Место миорелаксантов при серонегативных спондилоартритах

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 20.09.2012 стр. 1172
Рубрика: Заболевания костно-мышечной системы

Для цитирования: Бадокин В.В. Место миорелаксантов при серонегативных спондилоартритах // РМЖ. 2012. №23. С. 1172

К серонегативным спондилоартритам/спондилоартропатиям относятся такие заболевания, как анкилозирующий спондилит (АС), псориатический артрит, поражение суставов и позвоночника при воспалительных заболеваниях кишечника (неспецифическом язвенном колите и болезни Крона), реактивный артрит, синдром SAPHO и недифференцированный спондилит. Для этой группы характерны общие и отличительные черты. Общими признаками являются поражение крестцово–подвздошных суставов и позвоночника, артриты периферических суставов, поражение кожи, ногтей, слизистых оболочек, другие системные проявления (например, фиброз верхушек легких, аортит, нарушение сердечной проводимости, фиброз аортальных клапанов, IgA–нефропатия, амилоидоз почек), поражение глаз. Их также объединяет общность морфологических изменений, схожесть ответа на лекарственные препараты и ассоциация с HLA–B27.

Центральное место среди этой группы заболеваний занимает анкилозирующий спондилит (АС). Это заболевание характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к анкилозированию илеосакральных и межпозвонковых суставов, обызвествлению спинальных связок и ограничению подвижности позвоночника. Типичны для этого заболевания артриты периферических суставов, при этом относительно часто наблюдается заинтересованность малоподвижных суставов (грудино–реберных, грудино–ключичных) и крайне редко – межфаланговых, пястно– и плюснефаланговых. Наибольшее значение имеет вовлечение в патологический процесс корневых суставов и прежде всего тазобедренных, которое встречается у трети больных и всегда является показателем неблагоприятного прогноза и ранней инвалидизации больных.
Важное место в патологии АС, как и других серонегативных спондилоартритов, занимает распространенная энтезопатия, определяющая разнообразную клинико–рентгенологическую симптоматику. Она проявляется талалгией, ахиллитами, периоститами на пяточных костях или костях таза, капсулитами тазобедренных суставов, трохантеритами, а также поражением связочного аппарата межпозвонковых дисков, соединения рукоятки с телом грудины, лобкового симфиза, области прикрепления связок к остистым отросткам, надколенников и ключиц. К частным проявлениям генерализованной энтезопатии относятся формирование синдесмофитов или дактилиты, столь характерные для псориатического и реактивного артрита. Особенности ответа серонегативных спондилоартритов на фармакологические агенты во многом связаны с особенностями морфогенеза. В частности, этим можно объяснить низкую эффективность метотрексата при серонегативных спондилоартритах (в отличие от ревматоидного артрита).
Распространенность АС колеблется, по данным разных авторов, от 0,1 до 1,4%. В некоторых регионах этот показатель еще выше и достигает 2,5% (например, среди взрослого населения эскимосов Аляски). Социальное значение АС подчеркивается тем обстоятельством, что эта болезнь начинается в молодом возрасте, а пик заболеваемости приходится на 20–30 лет. Риск развития этой патологии существенно повышается у носителей HLA–B27. Распространенность этого генетического маркера в популяциях коренного населения различных регионов колеблется от 0% (Австралия, Африка, Южная Америка) до 19–34 и даже 40% (у некоторых народностей, проживающих на севере России и Аляске) [1]. HLA–B27 является основным генетическим фактором развития АС [2]. В настоящее время идентифицированы и другие гены наследования этого заболевания, такие как ERAP1, IL–23R, ANTXR2, IL–1R2 [3].
У больных с тяжелым течением АС (как и ревматоидного артрита) отмечается низкое качество жизни вследствие выраженной скованности, наблюдающейся при этом заболевании у 90% пациентов, боли (83%), повышенной утомляемости (62%), плохого сна (54%), тревоги за будущее (50%) и побочных явлений проводимой медикаментозной терапии (41%) [4].
