы смогли полностью отказаться от приема НПВП. Гель Хондроксида обладал и отчетливым последействием, которое со­хра­нялось в течение 2 недель после прекращения ле­че­ния.

Для лучшего проникновения в ткани сустава мази или геля Хондроксида они применяются в комбинации с физиотерапевтическими процедурами. Так В.Н. Сороц­кая и соавт. использовали магнитофорез с мазью Хондроксид при лечении пациентов с остеоартрозом крупных суставов [20]. Такое воздействие способствовало выраженному обезболивающему эффекту и улучшению функционального состояния суставов, при этом наблюдался более быстрый положительный эффект от проводимого лечения по сравнению с пациентами, получавшими только базовую терапию. Помимо магнитофореза введение Хондроксида в организм проводится и путем ультрафонофореза [21]. Магнитофорез и фонофорез способствуют усилению микроциркуляции в зоне нанесения препарата и тем самым увеличивают проницаемость клеточных мембран под воздействием физических факторов. Оба эти метода обладают высокой безопасностью, практически не вызывают побочных эффектов и могут широко использоваться в комплексной терапии остеоартроза.

Таким образом, клиническое изучение хондроитина сульфата позволяет рассматривать этот препарат как медленно действующее средство, обладающее симптом–модифицирующими свойствами. В то же время для него характерен и структурно–модифицирующий эф­фект, который выражается в замедлении темпов рентгенологического прогрессирования остеоартроза. Оте­че­ственный препарат Хондроксид может быть альтернативой хондроитин сульфату, и прежде всего в локальной терапии остеоартроза. Этот препарат, назначаемый в виде таблеток, мази или геля, существенно влияет на основные проявления остеоартроза и может быть использован в качестве дополнительного средства при системной терапии хондроитином сульфатом, монотерапии или комбинированной терапии с НПВП. Для лучшей проводимости в ткани сустава его целесообразно вводить с помощью фотофореза или магнитофореза, что позволяет достичь бысокой концентрации препарата в тканях пораженного остеоартрозом сустава. Применение ло­каль­ной терапии безопасно, при этом частота нежелательных явлений сравнима с плацебо.




Литература
1. Volpi N. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoarthritis. Curr Med Chem 2005; 4(3): 221–234.
2. Бадокин В.В.Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза. Consilium medicus 2009; 11(9): 91–5.
3. Martel–Pelletier J., Pelletier J–P. Inflammation and Degradation: A Continuum, IOS Press, 2007; 3–13.
4. Leeb B.F., Schweizer M., Montag K., Smolen J. A meta–analisis of chondroitin sulphate in treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol., 200б 27, 205–211.
5. McАlindon TE, La Valley MP, Culin GP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treating symptoms of osteoarthritis: A systemic quality assessment and meta–analysis. JAMA 2000; 283: 1469–75.
6. Richy F., Bruyere O., Ethgen O., et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta–analysis. Arch Intern Med., 2003; 163: 1514–22.
7. Jordan KM, Arden NK, Doberty M et al. Recommendation 2003: an evidence based approache to the management of knee osteoarthrosis: report of a task force of the standing committee for international clinical stadies including therapeutic trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145–55.
8. Morreale P, Manopulo R, Galati M et al. Comparison of the anti–inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1996; 23: 1358–91.
9. Deal CL, Moskowitz RW. Nutraceuticals as therapeutic agents in osteoarthritis. The role of glucosamine, chondroitin sulfate, and collagen hydrolysate. Rheum Dis Clin North Am 1999;25: 379.
10. Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельская Г.С. и др. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России. Новые возможности в лечении остеоартроза и остеохондроза. М., 2006: 5–7.
11. Rovetta G, Monteforte P, Molfetta G, Balestra G. A two–years study of chondroitin suffate in erosive osteoarthritis of the hand: behavior of erosions, osteophytes, pain and hand dysfunction. Drug Exp Clin Res 2004; 30(1):11–16.
12. Uelelhardt D, Thonar EJMA, Delmas PD et al. Effect oral chondroitin sulfate on the progression of knee ostheoarthritis: a pilot study. Osteoarthr Cart 1998; 6 (suppl F): 49–56.
13. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence–based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16(2): 137–162.
14. Алексеева Л.И., Архангельская Г.С., Давыдова А.Ф., Кармильцева Е.А., Коган K.M., Maзуров В.И., Ребров A.П., Рябицева O.Ф., Шемеровская T.Г., Якушин С.С. Отдаленные результаты применения Структума‚ (по материалам многоцентрового исследования). Терапевтический архив. 2003. № 75. С. 82–86.
15. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литера, 2003.
16. Valenta C., Barbara G. Auner B.G. The use of polymers for dermal and transdermal delivery. Eur. J. Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2004; 58 (Issue 2): 279–89.
17. Eberhardt R, Zwingers T, Hofmann R. DMSO in patients with active gonarthrosis. A double–blind placebo controlled phase III study. Fortschr Med 1995;113: 446–50.
18. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. М.: Медицина, 1999, том 2: 75.
19. Алексеева Л.И., Кашеварова Н.Г. Применение локальных средств в лечении остеоартроза. РМЖ 2008; 24: 1622–28.
20. Сороцкая В.Н., Кузнецова Е.В., Сальникова Т.С. и соавт. Опыт применения магнитофореза мази “Хондроксид” у пациентов с остеоартрозом крупных суставов. Научн.–практич. ревматол. 2007; 2.
21. Терешина Л.Г. Новые методы лекарственного фонофореза в лечении больных остеоартрозом, работающих в условиях физических перегрузок. Медицина труда и промышленная экология 2007; 3: 39–42.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak