Традиционно в программе лечения заболевания используются бронходилататоры (м–холинолитики, β2–агонисты) и глюкокортикостероиды (ГКС), обладающие универсальной противовоспалительной активностью. Новые фармакотерапевтические возможности обусловлены появлением на фармацевтическом рынке препаратов, способных подавлять специфическое воспаление при ХОБЛ. В 2010 г. представитель нового класса препаратов рофлумиласт (Даксас®) зарегистрирован в странах Евросоюза и Канады. В марте 2011 г. его применение для лечения пациентов с ХОБЛ одобрено Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration (FDA)), в сентябре того же года рофлумиласт зарегистрирован в Российской Федерации.
Механизм действия
Согласно современным представлениям ключевую роль в патогенезе ХОБЛ играет воспалительный процесс, в реализации которого участвует в том числе и фосфодиэстераза 4–го типа (ФДЭ4) – фермент, регулирующий метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Циклический нуклеотид является вторичным внутриклеточным посредником при осуществлении эффектов гормонов и биологически активных соединений, не проникающих внутрь клетки. Под действием последних в клетках активируются мембранные аденилатциклазы (АЦ), катализирующие образование цАМФ из аденозинтрифосфата (АТФ), в результате чего происходит накопление циклического нуклеотида. Его концентрация при этом многократно превышает концентрацию действующей на клетку биологически активной субстанции. В основе действия цАМФ лежит способность взаимодействовать с клеточной протеинкиназой А (ПК А).
Связывание циклического нуклеотида с регуляторной субъединицей фермента приводит к его диссоциации и активации каталитической субъединицы, которая, освободившись от регуляторной части, осуществляет фосфорилирование эффекторных белков [4]. Результатом модификации белковых молекул является, среди прочего, и снижение продукции провоспалительных медиаторов, замедление клеточной пролиферации и апоптоза и, как следствие, уменьшение выраженности воспаления (рис. 1).
Действие циклического нуклеотида ограничено активностью фосфодиэстеразы (ФДЭ). В настоящее время известно 11 изоформ данного фермента, катализирующего расщепление цАМФ и другого циклического нуклеотида – гуанинмонофосфата (цГМФ), эффекты которого зачастую противоположны эффектам цАМФ [6]. ФДЭ 4, 7 и 8–го типов обладают тропностью к цАМФ, 5, 6 и 9–го типов – к цГМФ. Ферменты 1–3–го и 10–11–го типов воздействуют на оба циклических нуклеотида. Распределение отдельных типов ФДЭ в клетках различных органов и тканей существенно отличается. Следует отметить, что преобладающей изоформой фермента, экспрессируемой провоспалительными и иммунными клетками, ответственными за развитие хронического воспаления при ХОБЛ, является ФДЭ4. Данный тип фермента, в свою очередь, имеет несколько подтипов. Действие всех подтипов энзима направлено на активацию гидролиза цАМФ и образование его неактивной формы – аденозинмонофосфата (АМФ). Уменьшение концентрации циклического нуклеотида сопровождается повышением провоспалительного потенциала клеток, в том числе нейтрофилов, Т–лимфоцитов (CD8+) и макрофагов. Высвобождая различные медиаторы, эти клетки запускают каскад воспалительных реакций, приводящих к ограничению бронхиальной проходимости и развитию системного воспаления [7]. Подавление активности ФДЭ4, напротив, приводит к накоплению в клетках цАМФ и реализации противовоспалительных эффектов гормонов и медиаторов, посредником которых служит циклический нуклеотид (табл. 1).
Уменьшение провоспалительной активности клеток, наблюдаемое при подавлении ФДЭ4, определило особый интерес к возможностям фармакологического ингибирования фермента как к способу влияния на выраженность хронического воспаления при ХОБЛ. В настоящее время известен ряд препаратов, способных блокировать действие ФДЭ. Одни, не являясь селективными, взаимодействуют с различными типами фермента (теофиллин), другие, обладая высокой селективностью, подавляют активность одной изоформы энзима (ингибитор ФДЭ3 – милринон, ФДЭ5 – илденафил). Действие теофиллина, являющегося неселективным ингибитором практически всех типов ФДЭ и, кроме того, антагонистом аденозиновых рецепторов, сопряжено с развитием большого числа разнообразных эффектов, среди которых следует упомянуть влияние на сократительную активность гладкой мускулатуры, мукоцилиарный клиренс, тонус кровеносных сосудов, частоту и силу сердечных сокращений, кислотность желудочного содержимого и т.д. В то же время активность теофиллина в отношении ФДЭ4, а значит и его противовоспалительный эффект, выражены в минимальной степени. Применение препарата ассоциируется с высоким риском развития нежелательных реакций и клинически значимых лекарственных взаимодействий. Важным обстоятельством, ограничивающим терапевтические возможности теофиллина при ХОБЛ, является снижение его эффективности у курильщиков.