Предикторы тяжелого течения АС включают клинико–рентгенологические, лабораторные и генетические факторы. К ним относятся, в частности, мужской пол, развитие болезни в раннем возрасте (до 19 лет), ограничение подвижности позвоночника в первые 2 года болезни, артрит тазобедренных суставов и сочетание периферического артрита с выраженными энтезитами в дебюте заболевания, высокие значения СОЭ и СРБ на протяжении многих месяцев, HLA–B27–позитивность, семейная агрегация заболеваний из группы серонегативных спондилоартритов. Эти факторы необходимо учитывать, определяя терапевтическую тактику при АС, при этом следует иметь в виду, что темпы прогрессирования заболевания наиболее выражены в первые 10 лет болезни.
О тяжести АС можно судить и по большому проценту больных со стойкой потерей трудоспособности. При детальном проспективном изучении 100 больных выяснилось, что стойкая потеря трудоспособности в среднем наступает спустя 15,6 года от начала болезни. Инвалидность при этом заболевании ассоциируется с низким уровнем образования, полной оссификацией позвоночника, острым передним увеитом, женским полом и наличием сопутствующих заболеваний [5]. Относительный риск летальных исходов при АС выше по сравнению с общей популяцией на 50%, причем превосходит в 4 раза риск смерти от желудочно–кишечных осложнений, в 2 раза – от несчастных случаев, суицида, а также цереброваскулярной недостаточности, в 1,4 раза – от циркуляторных нарушений.
Основной мишенью патологического процесса при АС является облигатное поражение крестцово–подвздошных суставов и позвоночника, что наблюдается и при других спондилоартритах. Помимо сакроилеита, в большинстве случаев двустороннего, и нередко двустороннего коксита, рентгеноморфология этого заболевания включает вовлечение тел позвонков с картиной переднего спондилита (эрозирование передних углов позвонков и их квадратизация), деструкцию дисков с их оссификацией как проявление дисцита, оссификацию связок позвоночника с единичными или множественными синдесмофитами или симптомом «бамбука». Кроме того, при АС выявляются недеструктивный краевой склероз тел позвонков, оссифицирующий капсулит, остеопения позвонков. Неровность суставных поверхностей и остеосклероз межпозвонковых и реберно–позвонковых суставов являются следствием артрита этой локализации, а эрозии, остеосклероз, остеофитоз, периостальные наслоения пяточных костей и костей таза рассматриваются как следствие энтезопатии.
Применение магнитно–резонансной томографии (МРТ) позволило визуализировать характерные изменения, происходящие в осевом скелете при спондилоартритах. МРТ дает объективную картину как воспалительных, так и структурных изменений в позвоночнике. С помощью этого метода можно оценить наличие и выраженность текущего воспаления в крестцово–подвздошных суставах, формирование синдесмофитов, картину заднего и переднего спондилита с эрозированием передних углов позвонков, наличие очагов активного воспаления или хронических изменений с жировой дегенерацией в телах позвонков, спондилодисцит с симптомом Андерсона. МРТ позволяет проводить дифференциальный диагноз с другими заболеваниями позвоночника (инфекции, включая туберкулезный спондилит, метастатическое поражение позвоночника и многое другое).
Несмотря на гетерогенность АС, как и других серонегативных спондилоартритов, и многообразие их течения, в клинической картине этих заболеваний практически всегда доминируют два основных их проявления – боль и ригидность. Известно, что боль воспалительного типа в позвоночнике характеризуется утренней скованностью на протяжении 30 мин. и более. Она уменьшается при физической нагрузке и более выражена во второй половине ночи. Типична перемежающаяся боль в ягодицах как эквивалент текущего сакроилеита [6]. При АС отмечаются развитие боли в позвоночнике у лиц молодого возраста и ее хронический характер (не менее 3 мес.). Динамика воспалительной боли в позвоночнике является одним из критериев ответа на проводимую терапию и критерием ремиссии при этом заболевании (ASAS response criteria и ASAS remission criteria) [7].
