string(5) "22775"

Последующие 40 лет попыток «закрытия этой книги» привели к тому, что оптимизм середины ХХ в. с ростом числа резистентных штаммов стал переходить в пессимизм. Действительно, простая логика подсказывает, что использование антибиотиков должно способствовать эволюционному отбору резистентных штаммов микроорганизмов. И немалую роль в развитии резистентности сыграли респираторные инфекции, т.к. именно они являются наиболее частой причиной обращений за медицинской помощью во всем мире и назначения антибактериальных препаратов [6]. Устойчивость к антибиотикам, назначаемым при инфекциях дыхательных путей, стала частым явлением во всем мире и угрожает снижением эффективности ряда обычно назначаемых антибиотиков [20], что выражается негативными последствиями, такими как длительное течение заболевания, повышение частоты госпитализации, увеличение сроков пребывания пациента в стационаре, ухудшение прогноза [3].
В связи с широкой распространенностью, с одной стороны, и относительно высокой частотой развития негативных исходов, вплоть до летального, с другой, особое место среди респираторных инфекций занимают инфекционные поражения нижних дыхательных путей (ИНДП), особенно внебольничная пневмония (ВП) и обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [29].
Знание вероятного этиологического фактора этих заболеваний играет первостепенную роль в определении тактики ведения. Сложность и длительный срок этиологической диагностики при необходимости быстрого начала лечения и постоянно изменяющаяся картина резистентности микроорганизмов привели к тому, что в течение последних 20 лет практически постоянно ведутся работы по определению спектра и резистентности так называемых CARTI–патогенов (pathogens Causing Community–Acquired Respiratory Tract Infections). Наиболее известное – Alexander Project – с 1992 г. ведет непрерывный мониторинг чувствительности возбудителей внебольничных инфекций дыхательного тракта у взрослых к антимикробным препаратам. В результате исследований было установлено, что причиной внебольничных ИНДП могут быть более сотни микроорганизмов, однако определяющую роль играет ограниченное количество патогенов.
В 2009 г. Welte T. и соавт. провели метаанализ 46 (из первоначально отобранных 1652) исследований за период с 1990 по 2008 г. по определению этиологического фактора ВП в Европе. Следует отметить, что, несмотря на широту используемых методов диагностики (культуральные методы, серодиагностика, амплификация ДНК), приблизительно в половине случаев точно установить причинного возбудителя не удалось (табл. 2) [43].
Наиболее типичным возбудителем ВП является S. pneumoniae. В качестве этиологического фактора, по данным разных авторов, он выступает в 35–90% всех случаев ВП [45]. Его встречаемость практически не зависит от каких–либо факторов (возраст, наличие сопутствующей патологии, состояние иммунитета, сезонность и т.д.). Большой вклад, особенно у пациентов в возрасте до 60 лет, вносят внутриклеточные микроорганизмы (Chlamydophila spp. и M. pneumoniae). У пожилых и у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания, значительно возрастает вероятность наличия H. influenzae. Определенный вклад может вносить и географический фактор: так, например, наиболее высокая выявляемость Chlamydophila spp. и M. pneumoniae отмечалась в Словении (26 и 32% соответственно) и Финляндии (20 и 16%), а во Франции, Ирландии и Турции их вклад в этиологию был близким к нулю [43].
В случае ХБ и ХОБЛ не существует единого взгляда на микробиологическую структуру обострения. И связано это уже не столько с географией, сколько с отличиями в состоянии резистентности макроорганизма и видами микроорганизмов, которыми контаминирована слизистая оболочка дыхательных путей. А это, в свою очередь, зависит от целого ряда факторов, таких как длительность течения заболевания, степень и длительность нарушения вентиляции при обострении, частота использования антибактериальных препаратов, класс ранее использовавшихся антибиотиков и т.д. Вероятность наличия того или иного возбудителя зависит в первую очередь от степени тяжести обострения [21]. Так, для обострения легкой степени тяжести (ОФВ1>50%) наиболее характерными патогенами являются H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и Clamidophila spp. [9,13,33]. Возможную роль в качестве этиологического агента обострения ХБ и ХОБЛ легкой степени играет M. pneumoniae – в некоторых исследованиях частота ее обнаружения достигает 9%. Похожий спектр патогенов отмечается и при обострениях ХОБЛ средней степени тяжести (30%<ОФВ1<50%), при уменьшении роли C. pneumoniae и M. pneumoniae [7,27,33].
