Давно отмечено, что большинство средств, которые хорошо действуют при лечении острой боли, неэффективны или недостаточно эффективны при хронической. Хроническая боль отличается от острой не только своей длительностью, но и патогенезом, клиническими проявлениями, лечением и прогнозом [2]. Если острая боль имеет сигнальное значение, то хроническая боль утрачивает это значение и переходит в иную категорию. Она как бы отрывается от конкретных местных патологических процессов и начинает существовать по своим закономерностям. В генезе хронической боли большую роль играют психосоциальные и когнитивно-поведенческие аспекты. Если острая боль рассматривается как симптом, то хроническая боль приобретает черты самостоятельной болезни, которая проявляется не только болью, но и вегетативными, эмоциональными и другими психическими нарушениями, формированием неадаптивного болевого поведения.
Согласно современным представлениям патогенез хронической боли ‒ это сложная многоуровневая система, в которой участвуют механизмы периферической сенситизации, обусловленные активацией болевых рецепторов на периферии за счет воспаления. При продолжающейся периферической сенситизации включаются центральные механизмы: центральные болевые нейроны становятся гипервозбудимыми, снижается порог их активации, они начинают воспринимать неболевые стимулы как боль (аллодиния), сами генерировать болевые импульсы (вторичная гипералгезия) ‒ это явление называют центральной сенситизацией (ЦС). Также снижается активность антиноцицептивных систем, чему способствует как ЦС, так и многочисленные психосоциальные факторы (тревога, страх, неверные копинг-стратегии и др.).
Источники боли при ОА коленных суставов хорошо изучены ревматологами: ими являются структурные и биохимические изменения, возникающие в кости, синовии, периартикулярных тканях, мышцах. Сам хрящ ‒ это аваскулярная и неиннервируемая ткань, не являющаяся источником боли. При ОА источники боли представлены нехрящевыми структурами сустава, включающими синовиальную оболочку, кость и периартикулярные ткани [3].
Воспалительные стимулы инициируют каскад биохимических событий: выделение SP, брадикинина, фактора некроза опухоли α, интерлейкинов, хемокинов, фактора роста нервов, симпатических аминов, лейкотриенов простагландинов и др. Этот воспалительный процесс индуцирует гипералгезию периферических ноцицепторов. Сопровождающий воспалительные изменения ангиогенез стимулирует прорастание новых сенсорных волокон в ткани поврежденного сустава и может способствовать хронизации боли даже после стихания воспаления [4]. Итак, механизмы периферической сенситизации при ОА хорошо изучены и известны.
Однако хроническая боль – это прежде всего заболевание ЦНС: в ее патогенезе участвуют такие центральные механизмы, как ЦС и снижение активности нисходящих антиноцицептивных систем или дезингибиция.
Процессы, происходящие в ЦНС при ОА, в настоящий момент менее известны. Однако имеющиеся данные проясняют роль центральных механизмов. Прежде всего, изучение хронического болевого синдрома при ОА выявило ряд противоречий: отсутствуют корреляции между степенью структурных изменений в области пораженного сустава и интенсивностью боли; у 40% пациентов, имеющих изменения в суставах и окружающих тканях, боль вовсе отсутствует [5], а до 44% пациентов после адекватно выполненного эндопротезирования коленного сустава продолжают испытывать боль [6].
На сегодняшний момент проведены исследования, которые показали, что около трети пациентов с ОА коленного сустава имеют качественные характеристики нейропатической боли: онемение, жжение, аллодинию, прострелы, сравнимые с ударом тока, и др. [7‒9].
Особенности хронического болевого синдрома при ОА коленных суставов, возможно объяснить наличием выраженной ЦС у ряда пациентов. При прогрессировании заболевания происходит изменение процессов контроля и модуляции боли, которое приводит к возникновению ряда сенсорных проявлений, ассоциирующихся с типичной нейропатией: локальной и отраженной гипералгезии, аллодинии, дизестезии и гипестезии. Каскад механизмов воспаления усиливает активность периферических ноцицепторов, это явление носит название периферической сенситизации. Длительно существуя, она приводит к спонтанной активности центральных ноцицпетивных нейронов и дезингибиции, т. е. ЦС и хронизации процесса [10]. Функциональная МРТ головного мозга показала, что множество областей в головном мозге участвуют в патогенезе хронической боли при ОА: ствол мозга, передняя поясная зона, правая дорзолатеральная префронтальная кора, левая средняя фронтальная извилина и левая латеральная затылочная область [11]. Следовательно, сенситизация центральных ноцицептивных нейронов может быть причиной разницы между степенью повреждения сустава и клинической интенсивностью боли.
Для терапии хронической боли при ОА наиболее часто используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), однако от 27% до 61% пациентов продолжают испытывать хроническую боль и не удовлетворены лечением [12].
Согласно современным рекомендациям лечения хронической боли, при наличии нейропатической боли или в тех случаях, когда имеются качественные характеристики нейропатической боли, рекомендовано применение препаратов центрального действия, а именно прегабалина из группы антиконвульсантов.
Цель исследования: оценить эффективность прегабалина в терапии хронического болевого синдрома у больных ОА коленных суставов.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 60 пациенток с ОА коленных суставов, жительницы Москвы и Московской области, они были разделены на две группы. Средний возраст их составил 59,82±4,46 года (от 49 лет до 65 лет). Клиническое неврологическое исследование не выявило поражения периферической соматосенсорной нервной системы и центральных ее отделов, способного объяснить появление нейропатических болевых феноменов. Клинические особенности пациенток и исходные данные в обеих группах представлены в таблице 1.
Критерии включения в исследование:
• первичный ОА коленных суставов согласно критериям АРА;
• женщины возраста 45‒65 лет;
• жительницы Москвы и Московской области;
• боль нейропатического характера по опроснику DN4;
• подписанное информированное согласие.
Критерии исключения:
• наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом, не связанным с ОА (корешковый синдром, диабетическая или алкогольная полинейропатия и др.);
• наличие психических заболеваний, затрудняющих адекватную оценку болевого синдрома, эмоционального состояния и заполнение опросников;
• пациенты, имеющие противопоказания к назначению прегабалина;
• хондропротективная терапия, принимаемая пациентом не менее чем за 3 мес. до начала исследования;
• неподписание информированного согласия.
После обследования и подписания информированного согласия все пациентки были разделены на две группы по 30 человек. Группы были сформированы на основании порядкового номера: нечетные номера образовали группу I, четные – группу II. Группа I получала терапию НПВП ацеклофенак (100 мг 2 р./сут – 42 дня) + прегабалин (75 мг 2 р./сут ‒ 14 дней, 150 мг 2 р./сут – 28 день), группа II получала только монотерапию НПВП ацеклофенаком (100 мг 2 р/сут ‒ 42 дня).
Дизайн исследования включал три визита: визит 1 (включение в исследование, клинико-неврологическое обследование, функциональный индекс WOMAC, оценка интенсивности боли при движении, диагностика нейропатической боли (опросник DN4 и Pain DETECT), оценка эмоционально-аффективной сферы (опросник HADS), оценка интенсивности боли по ВАШ в покое, оценка качества жизни (опросник EQ-5D), визит 2 на 14-й день (функциональный индекс WOMAC, оценка интенсивности боли в движении), визит 3 на 42-й день (аналогичный визиту 1).
Результаты
Основные характеристики пациенток при включении в исследование свидетельствовали о достоверно более выраженном нейропатическом компоненте болевого синдрома (НКБ) по данным опросников DN4 и Pain DETECT (5,97±1,24 vs 5,35±0,93, p<0,04) и (17,93±3,87 vs 15,03±5,26, p<0,02), соответственно, большей длительности заболевания (12,97±4,86 vs 9,74±6,26, p<0,02) в группе I. Также для них была характерна более выраженная функциональная недостаточность по индексу WOMAC (1295,67±370,41 vs 874,90±261,56, p<0,05). Следовательно, путем случайной рандомизации в группе I оказались пациентки с более тяжелым и длительным течением заболевания, более выраженным НКБ, однако рентгенологические изменения в суставах, интенсивность боли по ВАШ (как в покое, так и в движении), качество жизни, выраженность тревоги и депрессии по госпитальной шкале были одинаковыми в обеих группах.Оценка качественных характеристик боли по опроснику DN4 показала в процентном соотношении большую положительную динамику в группе I с применением комплексной терапии (НПВП + прегабалин) по следующим показателям: жжение, прострелы «как ударом тока», ползание мурашек, покалывание, онемение, пониженная чувствительность к прикосновению и покалыванию, аллодиния (табл. 2).
Полученные данные позволяют говорить о наличии ЦС у ряда пациентов с АО коленного сустава, поскольку комплексная терапия, направленная на центральные механизмы боли, оказала более значимое улучшение качественных характеристик боли ‒ уменьшения выраженности жжения, прострелов, онемения, пониженной чувствительности к холоду и прикосновению, аллодинии (главного маркера ЦС).
Динамика показателей функциональной активности (индекс WOMAC) в обеих группа на фоне терапии представлена на рисунке 1. Изменение индекса в группе I в ходе трех визитов носило достоверный характер: 1385,30±365,83 vs 1034,70±402,37 vs 886,64±456,31 на трех визитах соответственно (p=0,01). Улучшение показателей составило 35%. В группе II индекс WOMAC изменился: 1206,04±358,72 vs 1016,45±428,52 vs 976,55±408,02, однако статистически достоверное улучшение было между 1-м и 2-м визитами (p=0,002) в отличие от 2-го и 3-го визитов (р=0,49). Улучшение составило 19%.
Динамика показателей интенсивности болевых ощущений по ВАШ (шкала от 0–100 мм) при движении в области коленных суставов была идентична показателям индекса WOMAC. Положительные изменения отмечались в обеих группах: в группе I (61,60±14,91 vs 45,34±16,14 vs 36,24±18,09) достоверно между визитами (p=0,01); в группе II (56,07±22,58 vs 44,86±18,68 vs 41,96±24,04) достоверного улучшения между 2-м и 3-м визитами не произошло (р=0,41) (рис. 2).
Достоверные изменения показателей WOMAC и ВАШ на протяжении всей терапии (визиты 1–3) свидетельствуют о более длительном действии комплексного лечения, включающего прегабалин, в отличии от относительно более кратковременного эффекта монотерапии НПВП.
Показатели НКБ оценивались до начала терапии (визит 1) и через 42 дня (визит 3). Терапия в обеих группах имела положительное влияние согласно опросникам DN4 и Pain DETECT. Однако следует обратить внимание на то, что комплексная терапия с применением прегабалина показала статистические более значимый положительный эффект на выраженность нейропатической боли (табл. 3).
За время исследования у 20% (6 человек) группы I отмечались головокружения или ощущение «пьяной головы» в первые 3‒5 сут от начала лечения с последующим самостоятельным купированием; дискомфорт и боли в эпигастральной области были отмечены в обеих группах: в группе I ‒ у 20% (6 человек), в группе II ‒ 24% (7 человек), однако добавление омепразола к основной терапии купировали нежелательные явления. Одна пациентка из группы II была исключена из исследования после 2-го визита из-за подозрения на инфаркт миокарда (в специализированном отделении диагноз не подтвердился).
Обсуждение
При назначении терапии хронического болевого синдрома следует учитывать его механизмы. Так, при ОА коленных суставов ноцицептивный механизм является очевидным и обусловлен воспалительным и дегенеративным процессом в области пораженного сустава. В недавно проведенном исследовании Е.Ф. Туровской было показано, что нейропатические черты при отсутствии каких-либо признаков поражения нервной системы были обнаружены у 37% пациентов [13]. Эти данные подтверждаются также рядом зарубежных исследований.Показана эффективность дулоксетина у 30% пациентов с ОА коленных суставов по сравнению с плацебо [14], подтверждена роль супраспинальных механизмов в патогенезе хронической боли при ОА коленных суставов с помощью функциональной МРТ [11]. Суммируя эти данные, можно полагать, что в ряде случаев боль при ОА коленных суставов носит смешанный характер: ноцицептивный и дисфункциональный и основным механизмом, поддерживающим в этих случаях боль в хроническом состоянии, является ЦС. Нейропатические черты и недостаточную эффективность НПВП можно объяснить именно ЦС как ведущим механизмом.
Направленная терапия является залогом успеха подавления хронической боли. В связи с этим нами было проведено исследование эффективности комбинированной терапии (ацеклофенак + прегабалин) и монотерапии (ацеклофенак), направленных на оба механизма ‒ ноцицептивный и дисфункциональный. Отбор пациенток осуществляли с помощью опросника нейропатическй боли DN4. Этот опросник выявляет клинические характеристики нейропатической боли у пациентов с ОА коленных суставов, однако неврологический осмотр не выявлил признаков поражения нервной системы, поэтому эти характеристики были расценены в качестве признаков ЦС как ведущего механизма. Проведенное исследование показало, что комбинированная терапия, в состав которой входил НПВП (ацеклофенак) и антиконвульсант (прегабалин), была более эффективной при наличии признаков ЦС у пациентов с ОА коленных суставов и действовала более длительно – на протяжении всего курса (42 дня) терапии.
Таким образом, проведенное исследование позволяет сформулировать следующие практически рекомендации для более эффективного лечения ОА коленных суставов:
• пациентов с ОА коленных суставов необходимо до начала терапии обследовать на наличие выраженной ЦС с помощью опросников нейропатической боли (DN4);
• при оценке >4 баллов по опроснику DN4 целесообразно назначение комбинированной терапии, включающей НПВП и прегабалин в дозе 150–300 мг/сут для более эффективного контроля боли.
