Введение
Феназопиридин зарегистрирован в Российской Федерации с 2018 г. [1]. За рубежом он начал применяться почти столетие назад и назначается до сих пор. Феназопиридин как азокраситель известен с 1914 г. Считалось, что феназопиридин обладает свойствами антисептика, поэтому его назначали для лечения инфекций мочевых путей (ИМП), вызванных Staphylococcus, Streptococcus и Escherichia coli, однако позже медицинское и научное сообщество отказались от мнения, что феназопиридин обладает бактерицидным эффектом, определив его предназначение — купирование дизурических симптомов при ИМП в рамках комбинированной терапии с различными антибиотиками [2].
В настоящее время феназопиридин применяется как уроанальгетик, облегчающий симптомы ИМП (жжение, боль, учащенное мочеиспускание), а также для обезболивания при травмах мочевых путей, проведении хирургических вмешательств, эндоскопических процедур, использовании зонда или катетера [1, 2].
Практикующему врачу важно помнить, что применение феназопиридина для купирования симптомов дизурии при ИМП не должно задерживать постановку диагноза и проведение патогенетической терапии. Феназопиридин назначают для симптоматического облегчения боли, он не является заменой специфической противомикробной терапии.
Обзор доклинических и клинических исследований феназопиридина
Феназопиридин представляет собой темно-красный микрокристаллический порошок. Он плохо растворим в холодной воде и легко растворим в горячей воде, спирте и глицерине, создает кислую реакцию мочи. Феназопиридин, выделяясь с мочой, воздействует на слизистую оболочку нижних мочевыводящих путей, где оказывает местное анальгетическое действие. Феназопиридин и его метаболиты быстро выводятся из организма почками (при приеме 600 мг/сут феназопиридин на 90% выводится в течение суток, при этом 41% — в виде неизмененного препарата, 49% — в виде метаболита) [1, 3].
Феназопиридин окрашивает мочу (при щелочной реакции) в темно-оранжевый или красноватый цвет, каловые массы — в оранжево-красный цвет. Появление желтоватого цвета кожи или склер при использовании феназопиридина может указывать на его накопление в результате нарушения функции почек или передозировки, что требует прекращения приема препарата. Не рекомендуется ношение многоразовых контактных линз во время приема препарата, т. к. феназопиридин может вызывать их окрашивание [3].
Механизм действия феназопиридина
Возможный механизм обезболивающего воздействия — ингибирование потенциалзависимых натриевых каналов и механочувствительных нервных волокон группы А [3].
N. Aizawa et al. (2010) изучали влияние феназопиридина на афферентную иннервацию мочевого пузыря крыс в сравнении с лидокаином и ацетаминофеном (парацетамолом) в эксперименте с непосредственным измерением активности Aδ- и С-волокон. Исследование провели на крысах линии Спрег — Доули. Под уретановым наркозом одиночные нервные волокна, в основном происходящие из мочевого пузыря, были определены в спинном корешке L6 путем электростимуляции левого тазового нерва и растяжения мочевого пузыря. По скорости проводимости (2,5 м/с) волокна были разделены на Aδ- и C-волокна. Афферентную иннервацию в ответ на постоянное наполнение мочевого пузыря измеряли до введения препарата. Затем внутривенно вводили феназопиридин (0,1–3 мг/кг), лидокаин (0,3–3 мг/кг) или ацетаминофен (1–10 мг/кг). После приема препарата снова измеряли афферентную иннервацию наполненного мочевого пузыря. Исследование показало, что все препараты значительно повышали эластичность мочевого пузыря. Эффект носил дозозависимый характер. Было локализовано 28 нервных окончаний (Aδ-волокна: n=13, C-волокна: n=15). Внутривенное введение феназопиридина значительно и дозозависимо снижало активность только Aδ-волокон, но не влияло на C-волокна. Ацетаминофен также значительно снижал активность только Aδ-волокон, но эффект не носил дозозависимый характер. Лидокаин ингибировал активность и Aδ-, и C-волокон. Исследователи сделали выводы, что феназопиридин может напрямую ингибировать механочувствительные Aδ-волокна в нормальном мочевом пузыре крысы. Это открытие может объяснить клинический эффект препарата в условиях повышенной чувствительности мочевого пузыря [4].
Феназопиридин и инфекции мочевых путей
Феназопиридин рекомендован в качестве симптоматической терапии для скорейшего купирования болевого синдрома.
При инфекциях мочевыводящих путей феназопиридин следует назначать одновременно с антибактериальными средствами, курс феназопиридина не должен превышать 2 дней (поскольку при правильно подобранной антибиотикотерапии через 2 сут должна исчезнуть потребность в дальнейшем приеме уроанальгетика) [5].