Кардинальные изменения флоры наблюдаются при тяжелых обострениях (ОФВ1<30%) или при среднетяжелом обострении с наличием факторов риска, таких как бронхоэктазы, частые курсы антибактериальной терапии (>4 раз в год), недавняя госпитализация в анамнезе. В этом случае значительно возрастает вероятность наличия синегнойной палочки или энтеробактерий в качестве действующего микробного агента [13,21] (табл. 3).
Таким образом, можно утверждать, что микробиологическая характеристика ВП и обострения ХБ/ХОБЛ во многом совпадает и представлена в основном тремя условными этиологическими группами.
В первую группу можно объединить микроорганизмы с невысоким уровнем природной резистентности к антибиотикам (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis), встречающиеся более чем в половине всех микробиологически диагностированных случаев ВП и обострения ХБ/ХОБЛ.
Вторая группа, занимающая от 20 до 30% этиологической доли ИНДП, представлена внутриклеточными возбудителями (M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila).
Наконец, третья группа объединяет микроорганизмы с высоким уровнем природной или приобретенной резистентности ко многим классам антибактериальных препаратов (синегнойная палочка, золотистый стафилококк, энтеробактерии), что резко сужает возможность эмпирического выбора этиотропной терапии.
Наиболее полно охватывающими указанный спектр возбудителей ИНДП являются антибактериальные препараты группы «респираторных» фторхинолонов, эффективные не только в отношении внутриклеточных возбудителей, S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, но и чувствительных штаммов S. aureus и P. aeruginosa. Однако до последнего времени необходимость предотвращения развития резистентности и сохранения эффективности этих уникальных по спектру своего действия антибиотиков предусматривала первоочередное использование аминопенициллинов, макролидов и цефалоспоринов, что отражалось в руководствах по ведению пациентов с этими заболеваниями [21,28,46].
Проблема резистентности
возбудителей ИНДП
Все вышеперечисленные группы препаратов сохраняют достаточно высокую активность против «своего» сегмента вероятных возбудителей ИНДП (аминопенициллины против S. pneumoniae и H. influenzae; макролиды – против S. pneumoniae и внутриклеточных возбудителей, защищенные аминопенициллины и цефалоспорины – против умеренно резистентных штаммов пневмококка и золотистого стафилококка), несмотря на то, что на протяжении последних десятилетий в разных регионах мира отмечался рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Например, распространенность пенициллин–резистентных штаммов S. pneumoniae в Японии достигла 44,5% [24].
По данным исследования Alexander Project за 1998–2000 гг., резистентность к пенициллину (МПК≥2 мг/л) среди 8882 изолятов S. pneumoniae достигла 18,2%, тогда как, по данным предыдущей фазы этого исследования [15], в 1997 г. она составила 14,1%, а в 1996 г. – всего 10,4%. При этом устойчивость S. pneumoniae к пенициллину довольно часто ассоциировалась с резистентностью к другим группам АМП (макролидам, тетрациклинам, ко–тримоксазолу). Уровень резистентности S. pneumoniae к макролидам в некоторых азиатских странах достигает 80%, во Франции – 58%, Испании – 36,6% [1,37]. Недостаточную активность продемонстрировал и целый ряд цефалоспоринов (цефаклор, цефуроксим, цефиксим). Высокий уровень резистентности к незащищенным аминопенициллинам показали H. influenzae (16,9%) и M. catarrhalis (92,1%). Средние уровни чувствительности S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis к некоторым антибиотикам, по данным Alexander Project [25], представлены в таблице 4.