Причины болевого синдрома при АС – воспалительные изменения в периферических, корневых, крестцово–подвздошных суставах и позвоночнике. Как известно, все структуры позвоночного столба, за исключением костной ткани, содержат нервные окончания и могут быть источником боли [8]. Свободные нервные окончания, выполняющие функцию болевых рецепторов, выявлены в капсулах межпозвонковых суставов, задней продольной и межостистой связках, периосте позвонков, стенках артериол и вен, сосудах паравертебральных мышц, наружной трети фиброзного кольца межпозвоночных дисков. Дорсалгии при этом заболевании могут быть проявлением вертеброгенного корешкового синдрома (радикулопатия) или рефлекторных болевых синдромов. В основе радикулопатии лежит компрессия нервных корешков деформированным позвоночником. Возможны и другие причины развития дорсалгии при серонегативных спондилоартритах, такие как спондилолистез, остеопороз или несостоятельность структур, обеспечивающих вертикальное положение тела.
Неменьшее значение в полиморфной картине АС имеет ригидность, или скованность. Этот симптом в начале заболевания определяется только в пояснице и в дальнейшем распространяется на весь осевой скелет. Ригидность обычно наблюдается в ранние утренние часы, но у некоторых больных с высокой активностью воспалительного процесса она держится на протяжении всего дня. Интенсивность и длительность ригидности обычно соответствуют интенсивности болей в суставах и позвоночнике, что свидетельствует об их едином генезе. Между болью и скованностью в позвоночнике, то есть основными симптомами АС и других спондилоартритов, существуют тесная взаимосвязь и взаимообусловленность. Наличие воспалительного процесса в позвоночнике вызывает рефлекторное напряжение мышц спины, что, в свою очередь, приводит к изменению осанки и деформации позвоночника (нивелируется физиологический лордоз в поясничном отделе позвоночника, подчеркивается кифоз грудного отдела и развивается гиперлордоз шейного отдела). В далеко зашедших случаях формируется характерная для больных АС поза «просителя» с положительным симптомом Форестье, высокими значениями теста Томайера и значительным нарушением функциональной способности позвоночника. Деформация позвоночника поддерживается не только гипертонусом мышц спины, но и структурными изменениями в суставах позвоночника, его связках и непосредственно в телах позвонков.
Выраженность и длительность ригидности адекватно отображают активность воспалительного процесса при АС, причем в большей степени, чем такие общепринятые лабораторные тесты, как СОЭ и С–реактивный белок, а ее динамика, как и динамика боли, имеет большое значение в оценке эффективности проводимой терапии. Анализ этих двух основных симптомов важен для оценки воспалительной активности АС, так как при этом заболевании нет адекватных лабораторных тестов ее определения, а значения реактантов острой фазы далеко не всегда адекватно отображают выраженность воспалительного процесса в пораженных тканях.
В настоящее время основным инструментом для оценки активности АС является индекс BASDAI, 5 пунктов которого (из 6) касаются выраженности боли, а также выраженности и продолжительности утренней ригидности. Этот индекс наиболее верно отображает воспалительную активность по сравнению с острофазовыми показателями [7]. Выраженность ригидности является объективным показателем эффективности проводимой терапии и оказывает существенное влияние на функциональное состояние опорно–двигательного аппарата.
Ригидность отмечается при воспалительных заболеваниях не только позвоночника, но и суставов. При ревматоидном артрите наблюдается общая и/или местная утренняя скованность, которая является одним из наиболее ранних и характерных симптомов этого заболевания [9]. Выраженная утренняя скованность сопровождается симптомами «тугих перчаток» или «корсета». Ощущение скованности или тугоподвижности в суставах и околосуставных группах мышц после пробуждения или длительного периода неподвижности является одним из диагностических критериев ревматоидного артрита и имеет важное дифференциально–диагностическое значение.