C. Deepalatha et al. (2011) провели открытое рандомизированное исследование для сравнения эффективности 3 режимов терапии в отношении облегчения симптомов неосложненной ИМП при начале лечения в течение 48 ч от момента постановки диагноза. В 1-й группе пациенты получали только феназопиридин в дозе 200 мг 3 р./сут в течение 48 ч. Во 2-й группе пациентам назначали феназопиридин и антибиотики (ципрофлоксацин, доксициклин). В 3-й группе пациенты получали средство для лечения нефролитиаза растительного происхождения (3 р./сут в течение 48 ч). Результаты исследования показали, что комбинированное кратковременное применение феназопиридина в качестве обезболивающего средства и антибиотиков (ципрофлоксацин, доксициклин) в течение 48 ч приводило к выраженному уменьшению жжения при мочеиспускании на 91% и снижению интенсивности боли на 89%. При использовании феназопиридина в режиме монотерапии ощущение жжения уменьшалось на 73%, интенсивность боли при мочеиспускании — на 80%, тогда как при использовании растительного препарата данные показатели уменьшились на 53 и 44% соответственно [6].
Таким образом, феназопиридин эффективен как уроанальгетик для краткосрочного применения при лечении неосложненных ИМП.
G. Marcelín-Jiménez et al. (2006 г.) представили результаты двойного слепого перекрестного рандомизированного исследования фармакокинетических взаимодействий ципрофлоксацина с феназопиридином. В проекте приняли участие 24 здоровых добровольца мужского пола (мексиканцы), которые в зависимости от периода исследования перорально получали ципрофлоксацин (500 мг) или комбинацию ципрофлоксацина и феназопиридина (500 мг + 200 мг соответственно). Одновременное применение феназопиридина существенно повышало биодоступность ципрофлоксацина и среднее время его удержания (mean residence time, MRT) в крови [7].
Феназопиридин и слинговые операции
Операции с использованием свободной синтетической петли являются основным методом устранения недержания мочи у женщин [8]. O.F. Dueñas-Garcia et al. (2017) провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению влияния феназопиридина на профилактику задержки мочи в раннем послеоперационном периоде у женщин, перенесших слинговые операции. Авторы показали, что применение феназопиридина в дозе 200 мг перед операцией позволило статистически значимо уменьшить частоту развития задержки мочи (p=0,01) по сравнению с показателем у пациенток, не получавших данный препарат [9].
Феназопиридин и цистоскопия, хромоцистоскопия
Такие свойства феназопиридина, как способность обезболивать слизистую мочевого пузыря и окрашивать мочу в оранжево-красный цвет, изучались применительно к цистоскопии и хромоцистоскопии. Цистоскопия является одним из наиболее информативных и часто применяемых методов обследования урологических больных; служит также для проведения некоторых лечебных манипуляций в полости мочевого пузыря под контролем зрения, является неотъемлемой частью других диагностических процедур, например хромоцистоскопии. Обычно при хромоцистоскопии проводится внутривенное введение красящего вещества индигокармина с последующим наблюдением за его выведением из устьев мочеточников с помощью цистоскопа. Используется для исследования функции почек и определения проходимости мочеточников [10].
Эффективность определения устьев мочеточников с помощью окрашивания мочи феназопиридином была продемонстрирована в работе A. Rehfuss et al. (2018). Пациенты принимали 200 мг феназопиридина в 19:00 накануне операции (за 13–17 ч до цистоскопии). Авторы сделали вывод, что феназопиридин может быть успешно использован для нахождения устьев мочеточника. В то же время у трети больных окрашивание мочи было настолько сильным, что затрудняло осмотр слизистой оболочки мочевого пузыря [11]. Предоперационное назначение феназопиридина успешно использовалось для интраоперационной оценки проходимости мочеточника во время гинекологических операций. Однократный прием 200 мг феназопиридина был эффективен в 91,8% случаев, при неэффективности во время операции вводился флуоресцеин натрия [12].
Обезболивающий эффект феназопиридина при цистоскопии изучали в рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Tae Nam Kim et al. (2006). В исследовании участвовали 63 пациента, которым проводили цистоскопию. В основной группе пациенты получали ломефлоксацин и феназопиридин 200 мг 3 р./сут в течение 4 дней, а контрольная группа — антибиотики (ломефлоксацин) и лактобактерии 3 р./сут. Анальгетические эффекты оценивались с использованием числовой шкалы интенсивности боли (Numerical Pain Intensity Scale, NPIS) и 4-балльной категориальной шкалы (Categorial Scale, CAT) (в обоих случаях более высокие баллы соответствовали большей интенсивности боли). Период наблюдения составил 7 дней. Интенсивность боли уменьшалась постепенно с 1-го по 7-й день наблюдения. Показатель NPIS у пациентов из основной группы был существенно ниже, чем у пациентов из контрольной группы, особенно в 1-й и 2-й дни после цистоскопии (р<0,05). Показатель CAT у пациентов из основной группы был также ниже, чем у пациентов из контрольной группы, особенно на 1-й день после цистоскопии (р<0,05). Некоторым пациентам цистоскопия проводилась ранее. В группе феназопиридина 84,7% пациентов ответили, что цистоскопия была менее болезненной, 11,5% — такой же, как прежде, 3,8% — более болезненной. В контрольной группе 8,7% пациентов сказали, что цистоскопия была менее болезненной, 82,6% — такой же, как и раньше, 8,7% — более болезненной. Побочные эффекты не наблюдались ни в одном случае. Исследователи пришли к выводу, что феназопиридин является эффективным и безопасным обезболивающим средством при цистоскопии [13].