Особый интерес представляет спектр чувствительности резистентных и умеренно резистентных штаммов пневмококка как основного респираторного патогена. В исследовании Farell D.J. и соавт. [14] в рамках Программы всемирной оценки развития резистентности к антибактериальным препаратам (Assessing Worldwide Antimicrobial Resistance Evaluation (AWARE)) было показано, что из 799 штаммов S. pneumoniae, выделенных от пациентов с ИНДП в 19 странах Европы (включая и два российских центра), 130 (16,3%) были резистентными к пенициллину, а 106 (13,3%) – умеренно резистентными. И если среди умеренно резистентных штаммов отмечалась чувствительность к защищенным аминопенициллинам и цефалоспоринам III поколения, то среди резистентных штаммов из общепринятого набора антибактериальных препаратов эффективность показывали только «респираторные» фторхинолоны и гликопептиды (табл. 5).
Совершенно ясно, что, с точки зрения встречаемости резистентных штаммов, «средняя температура по больнице» указывает лишь тенденцию, но не отражает истинного положения вещей. Именно поэтому важным является проведение национальных и даже локальных микробиологических исследований, позволяющих определяться с тактикой ведения пациентов с ИНДП. В России частота встречаемости резистентных штаммов пневмококка невелика, и рост уровня резистентности не отмечается [2]. По данным исследования «ПеГАС», с 1999 по 2009 г. количество чувствительных штаммов S. pneuminiae к стандартному набору антибактериальных препаратов практически не изменилось (табл. 6).
«Респираторные» фторхинолоны
Общая характеристика
Появившиеся в 1990–2000–х гг. фторхинолоны III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV поколений (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин) получили неофициальное название «респираторные» за их высокую активность против всех значимых возбудителей инфекций респираторной системы. В России группа «респираторных» фторхинолонов представлена оригинальными препаратами моксифлоксацина и гемифлоксацина. Левофлоксацин в связи с окончанием действия патентной защиты представлен значительно шире: кроме оригинального препарата, на рынке присутствуют качественные и доступные по стоимости дженерики.
20 июня 2011 г. Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (US Food and Drug Administration (FDA)) одобрила 12 фармацевтическим компаниям производство генерических версий фторхинолона левофлоксацина (препарат Леваквин, Levaquin, компания Ortho–McNeil–Janssen Pharmaceuticals, подразделение глобальной корпорации Johnson & Johnson). Компаниям Glenmark Generics Ltd., Teva Pharmaceutical, Sandoz Inc. и т.д. разрешено производство генерического левофлоксацина, поскольку срок патента компании Johnson & Johnson на левофлоксацин истек. Ведущие эксперты FDA отмечают, что генерические препараты будут соответствовать строгим стандартам высокого качества и гарантировать врачам и пациентам такой же эффект, как и оригинальный препарат.
Необходимо отметить, что, несмотря на более раннее начало (5–10 лет) клинического применения левофлоксацина, его активность в отношении большинства патогенов сравнима с более поздними «респираторными» фторхинолонами (моксифлоксацин, гемифлоксацин) (табл. 7). В настоящее время не отмечается сколько–нибудь значимой резистентности основных возбудителей ИНДП к «респираторным» фторхинолонам [26].
Все препараты данной группы отличаются хорошей фармакокинетикой, в частности, имеют высокую биодоступность (левофлоксацин – 99%, моксифлоксацин – 86%, гемифлоксацин – 70%) [47]. Благодаря ингибированию топоизомераз II и IV они оказывают бактерицидное действие и демонстрируют высокую активность in vivo, т.к. обладают высоким объемом распределения и хорошо пенетрируют в ткани, создавая концентрации, значительно превышающие необходимую МПК в слизистой оболочке бронхов, бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, а высокие внутриклеточные концентрации являются предиктором уверенной эрадикации «атипичных» микроорганизмов. Дополнительным фармакокинетическим преимуществом «респираторных» фторхинолонов является длительный период полувыведения, что определяет возможность 1–2–кратного приема в сутки, а это, в свою очередь, способствует повышению приверженности пациента назначенной терапии [12].
Фторхинолоны III–IV поколений демонстрируют удовлетворительный уровень безопасности. Частота выраженных нежелательных реакций при использовании фторхинолонов отмечается в сравнении с пенициллинами почти в 1,5 раза реже, с линкозамидами – в 2, а с гликопептидами – в 2,5 раза [30]. Наиболее частыми (до 10%) побочными реакциями являются нежелательные явления со стороны ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея. Нежелательные явления со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, сонливость) наблюдаются менее чем в 1% случаев назначения. Другие возможные побочные явления отмечаются реже 1 случая на 1000. Однако следует указать, что для всех фторхинолонов стандартным побочным эффектом является удлинение интервала QT. Среди «респираторных» фторхинолонов значимость этого нежелательного явления возрастает от левофлоксацина к моксифлоксацину и достигает максимума в случае гемифлоксацина [8].
Для класса фторхинолонов существует четкая зависимость возрастания частоты аллергических реакций (среди которых преобладают кожные формы аллергии) по мере возрастания поколения. Если для норфлоксацина (фторхинолон I поколения) отношение шансов развития аллергических реакций составляет 1,38, для ципрофлоксацина (II поколение) – 1,81, а для левофлоксацина (III поколение) – 2,01, то для моксифлоксацина (IV поколение) – уже 4,20 [30]. То есть при применении моксифлоксацина вероятность развития аллергической реакции в 2 раза выше, нежели при использовании левофлоксацина.
В целом наименьший общий уровень побочных реакций среди фторхинолонов имеет левофлоксацин [5].
Большим преимуществом левофлоксацина и моксифлоксацина перед другими «респираторными» фторхинолонами является наличие как пероральной, так и парентеральной форм, что может использоваться для проведения ступенчатой терапии, увеличивая, таким образом, пространство для маневра при ведении пациента.
Клиническая эффективность
«респираторных» фторхинолонов
«Респираторные» фторхинолоны получили подтверждение эффективности при лечении ВП в целом ряде многоцентровых рандомизированных исследований. Исходя из представленных в таблице 8 результатов, можно утверждать, что эффективность «респираторных» фторхинолонов как минимум не уступает традиционной терапии ВП, а в некоторых случаях – и превосходит по клинической [16,17,35,42] и фармакоэкономической эффективности [11]. Подтверждают эффективность «респираторных» фторхинолонов при ВП даже случайные находки. Например, Menendes R. и соавт. провели исследование по выявлению предикторов неуспеха терапии ВП среди 1424 госпитализированных пациентов. В частности, было выявлено, что использование в программе лечения фторхинолонов снижает риск неуспеха терапии ВП от любых причин (отношение шансов 0,5). [32]. В дальнейшем метаанализ 23 сравнительных исследований «респираторных» фторхинолонов при ВП, выполненный в 2008 г., также показал, что их использование дает лучшее отношение шансов для выживания пациента по сравнению с другими схемами антибактериальной терапии, а также более высокий профиль клинического успеха [41].
Высокая эффективность «респираторных» фторхинолонов была подтверждена и для обострения ХБ/ХОБЛ. В исследовании Nakamory Y. и соавт. было продемонстрировано, что у пациентов с обострением ХОБЛ левофлоксацин показывал тенденцию к преимуществу в клиническом (94,6% vs 92,6%) и микробиологическом (97,4% vs 94,6%) разрешении обострения по сравнению с цефуроксимом аксетилом [34]. Более высокая микробиологическая эффективность левофлоксацина перед цефалоспоринами при обострении ХБ была подтверждена и в исследовании Habib M. и соавт. Несмотря на схожую клиническую эффективность, в случае использования левофлоксацина эрадикация H. influenzae была достигнута в 100% случаев, а при использовании цефаклора – только в 71% [22]. Ряд исследователей обращают внимание на тот факт, что при использовании «респираторных» фторхинолонов удается добиться более длительных периодов ремиссии у пациентов с ХОБЛ, что улучшает прогноз продолжительности их жизни [10,36,44].