Выраженность ригидности и ее продолжительность четко коррелируют с воспалительной активностью. Как уже упоминалось, при высокой активности воспалительного процесса ригидность отмечается на протяжении многих часов, однако по утрам особенно выражена и всегда снижается после двигательной активности. Длительность утренней скованности не более 15 мин. является одним из показателей ремиссии ревматоидного артрита.
Возникновение этого симптома связывают с ритмом экскреции эндогенного кортизола, который обладает высокой провоспалительной активностью. Так как наименьшее его количество продуцируется в утренние часы, то и ригидность особенно выражена в это время.
При ревматоидном артрите, как и при АС, имеется отчетливая ассоциация между ригидностью и болевым синдромом. Интенсивная и длительная ригидность обычно сопровождается интенсивными болями в суставах и позвоночнике, подчеркивая их патогенетическое единство, что и определяет боль воспалительного типа, которая почти всегда приводит к болевому ограничению подвижности.
Ригидность нередко сопровождается мышечным спазмом, что наблюдается при ревматоидном артрите, АС и других серонегативных спондилоартритах, межпозвонковом остеохондрозе, спондилоартрозе и спондилезе, воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов, остеопорозе, миофасциальном и мышечно–тонических рефлекторных синдромах. Она отмечается и при других патологических процессах, включая фибромиалгию, опухоли, метастатические поражения позвоночника, инфекционные поражения суставов или позвонков (туберкулезный и бруцеллезный спондилиты) и дисков, хотя и не в столь выраженной степени.
При АС нередко имеют место рефлекторные (мышечно–тонические) синдромы, которые обусловлены раздражением рецепторов в ответ на изменения в дисках, связках и суставах позвоночника. Импульсы от рецепторов достигают двигательных нейронов спинного мозга и приводят к повышению тонуса соответствующих мышц. Одним из симптомов такой дисфункции является симптом «вожжей», обусловленный спазмом длинных мышц спины. Спазмированные мышцы становятся вторичным источником боли, ограничивается подвижность определенного сегмента позвоночника. Возникает порочный круг «боль – мышечный спазм – боль», формируется миофасциальный синдром.
Следует отметить, что развитию контрактур и фиброза мышц также способствует гипертонус поперечно–полосатой мускулатуры (табл. 1). Некоторые авторы рассматривают повышение мышечного тонуса как один из факторов риска быстрого прогрессирования функциональной недостаточности позвоночника при этом заболевании.
О значении мышечно–тонического компонента при АС свидетельствуют хорошие результаты эпидуральной анестезии, например наропином вместе с лидокаином. После такой анестезии существенно увеличивается объем движений в позвоночнике даже у безнадежных в функциональном отношении больных, имеющих выраженные структурные изменения в позвоночнике. Быстрый и отчетливый «драматический» эффект ингибиторов фактора некроза опухоли–альфа (инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта), также, по–видимому, частично связан с купированием корешкового синдрома и обратным развитием спазма поперечно–полосатых мышц вследствие ярко выраженного антивоспалительного действия этих препаратов, которое наблюдается уже на следующий день после их первой инфузии.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) снижают воспалительную активность и, соответственно, позитивно влияют на ригидность. Но при длительной утренней скованности этого сделать не удается. В таких случаях следует прибегать к миорелаксантам, тем более если имеется синдром рефлекторного напряжения мышц, которое, в свою очередь, еще более способствует ограничению подвижности позвоночника, вызванному прежде всего структурными изменениями. В этих случаях применение миорелаксантов способствует снижению тонуса поперечно–полосатой мускулатуры, увеличивает амплитуду движений в позвоночнике и периферических суставах, что и делает назначение данных препаратов целесообразным.
Наиболее часто из миорелаксантов используются баклофен, толперизон и Сирдалуд.