Первым селективным ингибитором ФДЭ4 стал циломиласт, существенным недостатком которого является преимущественная активность в отношении D–подтипа фермента. Воздействие циломиласта на ФДЭ4D, присутствующую в париетальных клетках слизистой желудка и клетках рвотных центров, обусловило частое возникновение тошноты и рвоты, ассоциирующихся с приемом препарата, что послужило причиной для ограничения его использования. Новый представитель селективных ингибиторов ФДЭ4, рофлумиласт, превосходит своего предшественника по силе воздействия на фермент и, в отличие от него, обладает одинаковой активностью в отношении всех подтипов энзима. Результатом действия рофлумиласта является уменьшение активности клеток, участвующих в развитии воспаления при ХОБЛ. Подавление активности ФДЭ4 гладкомышечных клеток бронхов, как показали результаты проведенных исследований, не сопровождается выраженной бронходилатацией, в связи с чем препарат не может использоваться для купирования бронхоспазма.
Фармакокинетика
Эффективность и безопасность лекарственных препаратов в значительной степени обусловлена их фармакокинетическим профилем. Благоприятные фармакокинетические характеристики рофлумиласта определяют его привлекательность для практического применения. Препарат быстро и достаточно полно (биодоступность составляет 80%) всасывается в желудочно–кишечном тракте. Максимальная сывороточная концентрация достигается через 0,5–2 ч после приема рофлумиласта. Подвергаясь метаболизму ферментами системы цитохрома Р450 (CYP 3A4 и 1A2), ингибитор ФДЭ4 образует активный метаболит – N–оксид рофлумиласта, превосходящий по фармакокинетическим параметрам исходную молекулу (табл. 2). Образование неактивных метаболитов N–оксид рофлумиласта осуществляется при помощи изоферментов CYP3A4 и 2C19. Применение рофлумиласта в терапевтической дозе, как свидетельствуют результаты проведенных исследований, не сопровождается значимым ингибированием ферментативной системы. Длительный период полувыведения ингибитора ФДЭ4 и его активного метаболита позволяют вводить препарат 1 раз/сут. Элиминация препарата осуществляется преимущественно почками (70%) в виде неактивных метаболитов [9].
Следует отметить, что участие в метаболизме рофлумиласта ферментов системы цитохрома Р450 определяет вероятность возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий с такими выраженными индукторами печеночных ферментов, как рифампицин, фенобарбитал и карбамазепин, а также ингибиторами CYP 3A4 и 1A2 эноксацином и циметидином. В то же время не получено данных о взаимодействии препарата с варфарином, дигоксином, теофиллином, мидазоламом, антацидами. Наличие выраженной печеночной недостаточности (классы В и С по Child–Pugh) сопровождается значимым повышением Cmax и AUC0–∞ ингибитора ФДЭ4 и служит противопоказанием для его назначения. Одновременный прием пищи, снижая максимальную сывороточную концентрацию рофлумиласта, тем не менее не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики его активного метаболита. Курение также не влияет на фармакокинетический профиль ингибитора ФДЭ4 и не снижает его эффективность [11].
Клиническая эффективность
Доказательства эффективности рофлумиласта в лечении больных ХОБЛ получены в ходе многочисленных плацебо–контролируемых клинических исследований. Результаты наиболее значимых исследований представлены в таблице 3.