Учитывая столь высокую клинико–микробиологическую эффективность «респираторных» фторхинолонов и стабильную картину чувствительности микроорганизмов, в течение последних лет стал меняться подход к их использованию при ИНДП. «Респираторные» фторхинолоны перестали считаться исключительно альтернативными препаратами (по сути – препаратами «второй линии»), имеются четкие показания к их назначению в качестве препаратов начальной терапии. В случае ВП такими показаниями является наличие факторов риска неуспеха терапии (антибактериальная терапия в предшествующие 3 мес., наличие сопутствующих заболеваний: ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность и др.) [4]. При обострении ХОБЛ предпочтение «респираторным» фторхинолонам (левофлоксацин в качестве препарата выбора) отдается в случае выявления факторов риска наличия P. aeruginosa (недавняя госпитализация, 4 и более курсов антибактериальной терапии в течение последнего года, тяжелое обострение, предыдущее микробиологическое подтверждение наличия P. aeruginosa) и/или факторов риска смерти от любых причин на фоне обострения ХОБЛ (возраст старше 65 лет, ОФВ1<50% от должных, 3 и более обострений в течение года, наличие сопутствующих заболеваний) [40].

Заключение
Следует отметить, что выбор оптимальной антибактериальной терапии для конкретного пациента с ИНДП – сложная задача, и врач должен приложить все усилия для ее решения. Необходимо тщательно взвесить все «pro» и «contra» конкретного антибактериального препарата (табл. 9) и остановиться на наиболее оптимальном решении.
Учитывая охват практически всего спектра респираторных патогенов, низкий уровень резистентности, удобство использования как для пациента (кратность приема), так и для врача (возможность ступенчатой терапии), большую клиническую доказательную базу и наличие в клинических рекомендациях, «респираторные» фторхинолоны являются оптимальными антибактериальными препаратами для лечения большинства вариантов внебольничных ИНДП (обострение хронического бронхита/ХОБЛ, ВП) в случае их тяжелого или осложненного течения, а также при наличии факторов риска неуспеха стандартной терапии. В настоящее время наиболее фармакоэкономически предпочтительными среди «респираторных» фторхинолонов являются качественные дженерики левофлоксацина (например, левофлоксацин Glenmark Generics Ltd, в РФ – Глево)*.











Литература
1. Козлов Р.С., Веселов А.В. Макролиды и кетолиды. В кн.: Внебольничные инфекции дыхательных путей: диагностика и лечение. М., 2008. С. 49–65.
2. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и соавт. Динамика резистентности S.pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг.: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010. № 12 (4). С. 329–341.
3. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. 379 с.
4. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М., 2010. 106 с.
5. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / Под ред. проф. П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2000.
6. Arroll B., Kenealy T. Antibiotics for the common cold (Cochrane Review). The Cochrane Library. 2003; issue 4. Chichester, UK, John Wiley.
7. Ball P., Harris J.M., Lowson D. et al. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis // QJM. 1995. Vol. 88. Р. 61–68.
8. Ball P., Mandell L., Patou G. et al. A new respiratory fluoroquinolone, oral gemifloxacin: a safety profile in context // Int J Antimicrob Agents. 2004. Vol. 23. Р. 421–429.
9. Blasi F., Legnani D., Lombardo V.M. et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD // Eur Respir J. 1993. Vol. 6. Р. 19–22.
10. Canut A., Martin–Herrero J.E., Labora A., Maortua H. What are the most appropriate antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease? A therapeutic outcomes model // J Antimicrob Chemother. 2007. Vol. 60. Р. 605–612.