Толперизон является миорелаксантом центрального действия. Он оказывает избирательное угнетающее действие на каудальную часть ретикулярной формации мозга и уменьшает спастичность. Этот препарат обладает мембраностабилизирующим и местноанестезирующим действием, а также блокирует спинномозговые моно– и полисинаптические рефлексы. Кроме того, ему присущи центральное Н–холинолитическое действие, слабая спазмолитическая и сосудорасширяющая активность. Лечение обычно проводят при выраженной утренней скованности или наличии яркого спастического синдрома.
Баклофен также оказывает миорелаксирующее действие. Как и другие лекарственные препараты этой группы, он обладает умеренной антиспастической и анальгезирующей активностью. Препарат является аналогом g–аминомасляной кислоты (ГАМК). Он связывается с пресинаптическими ГАМК–рецепторами, приводит к уменьшению выделения возбуждающих аминокислот (глутамата, аспартата) и подавлению моно– и полисинаптической активности на спинальном уровне, что вызывает снижение мышечного тонуса.
Особое место среди миорелаксантов занимает Сирдалуд (тизанидин). Он является эффективным препаратом для лечения мышечно–тонических синдромов и спастичности [10]. Сирдалуд относится к миорелаксантам центрального действия и является агонистом α2–адренергических рецепторов. Он снижает мышечный тонус за счет стимулирующего действия на моноаминергические ядра ствола головного мозга. Это приводит к торможению спинальных мотонейронов и, соответственно, к миорелаксации (табл. 2). Антиспастический эффект Сирдалуда сопоставим с эффектом баклофена и диазепама, но Сирдалуд лучше переносится [11]. Препарат обладает и отчетливым анальгезирующим действием за счет снижения высвобождения возбуждающих нейромедиаторов в головном мозге. Необходимо индивидуально подбирать дозировку Сирдалуда с учетом особенностей пациента. Начальная доза может составлять 2 мг, затем титрованием увеличиваться до 2–4 мг 3 раза в сутки. При выраженной утренней скованности целесообразно назначение дополнительно 2–4 мг препарата на ночь.
К настоящему времени проведено несколько десятков исследований по изучению действия Сирдалуда. Установлено, что препарат снижает мышечный тонус, уменьшая лишь его тонический компонент. Это ведет к сохранению, а в ряде случаев – и к повышению мышечной силы, что выгодно отличает Сирдалуд от толперизона и баклофена, не обладающих данными свойствами [10]. Благодаря такой особенности и отчетливому обезболивающему действию Сирдалуд повышает повседневную активность больных и улучшает качество их жизни. Следует помнить, что при внезапной отмене препарата может произойти некоторое усиление мышечного тонуса, поэтому отменять Сирдалуд требуется постепенно. Такой эффект наблюдается и при быстрой отмене некоторых других миорелаксантов.
Интересным представляется гастропротективное действие препарата, что связано с его адренергической активностью [12]. Это тем более важно, что больные АС практически постоянно принимают НПВП и у них часто развиваются нежелательные явления: желудочная диспепсия, эрозивный гастрит и язва желудка и/или 12–перстной кишки. Установлено, что Сирдалуд улучшает переносимость НПВП, в частности диклофенака, и усиливает их обезболивающее действие. Применение пироксикама или диклофенака в комбинации с тизанидином (4 мг/сут.), назначавшихся в течение 10–12 дней, приводит к значительному уменьшению боли и улучшению подвижности позвоночника в последней группе. При этом показатели опросника Освестри, рекомендованного ВОЗ для оценки состояния при болях в спине, улучшились на 25%, а показатели визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) снизились с 56 до 34 мм. В этом исследовании зарегистрирована хорошая переносимость диклофенака и тизанидина при их сочетанном применении [13].
Более высокий терапевтический эффект удается достигнуть при одновременном назначении обезболивающих средств с миорелаксантами, что прежде всего отражается на уменьшении выраженности мышечно–тонических проявлений. Такая сочетанная терапия эффективна для купирования как компрессионных, так и рефлекторных синдромов, а также миофасциальных болей [14].