Анализ представленных данных свидетельствует о том, что применение препарата сопровождается достоверным увеличением объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) по сравнению с плацебо. Следует отметить, что пациенты, принимавшие ингибитор ФДЭ4 в рамках проведенных исследований, имели выраженные нарушения бронхиальной проходимости (ОФВ1<60% от должных значений). Достоверное улучшение вентиляционной функции легких отмечалось через 4 нед. применения рофлумиласта и сохранялось на протяжении всего лечебного периода. Согласно имеющимся данным степень бронхиальной обструкции коррелирует с выраженностью воспаления в дыхательных путях, что позволяет объяснить увеличение ОФВ1 на фоне приема препарата, не являющегося бронхолитиком.
Особого внимания заслуживает влияние ингибитора ФДЭ4 на частоту возникновения обострений заболевания. Как показали недавно проведенные исследования, именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [18,19]. Согласно мнению международных экспертов, отраженному на страницах Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)), снижение частоты и тяжести обострений является одной из основных целей лечения заболевания [20].
При объединенном анализе данных, полученных в ходе исследований RATIO и OPUS, было показано, что рофлумиласт достоверно снижает частоту тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Наиболее выраженным данный эффект препарата оказался у пациентов, клиническая картина заболевания которых характеризовалась наличием симптомов хронического бронхита. Применение ингибитора ФДЭ4 у данной категории пациентов позволило снизить частоту обострений заболевания на 26,2%, в то время как у пациентов с эмфиземой и без хронического бронхита – лишь на 1,1% [15]. Более эффективным использование рофлумиласта было и у пациентов, принимавших ингаляционные ГКС (ИГКС). Снижение частоты обострений среди пациентов, принимавших ИГКС (в суточной дозе, эквивалентной ≤ 2000 мкг беклометазона), и пациентов, их не принимавших, составило 18,8 и 7,7% соответственно [15].
Кроме того, при ретроспективном анализе данных, полученных в ходе 52–недельных исследований препарата, была выявлена корреляция между снижением частоты обострений на фоне приема рофлумиласта и количеством обострений в анамнезе пациентов. Было показано, что наличие частых обострений ХОБЛ (2 и более в течение предшествующих 12 мес.) ассоциируется с большей эффективностью препарата (рис. 2).
Использование ингибитора ФДЭ4 в комбинации с бронхолитиками, как свидетельствуют результаты проведенных исследований, повышает эффективность терапии заболевания. Так, добавление рофлумиласта (500 мкг 1 раз/сут.) к тиотропиуму позволило достоверно повысить пребронходилатационный ОФВ1 по сравнению с плацебо [17]. Использование препарата у пациентов, принимавших β2–агонисты длительного действия, также сопровождалось достоверным улучшением бронхиальной проходимости и снижением частоты тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ (рис. 3).
Профиль безопасности
В 2011 г. были опубликованы данные о переносимости рофлумиласта, полученные в ходе анализа 14 плацебо–контролируемых исследований (табл. 4). Согласно полученным данным, наиболее часто прием ингибитора ФДЭ4 ассоциируется с возникновением диареи и тошноты (10,1 и 5,2% соответственно). Кроме того, применение рофлумиласта может быть связано с развитием таких нежелательных реакций, как головокружение, головная боль, бессонница, повышением риска психических расстройств. Не получено данных о влиянии препарата на частоту возникновения инфекций дыхательных путей. Следует отметить, что нежелательные явления (НЯ), связанные с использованием рофлумиласта, возникают, как правило, в первые недели лечения и в дальнейшем разрешаются, не требуя отмены препарата [11].
В ходе клинических исследований был выявлен достаточно неожиданный эффект ингибитора ФДЭ4 – снижение массы тела пациентов, наблюдающееся, как правило, в течение первых 6 мес. лечения. Так, согласно данным, полученным в ходе исследований AURA и HERMES, в группе пациентов, получавших рофлумиласт, данный показатель уменьшился в среднем на 2,1 кг [16]. Наибольшая потеря массы тела отмечалась среди пациентов, страдавших ожирением (индекс массы тела >30 кг/м2) (рис. 4).
Этот эффект обусловлен, в основном, прямым липолитическим действием препарата. Прекращение приема рофлумиласта, согласно имеющимся данным, сопровождается восстановлением исходной массы тела.
Дозировка и применение
Рофлумиласт назначается взрослым внутрь по 500 мкг 1 раз/сут., независимо от приема пищи. У пожилых пациентов, а также при наличии почечной недостаточности коррекцию дозы препарата проводить не требуется.