Феназопиридин в различных клинических ситуациях
Вегетативная дисрефлексия (ВД) — потенциально опасное для жизни состояние, которое характеризуется гиперактивацией симпатической нервной системы в ответ на афферентный сигнал, возникающий в результате травмы спинного мозга. Оно проявляется головной болью, потоотделением, приливами, внезапной и стойкой артериальной гипертензией, рефлекторной брадикардией. Наиболее частые причины приступа ВД — растяжение кишечника или мочевого пузыря в ходе уродинамики [9]. F.A. Paola et al. (2003) наблюдали положительный эффект 2-дневного приема феназопиридина для купирования приступов ВД у 36-летнего мужчины с тетраплегией и повышением АД, вызванных циститом [14].
Лучевая терапия является частью комплексного лечения примерно у двух третей больных онкологическими заболеваниями. Одним из осложнений лучевой терапии является лучевой цистит, который значительно снижает качество жизни онкологических больных. Актуальность проблемы обусловлена увеличением использования лучевой терапии и растущим числом выживших больных раком. Хронический радиационный цистит чаще всего возникает после облучения опухолей простаты, колоректального отдела, мочевого пузыря и органов малого таза. При отсутствии инфекции феназопиридин может быть использован для лечения дизурии при радиационном цистите [15, 16].
Безопасность феназопиридина
При использовании феназопиридина по показаниям и в соответствии с курсом, рекомендованным в инструкции по медицинскому применению препарата, частота развития нежелательных реакций — редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000) в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения [1].
Анемия и метгемоглобинемия являются противопоказаниями для применения феназопиридина [2]. Метгемоглобинемией называется состояние, при котором в крови определяется более 1% метгемоглобина. Метгемоглобинемия бывает врожденной и приобретенной. Приобретенная метгемоглобинемия развивается в результате действия на организм некоторых лекарств, промышленных и экотоксикантов, которые либо непосредственно окисляют железо, входящее в структуру гемоглобина, либо метаболизируют в организме с образованием реактивных продуктов, обладающих этим свойством [17]. Индуцированная феназопиридином метгемоглобинемия встречается относительно редко, и за последние 35 лет в мире было зарегистрировано менее 10 случаев заболевания [17].
При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6Ф-ДГ) феназопиридин следует принимать с осторожностью [2]. Наследственное нарушение активности или недостаточность Г-6Ф-ДГ приводит к гемолитической анемии. Было доказано неблагоприятное воздействие на лиц с дефицитом Г-6Ф-ДГ дапсона, метилтиониния хлорида (метиленовый синий), нитрофурантоина, феназопиридина, примакина, расбуриказы и толония хлорида (толуидиновый синий) [18].
Данных, свидетельствующих о наличии у феназопиридина тератогенного действия в эксперименте, не получено при назначении совместно с сульфацитином крысам в дозе до 110 мг/кг/сут и кроликам в дозе до 39 мг/кг/сут [2]. Опубликованы данные клинических наблюдений за 50 282 парами мать — ребенок, в которых документирован прием феназопиридина в 1109 случаях во время беременности, из них в 219 — в I триместре. Полученные результаты показали отсутствие увеличения количества пороков развития и неблагоприятных эффектов. По шкале рисков для плода по FDA при применении лекарств беременными женщинами феназопиридин отнесен к категории В [19]. Неизвестно, выводится ли феназопиридин с грудным молоком, поэтому не рекомендуется его применение во время грудного вскармливания [1, 20].
Заключение
Феназопиридин — единственный уроанальгетик, оказывающий прямое местное анестезирующее действие на слизистую мочевыводящих путей. Он нашел применение в качестве обезболивающего при циститах, лучевых циститах, хирургических вмешательствах на нижних мочевых путях (слинговые операции), цистоскопии, хромоцистоскопии. Феназопиридин обладает благоприятным профилем эффективности и безопасности при использовании по зарегистрированным медицинским показаниям.
Сведения об авторе:
Карпов Евгений Иванович — к.м.н., врач-уролог, ORCID iD 0000-0003-0210-0235.
ГБУ РО «Городская клиническая поликлиника № 6». Российская Федерация, 390005, г. Рязань, ул. Гагарина, д. 53.
Контактная информация: Карпов Евгений Иванович, e-mail: urologkarpov@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 10.02.2020.
About the author:
Evgeniy I. Karpov — MD, PhD, urologist, ORCID iD 0000-0003-0210-0235.
City Clinical Polyclinics No. 6. 53, Gagarin str., Ryazan, 390005, Russian Federation.
Contact information: Карпов Евгений Иванович, e-mail: urologkarpov@yandex.ru. Financial Disclosure: author has no financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 10.02.2020.