Применение Сирдалуда в малых дозах редко приводит к нежелательным реакциям. Помимо сонливости, заторможенности и снижения концентрации внимания могут наблюдаться головокружение, сухость во рту, повышенная утомляемость, явления кишечной диспепсии и, крайне редко, повышение уровня печеночных аминотрансфераз. На фоне приема Сирдалуда возможно умеренное снижение артериального давления, тем более что он способен потенцировать гипотензивные препараты. Но в целом Сирдалуд характеризуется хорошей переносимостью как при краткосрочном, так и при длительном применении, а имеющие место нежелательные явления носят преходящий характер и не приводят к отмене препарата.
Говоря о седативном эффекте Сирдалуда, следует отметить, что у многих пациентов, особенно с хроническими болевыми синдромами, отмечается нарушение сна. Назначая препарат на ночь, указанный побочный эффект можно использовать в терапевтических целях, тем самым способствуя нормализации сна и эмоционального фона пациентов.
Терапия серонегативных спондилоартритов всегда должна быть комплексной и предусматривать назначение не только симптом–модифицирующих, но и болезнь–модифицирующих средств. Среди симптом–модифицирующих препаратов достойное место должны занять как НПВП, так и миорелаксанты. Значение миорелаксантов определяется не только их активным воздействием на основные проявления заболевания – боль и ригидность, но и влиянием на функциональное состояние опорно–двигательного аппарата и в целом на исходы АС и других спондилоартритов.

Таблица 1. Ригидность и гипертонус при спондилоартритах/спондилоартропатиях

Таблица 2. Биологические эффекты Сирдалуда

Литература
1. Khan M.A. HLA–B27 and its subtypes in world populations // Curr Opin Rheumatol. 1995. Vol. 7. Р. 263–269.
2. Laval S.H., Timms A., Edwards S. et al. Whole–genome screening in ankylosing spondylitis: evidence of non–MHC genetic susceptibility loci // Am J Hum Genet. 2001. Vol. 68. Р. 918–926.
3. Tam L.–S., Gu J., Yu D. Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nature Review // Rheumatology. 2010. Vol. 6. Р. 399–405.
4. Ward M.M. Health–related quality of life in ankylosing spondylitis: a survey of 175 patients // Arthritis Care Res. 1999. Vol. 12. Р. 247–255.
5. Gran О.Т., Skomvoll J.F. The outcome of ankilosing spondylitis: a study of 100 patients // Brit. J. Rheumatol. 1997. Vol. 36 (7). Р. 766–715.
6. Rudwaleit M., Metter A., Listing J. et al. Inflammatory back pain in ankylosing spondylitis: a reassessment of the clinical history for application as classification and diagnostic criteria // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. Р. 569–578.
7. Braun J., Davis J., Dougados M. et al. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti–TNF agents in patients with ankylosing spondylitis // Ann Rheum Dis. 2006. Vol. 65. Р. 316–320.
8. Алексеев В.В. Диагностика и лечение болей в спине // Соnsilium medicum. 2002. № 4 (2). С. 96–102.
9. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2004. 640 с.
10. Coward D.M. Tizanidine: Neuropharmacology and mechanism of action // Neurology. 1994. Vol. 44. № 11 (Suppl. 9). Р. 6–11.
11. Дамулин И.В. Синдром спастичности и основные направления его лечения // Журнал неврологии и психиатрии. 2003. № 12. С. 4–9.
12. Emre M. The gastroprotective effects of Tizanidine: an overview // Current Therapeutic Research. 1998. Vol. 59 (1). Р. 2–12.
13. Насонова В.А. Боль в нижней части спины – большая медицинская и социальная проблема, методы лечения // Соnsilium medicum. 2004. № 6 (8). С. 536–541.
14. Камчатов П.Р. Современные подходы к введению больных с болью в спине // Соnsilium medicum. 2004. № 6 (8). С. 557–561.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak