Туберкулез на фоне терапии ингибитором ФНО-α инфликсимабом по поводу болезни Бехчета

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №25 от 15.12.2015 стр. 1515-1517
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Буряк И.С., Mучаидзе Р.Д., Данцев В.В., Волков К.Ю. Туберкулез на фоне терапии ингибитором ФНО-α инфликсимабом по поводу болезни Бехчета // РМЖ. 2015. №25. С. 1515-1517

В статье представлен клинический случай туберкулеза на фоне терапии ингибитором ФНО-α инфликсимабом по поводу болезни Бехчета

Для цитирования. Буряк И.С., Mучаидзе Р.Д., Данцев В.В., Волков К.Ю. Туберкулез на фоне терапии ингибитором ФНО-α инфликсимабом по поводу болезни Бехчета // РМЖ. 2015. No 25. С. 1515–1517. 

     Согласно федеральным клиническим рекомендациям, болезнь Бехчета (ББ) – системный васкулит неизвестной этиологии, характеризующийся рецидивами язвенного процесса в ротовой полости и на гениталиях, поражением глаз, суставов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы (ЦНС) и других органов и имеющий хроническое течение с непредсказуемыми обострениями и ремиссиями. Заболевание названо по имени турецкого дерматолога Х. Бехчета, который в 1937 г. объединил язвы ротовой полости, гениталий и патологию глаз в единое заболевание. ББ преимущественно распространена в странах Средиземноморья, Дальнего и Ближнего Востока, таких как Япония, Корея, Иран, Турция, Тунис, Марокко. Наибольшее географическое распространение соответствует территориям, по которым проходил Великий Шелковый путь. На территории РФ встречается чаще в южных регионах и на Кавказе. В гендерном отношении чаще болеют молодые мужчины в возрасте от 20 до 40 лет. 
     Этиология ББ остается неизвестной. Среди ведущих причин развития заболевания выделяют комбинации генетических (носительство HLA-B51 антигена) и различных инфекционных факторов, среди которых чаще других обсуждаются стрептококки (S. sangius, S. fecalis, S. pyogenes), вирус простого герпеса (HSV), вирусы гепатита А, В, С и Е, Helicobacter pylori и др. Таким образом, можно считать, что патогенетически ББ представляет собой результат повышенной иммунной реакции на бактериальные антигены у лиц с генетической предрасположенностью. Установлено, что у больных с ББ повышен уровень провоспалительных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ–8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-α и ИФ-γ [1–5].
     Диагностическими критериями ББ являются язвы в ротовой полости (малые или большие афты или герпетиформные язвочки, обнаруженные врачом, или со слов больного, рецидивирующие не менее 3 раз в течение года) в сочетании с 2 из следующих признаков: 
1) рецидивирующие язвы гениталий: афты или рубчики, преимущественно у мужчин, обнаруженные врачом, или со слов пациента, если информация заслуживает доверия;
2) поражение глаз: передний, задний увеит и клетки в стекловидном теле (при исследовании щелевой лампой); васкулит сетчатки (обнаруженный офтальмологом);
3) поражение кожи: узловатая эритема (обнаруженная врачом, или со слов пациента); псевдофолликулит и папулопустулезные высыпания; акнеподобная сыпь (обнаруженная у пациента в постпубертатном периоде и не получающего глюкокортикоиды); 
4) положительный тест патергии [2].
     Кроме того, у больных с ББ наблюдаются и органные поражения – т. н. «малые» критерии: 1) поражение ЖКТ: язвы в илеоцекальном отделе кишечника; 2) сосудистые нарушения; 3) поражение ЦНС, 4) эпидидимит, 5) артрит без деформаций и анкилозов [2, 6].
     На основании сочетания критериев можно выделить несколько вариантов ББ: 
– полный тип: 4 больших признака у больного; 
– неполный тип: 3 больших признака; 2 больших и 2 малых признака; типичные глазные симптомы в сочетании с 1 большим или 2 малыми признаками; 
– вероятный: только 2 больших признака; 1 большой и 2 малых признака [1, 2]. 
     Прогноз. Течение ББ отличается разнообразием: наряду с легкими вариантами наблюдаются тяжелые, даже фатальные. У больных с поражением ЦНС в дебюте болезни прогноз неблагоприятный. Плохие прогностические факторы в отношении функции органа зрения — рецидивирующий облитерирующий васкулит сосудов сетчатки и их тромбоз [3, 7].
     Лечение. Лечение ББ должно быть комплексным. Лечебная тактика зависит от степени активности заболевания, преобладающей симптоматики, наличия и выраженности системных проявлений. В лечении ББ применяются глюкокортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид. Также в отдельных случаях показано применение генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ), а именно ингибиторов ФНО-α [3, 5]. 
     За последние 15–20 лет ГИБТ широко распространилась в мировой и отечественной клинической практике и нашла применение в самых различных областях медицины: ревматологии, гастроэнтерологии, дерматологии, онкогематологии и т. д. Использование генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) – это новый подход к лечению многих иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, основанный на целенаправленном (таргетном) блокировании аутоиммунного воспаления с помощью моноклональных антител, растворимых рецепторов или антагонистов рецепторов ключевых провоспалительных цитокинов и других биологически активных молекул. Благодаря ГИБП удается существенно улучшить качество жизни пациентов, а в ряде случаев – достичь длительной и стойкой ремиссии. Это лечение получило общее название «биологическая» («антицитокиновая», «таргетная») терапия. Ряд ГИБП включен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов», ежегодно утверждаемый правительством РФ, а сама терапия ГИБП отнесена к высокотехнологичной медицинской помощи, для оказания которой в ведущих медицинских организациях создаются специализированные центры и кабинеты антицитокиновой терапии.
     Опыт применения ГИБП показал, что их неотъемлемым свойством наряду с высокой эффективностью является снижение резистентности к различным инфекционным заболеваниям. Биологическая роль ФНО-α, других цитокинов и иммунокомпетентных клеток важна и многообразна. Подавление их функций с помощью ГИБП не только тормозит аутоиммунный воспалительный процесс, но и приводит к ослаблению иммунной защиты организма, повышению его восприимчивости к различным инфекциям, включая туберкулез. При этом развитие заболевания возможно как вследствие эндогенной реактивации латентной инфекции, так и в результате свежего экзогенного заражения. По данным различных научных исследований и национальных регистров пациентов, получающих биологическую терапию, риск туберкулеза на фоне терапии ГИБП повышается в 5–10 и более раз. Если же заболевание развивается, то оно имеет ряд морфологических и клинических особенностей:
• развитие туберкулеза возможно в различные сроки после начала лечения ИФНО-α. Существует мнение, что в ранние сроки (до 1 года) это чаще связано с реактивацией латентной туберкулезной инфекции, а в более позднее время – с экзогенным инфицированием микобактерией туберкулеза;
• туберкулез может развиться не только в период лечения ИФНО-α, но и после их отмены, причем иногда через 1 год после получения последней дозы. Поэтому фтизиатрическая настороженность необходима до начала лечения ИФНО-α, в период лечения и после его завершения;
• половина и более случаев туберкулеза на фоне биологической терапии – диссеминированные, генерализованные и внелегочные формы заболевания;
• морфологическая картина туберкулезного воспаления нетипична: отсутствует полноценная гранулематозная реакция, преобладают лимфоидная инфильтрация пораженных тканей и интерстициальный фиброз.
     Приводим клиническое наблюдение случая туберкулеза органов дыхания, развившегося на фоне терапии ингибитором ФНО-α инфликсимабом по поводу ББ.

     Пациент Д., 1980 г. р. Место рождения – Дагестан, г. Кизил-Юрт. Образование – средне-специальное (юрист). Военнослужащий МО РФ по контракту (прапорщик). Военная служба в ВС РФ с 2003 г. (более 10 лет). Место службы – Мурманская область. Профессиональных вредностей на службе нет. Жилищно-бытовые условия – удовлетворительные (отдельная квартира). Женат, двое детей. Вредных привычек нет (не курит, алкоголем не злоупотребляет, наркотические и психотропные средства не употребляет). Эпиданамнез и наследственность (в т. ч. по туберкулезу) – не отягощены.
     Впервые отметил ухудшение зрения («туман перед глазами») в ноябре 2009 г. Около 1 года не обращался за медицинской помощью, занимался самолечением (метилэтилпиридинол, фенилэфрин) с временным эффектом. В ноябре 2010 г. впервые осмотрен врачом-офтальмологом по месту жительства. Обследовался амбулаторно (МРТ головного мозга, орбит; МР-ангиография головного мозга, исследование зрительных вызванных потенциалов, осмотр нейроофтальмолога). С марта 2011 г. появились мелкие язвы на слизистой полости рта, пустулезная сыпь на коже спины, мелкая язва в области половых органов (однократно, зажила спонтанно), неустойчивость стула с послаблением в периоды обострений болезни глаз. Неоднократно обследовался и лечился амбулаторно и стационарно в различных медицинских организациях офтальмологического профиля (в глазном отделении 1469 ВМКГ г. Североморска, клинике глазных болезней ВМедА им. С.М. Кирова, НИИ глазных болезней г. Москвы) с диагнозами: хроническая центральная серозная хориоретинопатия обоих глаз, хронический рецидивирующий увеит обоих глаз. В лечении применялись кортикостероидные препараты (дексаметазон, триамцинолон, преднизолон в виде местных инъекций и внутрь). 22.01.2013 г. – операция ФЭК (факоэмульсификация) с имплантацией интраокулярной линзы на левом глазу. 22.05.2013 г. – диагностическая витрэктомия на левом глазу.
     В июне 2013 г. пациент проконсультирован в НИИ ревматологии г. Москвы, выполнено фенотипирование лейкоцитов, выявлен HLA-B51-антиген, впервые верифицирована ББ. 09.07.2013 г. для дальнейшего обследования и лечения переведен в клинику факультетской терапии ВМедА. Клинический диагноз: болезнь Бехчета с поражением глаз (двусторонний увеит, ангиит сетчатки, деструкция стекловидного тела), кожи (псевдопустулез кожи спины, плеч), слизистых (афтозный стоматит), активность 2 ст. В плане обследования с целью исключения очагов хронической инфекции и латентного туберкулеза проводились КТ органов грудной клетки, рентгенография придаточных пазух носа, консультации стоматолога, оториноларинголога, квантифероновый тест. 
     При клиническом исследовании не выявлено данных, свидетельствующих о наличии у пациента туберкулеза, анамнестических сведений о перенесенном туберкулезе и тубконтакте. По результатам лабораторного и инструментального обследования данных за активный или латентный туберкулезный процесс, наличие остаточных посттуберкулезных изменений, других очагов хронической инфекции не получено. Превентивная противотуберкулезная терапия не назначалась. После обследования пациенту назначена биологическая терапия – ингибитор ФНО-α инфликсимаб в/в. С 25.07 по 03.09.2013 г. пациенту выполнено 3 в/в инфузии инфликсимаба в общей дозе 1,2 г. Препарат применялся одновременно с в/в пульс-терапией метилпреднизолоном, местными инъекциями триамцинолона, приемом метотрексата в дозе 10 мг/нед. Лечение перенес хорошо. После завершения биологической терапии пациент продолжил прием метотрексата амбулаторно. С 03.10.2013 г. лечился в клинике глазных болезней ВМедА, получил курс консервативной дедистрофической терапии. 08.10.2013 г. – операция ФЭК с имплантацией ИОЛ на правом глазу. 
     22.10.2013 г. у пациента появились жалобы на повышение температуры тела до 38,1–39,6°С, слабость, озноб, чувство жара, першение в горле, сухой кашель, одышку при привычной физической нагрузке. Выполнена рентгенография органов грудной клетки (ОГК), выявлены изменения в левом легком (левосторонняя прикорневая пневмония). С 23.10 по 05.11.2013 г. находился на обследовании и лечении в клинике военно-полевой терапии ВМедА с диагнозом: «Внебольничная очаговая S1–2 пневмония левого легкого, нетяжелого течения. ДН-0. Болезнь Бехчета. Хронический рецидивирующий увеит, неэкссудативная макулопатия, эпиретинальный макулярный фиброз, артифакия обоих глаз». Получал лечение: моксифлоксацин – 6 дней, амброксол, фенспирид, поливитаминное средство. На фоне проводимой терапии состояние улучшилось: нормализовалась t° тела, купировались симптомы интоксикации, легочная симптоматика. Выполнена контрольная КТ ОГК 24.10.2013 г. – картина центрального новообразования левого легкого с перибронхиальным распространением и поражением лимфатических узлов дуги аорты, аортопульмональной группы слева. Параканкрозная пневмония S1-2 левого легкого. 29.10.2013 г. фибробронхоскопия – эндоскопические признаки перибронхиальной опухоли B2 слева. Биопсия (браш, щипковая) из B2 в зоне сужения неинформативна. Бактериоскопия промывных вод на выявление кислотоустойчивых микобактерий (КУМ) (-). Осмотр торакальным хирургом – периферическое образование S1-2 левого легкого с централизацией, лимфаденопатия средостения. 12.11.2013 г. мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ)-ангиография ОГК: признаки новообразования устья верхнедолевого бронха слева с признаками обтурационного пневмонита S1-2, S3 (дифференциальная диагностика между периферическим новообразованием верхней доли левого легкого с централизацией и лимфопролиферативным процессом). Лимфоаденопатия груди. 13.11.2013 г. чрезбронхиальная биопсия из зоны S1-2 левого легкого под рентгенологическим контролем. 19.11.2013 г. гистологическое исследование биоптата в ПАО ВМедА: в легочной ткани очаги некроза с перифокальным продуктивным воспалением с наличием эпителиоидноклеточных гранулем и гигантских многоядерных клеток, элементов опухоли не обнаружено. 20–21.11.2013 г. анализы мокроты на КУМ № 3 (-). 21–25.11.2013 г. повторное гистологическое исследование биоптата легкого от 13.11.2013 г. в СПб межрайонном ЦПАО-4. Заключение: в бронхобиоптате имеется морфологическая картина инфильтративного туберкулеза легкого. Морфологический диагноз: туберкулез легких (гистологически). 9.12.2013 г. пациент был переведен в филиал №1 (г. Пушкино) 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского, где установлен окончательный клинический диагноз: основное заболевание: туберкулез внутригрудных лимфатических узлов левого легкого, фаза инфильтрации, МБТ(-). Сопутствующие заболевания: болезнь Бехчета с поражением глаз (хронический двусторонний рецидивирующий увеит в стадии ремиссии, неэкссудативная макулопатия, эпиретинальный макулярный фиброз, артифакия обоих глаз). На фоне проводимой противотуберкулезной терапии была отмечена положительная динамика. На контрольной КТ легких от 26.06.2014: уменьшение выраженности внутригрудной лимфоаденопатии, уменьшение инфильтрации в корне левого легкого. Выписан из стационара с положительной динамикой. Продолжена терапия изониазидом 0,6 г/сут, протионамидом 0,75 мг/сут, офлоксацином 0,4 г/сут до декабря 2014 г.
     В сентябре – январе 2015 г. неоднократные рецидивы увеита правого глаза, лечился стационарно в клинике глазных болезней, ретробульбарно вводился триамцинолон с положительным эффектом. 3–21.02.2015 г. – очередная госпитализация в клинику ФТ для оценки активности заболевания и подбора терапии. На КТ ОГК от 10.02.2015 г. в сравнении с КТ от 2014 г. отмечается положительная динамика в виде уменьшения размеров внутригрудных лимфатических узлов, исчезновения очагов в прикорневой легочной паренхиме S1–2 левого легкого, формирования туберкулемы в S1–2 левого легкого на месте ранее визуализируемого инфильтрата. В связи с необходимостью проведения цитостатической терапии рекомендовано провести превентивное противотуберкулезное лечение изониазидом 600 мг/сут, рифампицином 600 мг/сут 3 мес. с контролем КТ легких. С 19.02.2015 г. пациенту была назначена терапия метилпреднизолоном 500 мг № 3, циклофосфамидом 100 мг/сут под контролем анализов крови и мочи. После проведенного лечения пациент был выписан с улучшением на поддерживающей терапии метотрексатом 15 мг/нед. Данную терапию получает по настоящее время. На фоне терапии метотрексатом рецидивов увеита, ухудшения зрения не отмечено.

     Особенности данного клинического случая:
− сочетание биологической терапии с лечением другими лекарственными препаратами, подавляющими иммунитет (кортикостероиды, метотрексат);
− отрицательный результат однократного квантиферонового теста до начала биологической терапии; 
− острое начало туберкулеза с выраженным синдромом общей интоксикации, скудной респираторной симптоматикой;
− быстрая динамика клинико-рентгенологической картины туберкулеза в дебюте; 
− отрицательные результаты бактериоскопии мокроты / промывных вод на КУМ, возможно, связанные с лечением респираторным фторхинолоном;
− «аденогенный» туберкулез органов дыхания у взрослого пациента без ВИЧ-инфекции, имитирующий, по данным КТ ОГК и ФБС, новообразование легких с лимфаденопатией средостения (сходство с т. н. «стероидным туберкулезом»);
− стертость морфологической картины патологического процесса в биоптате, затруднившая гистологическое подтверждение туберкулезной этиологии; необходимость консультативного пересмотра материала узким специалистом по морфологии туберкулеза у пациентов с иммуносупрессией.

Заключение
     Спектр ГИБП систематически пополняется новыми препаратами с различными механизмами действия. Расширяются показания к использованию биологической терапии. Это влечет за собой возможность развития туберкулеза у лиц, получающих ГИБТ, определяет необходимость скрининга туберкулезной инфекции до и в процессе лечения, проведения превентивной противотуберкулезной терапии (при необходимости). Основные направления профилактики туберкулеза при проведении биологической терапии в нашей стране в настоящее время регламентированы Санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза» и клиническими рекомендациями Ассоциации ревматологов России от 2013 г. «Рекомендации по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у больных, получающих генно-инженерные биологические препараты». Таким образом, ревматологам, фтизиатрам и врачам других специальностей следует учитывать в своей практической деятельности появление этой новой группы высокого риска заболевания туберкулезом – пациентов, получающих лечение генно-инженерными биологическими препаратами.
Литература
1. Ревматология: клинические рекомендации / под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 752 с.
2. Ревматология: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 720 с.
3. Калашникова Л.А. Неврологические проявления болезни Бехчета: обзор литературы и описание собственного наблюдения / Л.А. Калашникова, З.С. Алекберова, Т.М. Решетняк и др. // Неврологический журнал. 2001. № 6. С. 8–13.
4. Barnes С. Treatment of behcet’s syndrome // Rheumatology. 2006. Vol. 45. P. 245–247.
5. Hatemi G., Silman A., Bang D., Bodaghi B., Chamberlain A.M., Gül A., Houman M.H., Kötte I., Olivieri I., Salvarani C., Sfikakis P.P., Siva A., Stanford M.R., Stübiger N., Yurdaku S. and Yazici H. EULAR recommendation for the Behcet’s disease report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studiesincluding Therapeutics.
6. Эседов Э.М., Ахмедова Ф.Д., Умаханова Ж.Ш., Абасова А.С., Мурадова В.Р. Активация туберкулеза легких при применении антицитокиновой терапии // Вестник ДГМА. 2012. № 1 (2). С. 69–72.
7. Сайфутдинов Р.Г., Ахунова Р.Р., Сибгатуллин Т.Б. Болезнь Бехчета (клинический случай) // Дневник Казанской медицинской школы. 2014. Т. III (VI). С. 63–71.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak