Для цитирования. Буряк И.С., Mучаидзе Р.Д., Данцев В.В., Волков К.Ю. Туберкулез на фоне терапии ингибитором ФНО-α инфликсимабом по поводу болезни Бехчета // РМЖ. 2015. No 25. С. 1515–1517.
Согласно федеральным клиническим рекомендациям, болезнь Бехчета (ББ) – системный васкулит неизвестной этиологии, характеризующийся рецидивами язвенного процесса в ротовой полости и на гениталиях, поражением глаз, суставов, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы (ЦНС) и других органов и имеющий хроническое течение с непредсказуемыми обострениями и ремиссиями. Заболевание названо по имени турецкого дерматолога Х. Бехчета, который в 1937 г. объединил язвы ротовой полости, гениталий и патологию глаз в единое заболевание. ББ преимущественно распространена в странах Средиземноморья, Дальнего и Ближнего Востока, таких как Япония, Корея, Иран, Турция, Тунис, Марокко. Наибольшее географическое распространение соответствует территориям, по которым проходил Великий Шелковый путь. На территории РФ встречается чаще в южных регионах и на Кавказе. В гендерном отношении чаще болеют молодые мужчины в возрасте от 20 до 40 лет.Этиология ББ остается неизвестной. Среди ведущих причин развития заболевания выделяют комбинации генетических (носительство HLA-B51 антигена) и различных инфекционных факторов, среди которых чаще других обсуждаются стрептококки (S. sangius, S. fecalis, S. pyogenes), вирус простого герпеса (HSV), вирусы гепатита А, В, С и Е, Helicobacter pylori и др. Таким образом, можно считать, что патогенетически ББ представляет собой результат повышенной иммунной реакции на бактериальные антигены у лиц с генетической предрасположенностью. Установлено, что у больных с ББ повышен уровень провоспалительных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ–8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-α и ИФ-γ [1–5].
Диагностическими критериями ББ являются язвы в ротовой полости (малые или большие афты или герпетиформные язвочки, обнаруженные врачом, или со слов больного, рецидивирующие не менее 3 раз в течение года) в сочетании с 2 из следующих признаков:
1) рецидивирующие язвы гениталий: афты или рубчики, преимущественно у мужчин, обнаруженные врачом, или со слов пациента, если информация заслуживает доверия;
2) поражение глаз: передний, задний увеит и клетки в стекловидном теле (при исследовании щелевой лампой); васкулит сетчатки (обнаруженный офтальмологом);
3) поражение кожи: узловатая эритема (обнаруженная врачом, или со слов пациента); псевдофолликулит и папулопустулезные высыпания; акнеподобная сыпь (обнаруженная у пациента в постпубертатном периоде и не получающего глюкокортикоиды);
4) положительный тест патергии [2].
Кроме того, у больных с ББ наблюдаются и органные поражения – т. н. «малые» критерии: 1) поражение ЖКТ: язвы в илеоцекальном отделе кишечника; 2) сосудистые нарушения; 3) поражение ЦНС, 4) эпидидимит, 5) артрит без деформаций и анкилозов [2, 6].
На основании сочетания критериев можно выделить несколько вариантов ББ:
– полный тип: 4 больших признака у больного;
– неполный тип: 3 больших признака; 2 больших и 2 малых признака; типичные глазные симптомы в сочетании с 1 большим или 2 малыми признаками;
– вероятный: только 2 больших признака; 1 большой и 2 малых признака [1, 2].
Прогноз. Течение ББ отличается разнообразием: наряду с легкими вариантами наблюдаются тяжелые, даже фатальные. У больных с поражением ЦНС в дебюте болезни прогноз неблагоприятный. Плохие прогностические факторы в отношении функции органа зрения — рецидивирующий облитерирующий васкулит сосудов сетчатки и их тромбоз [3, 7].
Лечение. Лечение ББ должно быть комплексным. Лечебная тактика зависит от степени активности заболевания, преобладающей симптоматики, наличия и выраженности системных проявлений. В лечении ББ применяются глюкокортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид. Также в отдельных случаях показано применение генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ), а именно ингибиторов ФНО-α [3, 5].