11. Dresser L.D., Niederman M.S., Paladino J.A. Cost–effectiveness of gatifloxacin vs ceftriaxone with a macrolide for the treatment of community–acquired pneumonia // Chest. 2001. Vol. 119 (5). Р. 1439–1448.
12. Eisen S.A., Miller D.K., Woodward R.S. et al. The effect of prescribed daily dose frequency on patient medication compliance // Arch Intern Med. 1990. Vol. 150. Р. 1881–1884.
13. Eller J., Ede A., Schaberg T., Niederman M.S. et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function // Chest. 1998. Vol. 113. Р. 1542–1545.
14. Farrell D.J., Flamm R.K., Jones R.N., Sader H.S. Spectrum and potency of ceftaroline tested against leading pathogens causing community–acquired respiratory tract infections in Europe // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2013. Vol. 75. Р. 86–88.
15. Felmingham D., Gruneberg R.N. & the Alexander Project Group. The Alexander Project 1996–1997: latest susceptibility data from this international study of bacterial pathogens from community–acquired lower respiratory tract infections // J Antimicrob Chemother. 2000. Vol. 45. Р. 191–203.
16. File T.M. Jr., Segreti J., Dunbar L. et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in treatment of adults with community–acquired pneumonia // Antimicrob Agents Chemother. 1997. Vol. 41 (9). Р. 1965–1972.
17. Finch R., Schurmann D., Collins O. et al. Randomized controlled trial of sequential intravenous (i.v.) and oral moxifloxacin compared with sequential i.v. and oral co–amoxiclav with or without clarithromycin in patients with communityacquired pneumonia requiring initial parenteral treatment // Antimicrob Agents Chemother. 2002. Vol. 46 (6). Р. 1746–1754.
18. Fogarty C., Siami G., Kohler R. et al. Multicenter, open–label, randomized study to compare the safety and efficacy of levofloxacin versus ceftriaxone sodium and erythromycin followed by clarithromycin and amoxicillin–clavulanate in the treatment of serious community–acquired pneumonia in adults // Clin Infect Dis. 2004. Vol. 38 (Suppl 1). Р. 16–23.
19. Frank E., Liu J., Kinasewitz G. et al. A multicenter, open–label, randomized comparison of levofloxacin and azithromycin plus ceftriaxone in hospitalized adults with moderate to severe community–acquired pneumonia // Clin Ther. 2002. Vol. 24 (8). Р. 1292–1308.
20. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infection? // International Journal of Infectious Diseases. 2003. Vol. 7. Suppl. 1. Р. 5–12.
21. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 2011.
22. Habib M., Gentry L., Rodriguez–Gomez et al. Multicenter randomized study comparing efficacy and safety of oral levofloxacin and cefaclor in treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis // Infect Dis Clin Pract. 1998. Vol. 7. Р. 107–109.
23. Hoshino K., Inoue K., Murakami Yo. et al. In Vitro and In Vivo Antibacterial Activities of DC–159a, a New Fluoroquinolone // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2008. Vol. 52 (1) Р. 65–76.
24. Innoue M., Farrell D.J., Kaneko K. et al. Antimicrobial susceptibility of respiratory tract pathogens in Japan during PROTEKT years 1–5 (1999–2004) // Microb Drug Resist. 2008. Vol. 14. Р. 109–117.
25. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C. et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community–acquired respiratory tract infections to commonly used antimicrobial agents // J Antimicrob Chemother. 2003. Vol. 52. Р. 229–246.
26. Jones M., Draghi D., Thornsberry C., Sahm D. A current perspective on S. pneumoniae and H. influenzae resistance trends in Europe: GLOBAL Surveillance Study, 2005. Proceedings of 16th ECCMID, 2006. Abst.rp.1629.
27. Leeper K.V., Jones A.M., Tillotson G. The changing bacterial etiology of chronic obstructive pulmonary disease // Chest. 1997. Vol. 112. Р. 21.
28. Lim, W.S., Baudouin S.V., George R.C. et al. British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community–Acquired Pneumonia in Adults: Update 2009 // Thorax. 2009. Vol. 64 (Suppl III). Р. 1–55.
29. Loddenkemper R., Gibson G.J., Sibille et al. European Lung White Book. The first comprehensive survey on respiratory health in Europe, 2003. P. 34–43.
30. Lode H. Safety and Tolerability of Commonly Prescribed Oral Antibiotics for the Treatment of Respiratory Tract Infections // The American Journal of Medicine. 2010. Vol. 123. Р. 26–38.
31. Lode H., File T.M. Jr., Mandell L. et al. Oral gemifloxacin versus sequential therapy with intravenous ceftriaxone/oral cefuroxime with or without a macrolide in the treatment of patients hospitalized with community–acquired pneumonia: a randomized, open–label, multicenter study of clinical efficacy and tolerability // Clin Ther. 2002. Vol. 24 (11). Р. 1915–1936.
32. Meneґndez R., Torres A., Zalacaıґn R. et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome // Thorax. 2004. Vol. 59. Р. 960–965.
33. Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska B. et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary deasese and Clamydia pneumoniae infection // Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol. 160. Р. 349–53.
34. Nacamory Y., Tsuboi E., Narui K. et al. Sputum penetration of levofloxacin and its clinical efficacy in patient with chronic lower respiratory tract infections // Jpn J Antibiot. 1992. Vol. 45. Р. 548–556.
35. Querol–Ribelles J.M., Tenias J.M., Querol–Borras J.M. et al. Levofloxacin versus ceftriaxone plus clarithromycin in the treatment of adults with community–acquired pneumonia requiring hospitalization // Int J Antimicrob Agents. 2005. Vol. 25 (1). Р. 75–83.
36. Ruiz–Gonzalez A., Gimenez A., Gomez–Arbones X. et al. Open–label, randomized comparison trial of long–term outcomes of levofloxacin versus standard antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Respirology. 2007. Vol. 12 (1). Р. 117–121.
37. Schito G., Debbia E., Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander project // J Antimicrob Chemother. 2000. Vol. 46 (Suppl. 3). Р. 3–9.
38. Spellberg B. Dr.William H.Stewart: Mistaken or Maligned? // Clin Infect Diseases. 2008. Vol. 47. Р. 294–297.
39. Torres A., Muir J.F., Corris P. et al. Effectiveness of oral moxifloxacin in standard first–line therapy in community–acquired pneumonia // Eur Respir J. 2003. Vol. 21(1). Р. 135–143.
40. University of Michigan Health System. COPD guideline. 2010. 17 p.
41. Vardakas K.Z., Siempos I.I., Grammatikos A. et al. Respiratory fluoroquinolones for the treatment of community–acquired pneumonia: a meta–analysis of randomized controlled trials // CMAJ. 2008. Vol. 179 (12). Р. 1269–1277.
42. Welte T., Petermann W., Schurmann D. et al. Treatment with sequential intravenous or oral moxifloxacin was associated with faster clinical improvement than was standard therapy for hospitalized patients with community–acquired pneumonia who received initial parenteral therapy // Clin Infect Dis. 2005. Vol. 41 (12). Р. 1697–1705.
43. Welte T., Torres A., Nathwani D. Clinical and economic burden of community–acquired pneumonia among adults in Europe // Thorax. 2012. Vol. 67. Р. 71–79.
44. Wilson R., Schentag J.K., Ball P., Mandell I.A. Comparison of gemifloxacin and claritromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long–term clinical outcomes // Clin Terap. 2002. Vol. 24. Р. 639–652.
45. Woodhead M. Community acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns // Eur Respir J. 2002. Vol. 20. Р. 20–27.
46. Woodhead M., Blasi F., Ewig S. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections // Eur Respir J. 2005. Vol. 26. Р. 1138–1180.
47. Zanel G.G., Noreddin A.M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the new fluoroquinolones: focus on respiratory infections // Curr Opin Pharmacol. 2001; Vol. 1. Р. 459–463.