Заключение
Появление рофлумиласта в арсенале средств, использующихся для лечения ХОБЛ, расширяет возможности фармакотерапии заболевания, позволяя воздействовать на его патогенетические механизмы. Как свидетельствуют результаты исследований, применение ингибитора ФДЭ4 наиболее оправданно у пациентов с симптомами хронического бронхита, тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1<50%) и частыми обострениями заболевания (≥2/12 мес.). Согласно существующим рекомендациям по лечению ХОБЛ, препарат может использоваться в качестве средства дополнительной терапии у наиболее тяжелой категории пациентов (группа D) [20].

Литература
1. Atsou K., Chouaid C., Hejblum G. Variability of the chronic obstructive pulmonary disease key epidemiological data in Europe: systematic review // BMC Medicine. 2011. Vol. 9. Р. 7.
2. Menezes A.M., Perez–Padilla R., Jardim J.R., et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): A prevalence study // Lancet. 2005. Vol. 366. Р. 1875–1881.
3. World Health Organisation Website. Chronic Obstructive Pulmonary Disease http://www.who.int./ respiratory/copd.
4. Houslay MD: Underpinning compartmentalised cAMP signalling through targeted cAMP breakdown // Trends Biochem Sci. 2010. Vol. 35. Р. 91–100.
5. Rabe KF. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Expert Rev Respir Med. 2010. Vol. 4 (5). Р. 543–555.
6. Jeon Y., Heo Y., Kim C. et al. Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development // Cell. Mol. Life Sci. 2005. Vol. 62 (11). Р. 1198–1220.
7. Barnes P.J., Hansel T.T. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. 2004. Vol. 364. Р. 985–996.
8. Page C.P., Spina D. Selective PDE inhibitors as novel treatments for respiratory diseases // Curr Opin Pharmacol. 2012. Vol. 12. Р. 275–286.
9. Tenor H.H.A., Beume R., Lahu G., Zech K., Bethke T. Pharmacology, clinical efficacy and tolerability of phosphodiesterase–4 inhibitors: impact of human pharmacokinetics. In: Francis SH et al. (eds). In “Phosphodiesterases as drug targets, handbook of experimental pharmacology 204”. Berlin Heidelberg: Springer–Verlag, 2011.
10. Taegtmeyera А.В., Leuppib J.D., Kullak–Ublicka G.A. Roflumilast – a phosphodiesterase–4 inhibitor licensed for add–on therapy in severe COPD // Swiss Med Wkly. 2012. Vol. 142: w13628.
11. Rabe K.F. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Br J Pharmacol. 2011. Vol. 163 (1). Р. 53–67.
12. Rabe K.F., Bateman E.D., O’Donnell D. et al. Roflumilast – an oral antiinflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. Р. 563–571.
13. Calverley P.M., Sanchez–Toril F., McIvor A. et al. Effect of 1–year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176 (2). Р. 154–161.
14. FDA. Centre for Drug Evaluation and Research. Application number 022522Orig1s000. Medical Review(s). Available at http://wwwaccessdatafdagov/drugsatfda_docs/nda/2011/022522Orig1s000MedRpdf.
15. Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast – the importance of defining different subsets of patients with COPD // Respir Res. 2011. Vol. 12. Р. 18.
16. Calverley P.M., Rabe K.F., Goehring U.M. et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials // Lancet. 2009. Vol. 374. Р. 685–694.
17. Fabbri L.M., Calverley P.M., Izquierdo–Alonso J.L. et al. Roflumilast in moderate–to–severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials // Lancet. 2009. Vol. 374. Р. 695–703.
18. Hurst J.R., Vestbo J., Anzueto A. et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. Р. 1128–1138.
19. Soler–Cataluna J.J. Martinez–Garcia M.A., Serra P.C. Frequent exacerbations contribute to the mortality of COPD // Thorax. 2005. Vol. 64. Р. 925–931.
20. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from: http://www.goldcopd.org/.
21. Bateman E., Calverley P.M., Fabbri L.M. et al. Efficacy of roflumilast in patients with a history of frequent exacerbations: Pooled data from pivotal 12'mont studies. European Respiratory Society Annual Congress 2010. Barcelona, 2010. P. 4003.