За последние 15–20 лет ГИБТ широко распространилась в мировой и отечественной клинической практике и нашла применение в самых различных областях медицины: ревматологии, гастроэнтерологии, дерматологии, онкогематологии и т. д. Использование генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) – это новый подход к лечению многих иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, основанный на целенаправленном (таргетном) блокировании аутоиммунного воспаления с помощью моноклональных антител, растворимых рецепторов или антагонистов рецепторов ключевых провоспалительных цитокинов и других биологически активных молекул. Благодаря ГИБП удается существенно улучшить качество жизни пациентов, а в ряде случаев – достичь длительной и стойкой ремиссии. Это лечение получило общее название «биологическая» («антицитокиновая», «таргетная») терапия. Ряд ГИБП включен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов», ежегодно утверждаемый правительством РФ, а сама терапия ГИБП отнесена к высокотехнологичной медицинской помощи, для оказания которой в ведущих медицинских организациях создаются специализированные центры и кабинеты антицитокиновой терапии.
Опыт применения ГИБП показал, что их неотъемлемым свойством наряду с высокой эффективностью является снижение резистентности к различным инфекционным заболеваниям. Биологическая роль ФНО-α, других цитокинов и иммунокомпетентных клеток важна и многообразна. Подавление их функций с помощью ГИБП не только тормозит аутоиммунный воспалительный процесс, но и приводит к ослаблению иммунной защиты организма, повышению его восприимчивости к различным инфекциям, включая туберкулез. При этом развитие заболевания возможно как вследствие эндогенной реактивации латентной инфекции, так и в результате свежего экзогенного заражения. По данным различных научных исследований и национальных регистров пациентов, получающих биологическую терапию, риск туберкулеза на фоне терапии ГИБП повышается в 5–10 и более раз. Если же заболевание развивается, то оно имеет ряд морфологических и клинических особенностей:
• развитие туберкулеза возможно в различные сроки после начала лечения ИФНО-α. Существует мнение, что в ранние сроки (до 1 года) это чаще связано с реактивацией латентной туберкулезной инфекции, а в более позднее время – с экзогенным инфицированием микобактерией туберкулеза;
• туберкулез может развиться не только в период лечения ИФНО-α, но и после их отмены, причем иногда через 1 год после получения последней дозы. Поэтому фтизиатрическая настороженность необходима до начала лечения ИФНО-α, в период лечения и после его завершения;
• половина и более случаев туберкулеза на фоне биологической терапии – диссеминированные, генерализованные и внелегочные формы заболевания;
• морфологическая картина туберкулезного воспаления нетипична: отсутствует полноценная гранулематозная реакция, преобладают лимфоидная инфильтрация пораженных тканей и интерстициальный фиброз.
Приводим клиническое наблюдение случая туберкулеза органов дыхания, развившегося на фоне терапии ингибитором ФНО-α инфликсимабом по поводу ББ.
Пациент Д., 1980 г. р. Место рождения – Дагестан, г. Кизил-Юрт. Образование – средне-специальное (юрист). Военнослужащий МО РФ по контракту (прапорщик). Военная служба в ВС РФ с 2003 г. (более 10 лет). Место службы – Мурманская область. Профессиональных вредностей на службе нет. Жилищно-бытовые условия – удовлетворительные (отдельная квартира). Женат, двое детей. Вредных привычек нет (не курит, алкоголем не злоупотребляет, наркотические и психотропные средства не употребляет). Эпиданамнез и наследственность (в т. ч. по туберкулезу) – не отягощены.
Впервые отметил ухудшение зрения («туман перед глазами») в ноябре 2009 г. Около 1 года не обращался за медицинской помощью, занимался самолечением (метилэтилпиридинол, фенилэфрин) с временным эффектом. В ноябре 2010 г. впервые осмотрен врачом-офтальмологом по месту жительства. Обследовался амбулаторно (МРТ головного мозга, орбит; МР-ангиография головного мозга, исследование зрительных вызванных потенциалов, осмотр нейроофтальмолога). С марта 2011 г. появились мелкие язвы на слизистой полости рта, пустулезная сыпь на коже спины, мелкая язва в области половых органов (однократно, зажила спонтанно), неустойчивость стула с послаблением в периоды обострений болезни глаз. Неоднократно обследовался и лечился амбулаторно и стационарно в различных медицинских организациях офтальмологического профиля (в глазном отделении 1469 ВМКГ г. Североморска, клинике глазных болезней ВМедА им. С.М. Кирова, НИИ глазных болезней г. Москвы) с диагнозами: хроническая центральная серозная хориоретинопатия обоих глаз, хронический рецидивирующий увеит обоих глаз. В лечении применялись кортикостероидные препараты (дексаметазон, триамцинолон, преднизолон в виде местных инъекций и внутрь). 22.01.2013 г. – операция ФЭК (факоэмульсификация) с имплантацией интраокулярной линзы на левом глазу. 22.05.2013 г. – диагностическая витрэктомия на левом глазу.
В июне 2013 г. пациент проконсультирован в НИИ ревматологии г. Москвы, выполнено фенотипирование лейкоцитов, выявлен HLA-B51-антиген, впервые верифицирована ББ. 09.07.2013 г. для дальнейшего обследования и лечения переведен в клинику факультетской терапии ВМедА. Клинический диагноз: болезнь Бехчета с поражением глаз (двусторонний увеит, ангиит сетчатки, деструкция стекловидного тела), кожи (псевдопустулез кожи спины, плеч), слизистых (афтозный стоматит), активность 2 ст. В плане обследования с целью исключения очагов хронической инфекции и латентного туберкулеза проводились КТ органов грудной клетки, рентгенография придаточных пазух носа, консультации стоматолога, оториноларинголога, квантифероновый тест.
При клиническом исследовании не выявлено данных, свидетельствующих о наличии у пациента туберкулеза, анамнестических сведений о перенесенном туберкулезе и тубконтакте. По результатам лабораторного и инструментального обследования данных за активный или латентный туберкулезный процесс, наличие остаточных посттуберкулезных изменений, других очагов хронической инфекции не получено. Превентивная противотуберкулезная терапия не назначалась. После обследования пациенту назначена биологическая терапия – ингибитор ФНО-α инфликсимаб в/в. С 25.07 по 03.09.2013 г. пациенту выполнено 3 в/в инфузии инфликсимаба в общей дозе 1,2 г. Препарат применялся одновременно с в/в пульс-терапией метилпреднизолоном, местными инъекциями триамцинолона, приемом метотрексата в дозе 10 мг/нед. Лечение перенес хорошо. После завершения биологической терапии пациент продолжил прием метотрексата амбулаторно. С 03.10.2013 г. лечился в клинике глазных болезней ВМедА, получил курс консервативной дедистрофической терапии. 08.10.2013 г. – операция ФЭК с имплантацией ИОЛ на правом глазу.
22.10.2013 г. у пациента появились жалобы на повышение температуры тела до 38,1–39,6°С, слабость, озноб, чувство жара, першение в горле, сухой кашель, одышку при привычной физической нагрузке. Выполнена рентгенография органов грудной клетки (ОГК), выявлены изменения в левом легком (левосторонняя прикорневая пневмония). С 23.10 по 05.11.2013 г. находился на обследовании и лечении в клинике военно-полевой терапии ВМедА с диагнозом: «Внебольничная очаговая S1–2 пневмония левого легкого, нетяжелого течения. ДН-0. Болезнь Бехчета. Хронический рецидивирующий увеит, неэкссудативная макулопатия, эпиретинальный макулярный фиброз, артифакия обоих глаз». Получал лечение: моксифлоксацин – 6 дней, амброксол, фенспирид, поливитаминное средство. На фоне проводимой терапии состояние улучшилось: нормализовалась t° тела, купировались симптомы интоксикации, легочная симптоматика. Выполнена контрольная КТ ОГК 24.10.2013 г. – картина центрального новообразования левого легкого с перибронхиальным распространением и поражением лимфатических узлов дуги аорты, аортопульмональной группы слева. Параканкрозная пневмония S1-2 левого легкого. 29.10.2013 г. фибробронхоскопия – эндоскопические признаки перибронхиальной опухоли B2 слева. Биопсия (браш, щипковая) из B2 в зоне сужения неинформативна. Бактериоскопия промывных вод на выявление кислотоустойчивых микобактерий (КУМ) (-). Осмотр торакальным хирургом – периферическое образование S1-2 левого легкого с централизацией, лимфаденопатия средостения. 12.11.2013 г. мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ)-ангиография ОГК: признаки новообразования устья верхнедолевого бронха слева с признаками обтурационного пневмонита S1-2, S3 (дифференциальная диагностика между периферическим новообразованием верхней доли левого легкого с централизацией и лимфопролиферативным процессом). Лимфоаденопатия груди. 13.11.2013 г. чрезбронхиальная биопсия из зоны S1-2 левого легкого под рентгенологическим контролем. 19.11.2013 г. гистологическое исследование биоптата в ПАО ВМедА: в легочной ткани очаги некроза с перифокальным продуктивным воспалением с наличием эпителиоидноклеточных гранулем и гигантских многоядерных клеток, элементов опухоли не обнаружено. 20–21.11.2013 г. анализы мокроты на КУМ № 3 (-). 21–25.11.2013 г. повторное гистологическое исследование биоптата легкого от 13.11.2013 г. в СПб межрайонном ЦПАО-4. Заключение: в бронхобиоптате имеется морфологическая картина инфильтративного туберкулеза легкого. Морфологический диагноз: туберкулез легких (гистологически). 9.12.2013 г. пациент был переведен в филиал №1 (г. Пушкино) 3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского, где установлен окончательный клинический диагноз: основное заболевание: туберкулез внутригрудных лимфатических узлов левого легкого, фаза инфильтрации, МБТ(-). Сопутствующие заболевания: болезнь Бехчета с поражением глаз (хронический двусторонний рецидивирующий увеит в стадии ремиссии, неэкссудативная макулопатия, эпиретинальный макулярный фиброз, артифакия обоих глаз). На фоне проводимой противотуберкулезной терапии была отмечена положительная динамика. На контрольной КТ легких от 26.06.2014: уменьшение выраженности внутригрудной лимфоаденопатии, уменьшение инфильтрации в корне левого легкого. Выписан из стационара с положительной динамикой. Продолжена терапия изониазидом 0,6 г/сут, протионамидом 0,75 мг/сут, офлоксацином 0,4 г/сут до декабря 2014 г.
В сентябре – январе 2015 г. неоднократные рецидивы увеита правого глаза, лечился стационарно в клинике глазных болезней, ретробульбарно вводился триамцинолон с положительным эффектом. 3–21.02.2015 г. – очередная госпитализация в клинику ФТ для оценки активности заболевания и подбора терапии. На КТ ОГК от 10.02.2015 г. в сравнении с КТ от 2014 г. отмечается положительная динамика в виде уменьшения размеров внутригрудных лимфатических узлов, исчезновения очагов в прикорневой легочной паренхиме S1–2 левого легкого, формирования туберкулемы в S1–2 левого легкого на месте ранее визуализируемого инфильтрата. В связи с необходимостью проведения цитостатической терапии рекомендовано провести превентивное противотуберкулезное лечение изониазидом 600 мг/сут, рифампицином 600 мг/сут 3 мес. с контролем КТ легких. С 19.02.2015 г. пациенту была назначена терапия метилпреднизолоном 500 мг № 3, циклофосфамидом 100 мг/сут под контролем анализов крови и мочи. После проведенного лечения пациент был выписан с улучшением на поддерживающей терапии метотрексатом 15 мг/нед. Данную терапию получает по настоящее время. На фоне терапии метотрексатом рецидивов увеита, ухудшения зрения не отмечено.
Особенности данного клинического случая:
− сочетание биологической терапии с лечением другими лекарственными препаратами, подавляющими иммунитет (кортикостероиды, метотрексат);
− отрицательный результат однократного квантиферонового теста до начала биологической терапии;
− острое начало туберкулеза с выраженным синдромом общей интоксикации, скудной респираторной симптоматикой;
− быстрая динамика клинико-рентгенологической картины туберкулеза в дебюте;
− отрицательные результаты бактериоскопии мокроты / промывных вод на КУМ, возможно, связанные с лечением респираторным фторхинолоном;
− «аденогенный» туберкулез органов дыхания у взрослого пациента без ВИЧ-инфекции, имитирующий, по данным КТ ОГК и ФБС, новообразование легких с лимфаденопатией средостения (сходство с т. н. «стероидным туберкулезом»);
− стертость морфологической картины патологического процесса в биоптате, затруднившая гистологическое подтверждение туберкулезной этиологии; необходимость консультативного пересмотра материала узким специалистом по морфологии туберкулеза у пациентов с иммуносупрессией.
Заключение
Спектр ГИБП систематически пополняется новыми препаратами с различными механизмами действия. Расширяются показания к использованию биологической терапии. Это влечет за собой возможность развития туберкулеза у лиц, получающих ГИБТ, определяет необходимость скрининга туберкулезной инфекции до и в процессе лечения, проведения превентивной противотуберкулезной терапии (при необходимости). Основные направления профилактики туберкулеза при проведении биологической терапии в нашей стране в настоящее время регламентированы Санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.1.2.3114-13 «Профилактика туберкулеза» и клиническими рекомендациями Ассоциации ревматологов России от 2013 г. «Рекомендации по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у больных, получающих генно-инженерные биологические препараты». Таким образом, ревматологам, фтизиатрам и врачам других специальностей следует учитывать в своей практической деятельности появление этой новой группы высокого риска заболевания туберкулезом – пациентов, получающих лечение генно-инженерными биологическими препаратами.
