Лекарственные вещества, используемые в наружной терапии, проникают вглубь кожи через кератиновый слой путем абсорбции. На первом этапе происходит пенетрация лечебной субстанции в поверхностные слои эпидермиса, а затем пермеация – последовательное проникновение в более глубокие слои кожи. При этом неповрежденный кератиновый слой выступает в роли депо, из которого препарат постепенно проникает во все слои кожи, оказывая постепенный лечебный эффект. Количество активного вещества, проникающего в кожу за единицу времени, определяется концентрационным градиентом. Его величина зависит от концентрации препарата в основе, коэффициента его высвобождения из основы и коэффициента диффузии при той или иной толщине рогового слоя. Частично лекарства проникают в кожу через волосяные фолликулы и сальные железы, растворяясь в воде и жирах, подвергаясь при этом сложным физико–химическим изменениям. Абсорбция является первой ступенью сложных фармакокинических взаимодействий лекарственного вещества в тканях человеческого организма. Однако надо помнить, что проницаемость различных областей кожного покрова неодинакова. Лекарственные вещества наиболее активно проникают в кожу в области лица, крупных складок, половых органов, где толщина рогового слоя минимальна. Менее доступны для наружного воздействия кожа туловища и конечностей и, наконец, наименее проницаемой зоной является кожа ладоней и подошв. Состояние рогового слоя может также существенным образом влиять на пенетрацию лекарства. Увлаж­ненный, мацерированный роговой слой способствует активному проникновению препарата в кожу, а сухой, утолщенный эпидермис практически недоступен для него. Значительному увеличению абсорбции препарата способствует использование окклюзионных повязок. Следующими этапами фармакокинитического процесса является распределение лекарства в слоях кожи, взаимодействие его с различными структурами на клеточном и внутриклеточном уровнях, метаболические изменения и экскреция лекарственного вещества. Именно эти сложные процессы, в конечном счете, и определяют получаемый результат терапевтического действия применяемого средства [1,3].
Используемые для наружного лечения препараты по характеру действия на патологический процесс в коже традиционно разделяются на следующие группы:
• Индифферентные • Фотозащитные
• Противовоспалительные • Противомикробные
• Редуцирующие • Противовирусные
• Кератолитические • Противогрибковые
• Противозудные • Антипаразитарные
Многие препараты обладают многообразными и разносторонними действиями в зависимости от концентрации, лекарственной формы и способа применения. В последнее время очень активно в наружном лечении хронических воспалительных дерматозов стали использоваться разнообразные эмолиенты (от слова molle – мягкий), обладающие выраженным увлажняющим, смягчающим и релипидирующим действием. В их состав входят комплекс липидов, мочевина, глицерин и другие биоорганические соединения, которые обеспечивают длительное гидрофильное и гидрофобное увлажнение кожи с целью восстановления гидролипидной пленки и водного баланса поврежденной кожи [2].
Большинство классических прописей, традиционно применяемых в наружной терапии, использует принцип смешивания различных лекарственных средств, вводимых в лекарственные формы (основы). Идеология применения многосоставных лекарственных прописей для терапии дерматозов оправдана тем, что большинство воспалительных заболеваний кожи не имеет единственной причины их возникновения. В их основе, как правило, лежит сложное сочетание различных факторов: инфекционного, токсического, иммунного, метаболического, неврального и т.д. Использование одновременно нескольких лекарственных препаратов, обладающих различным спектром терапевтического действия, способствует более быстрому и активному устранению воспаления в очагах поражения кожи. Эффективность многокомпонентных прописей во многом определяется не только подбором отдельных наиболее эффективных компонентов, но и их удачным сочетанием, обеспечивающим суммарный синергетический эффект, т.е. усиление общего воздействия препарата на патологический процесс. В то же время большое количество ингредиентов, вводимых в состав лекарственного препарата, может вызвать нежелательные взаимодействия между отдельными составляющими или вызвать развитие аллергических реакций по типу аллергического контактного дерматита. В последнее время использование многокомпонентных составов в лечении дерматологических больных, приготовленных в рецептурных отделах аптек, значительно уменьшилось. Это стало возможным благодаря появлению большого спектра галеновых (готовых) препаратов, которые по своей эффективности значительно превосходят классические дерматологические прописи, приготовленные в аптечных условиях. Кроме того, традиционно используемые в местном лечении дерматозов классические лекарственные формы и средства, хотя и не потеряли полностью своей актуальности, имеют целый ряд недостатков. Большинство классических растворов, паст, мазей имеют резкий и неприятный запах, пачкают и окрашивают белье и одежду, что ограничивает их применение, особенно в амбулаторной практике. Использование растворов обязательно, а паст, мазей в большинстве случаев требует применение повязок, которые мешают движению больных, ограничивая их повседневную и профессиональную деятельность. Действие примочек, паст, мазей, развивается относительно медленно, требует госпитализации больных и проведения длительного поэтапного лечения [4].
Целями наружного лечения являются:
• Устранение (по возможности) причины воспаления
• Подавление признаков воспалительных симптомов острой (гиперемия, отек, экссудация) и хронической (инфильтрация, лихенизация.сухость) фаз болезни, а также зуда.
• Восстановление барьерных функций кожи
• Профилактика вторичного бактериального и микотического инфицирования пораженных участков кожи
• Реабилитация поврежденной кожи и восстановление ее эстетической привлекательности
Современный пациент ожидает от наружного лечения не только быстрого облегчения воспалительных и субъективных симптомов заболевания, сокращения сроков лечения, но при этом удобного и приятного терапевтического воздействия, не ограничивающего его соци­альную и профессиональную активность и, как следствие этого, существенного улучшения качества жизни. Поэтому в современной клинической практике значительно возросли требования к лекарственным препаратам, используемых в терапии хронических дерматозов. Препарат должен обладать активным противовоспалительным действием, хорошо переноситься, иметь высокий профиль безопасности, обладать пролонгированным действием, не требующим многократного применения, быть эстетически привлекательным и не ограничивать привычный образ жизни [1].
Во многом эти задачи стали реальностью, благодаря введению в клиническую практику наружных кортикостероидных препаратов (ГКС). Наружные ГКС, впервые появившиеся в терапевтическом арсенале дерматолоов в середине прошлого века, в настоящее время являются базовой терапией воспалительных дерматозов. Их большая востребованность основывается на том, что до настоящего времени им не существует терапевтической альтернативы по скорости наступления и выраженности (активности) противовоспалительного действия. Бла­годаря высокой эффективности они незаменимы в лечении многих кожных патологий, от банальных дерматитов до угрожающих жизни буллезных дерматозов. Активное клиническое использование топических ГКС объясняется их высокой противовоспалительной, противоаллергической, иммуносупрессивной активностью, а также сосудосуживающим и антимитотическим эффектом [8,13].
Наружные ГКС, выступая в роли мощного патогенетического воздействия, позволяют быстро редуцировать воспалительные изменения кожи, быстро снизить или устранить субъективные симптомы дерматозов (зуд, жжение). Улучшение в кожном статусе, несомненно, положительно сказывается на психоэмоциональном состоянии пациентов, восстановлении трудоспособности и повседневной активности, что значительно повышает их качество жизни. Им отдают предпочтение как врачи общей практики, так и дерматологи, поэтому топические НГКС являются самыми часто назначаемыми препаратами в дерматологии. Успех терапии во многом определяется правильным выбором стероида с учетом его активности и методики применения в зависимости от характера, стадии течения, локализации дерматоза. Большое значение имеет правильный выбор лекарственной формы препарата, определяющей активность всасывания стероида и рациональность проводимой наружной терапии (табл. 1). Нередко топические стероиды назначаются врачами по «шаблону», без строго учета показаний и противовоказаний применения НГКС в конкретной клинической ситуации. Назначение наружного стероида по принципу «не помог этот – попробуйте другой» без четких критериев выбора приводит к появлению резистентных и/или осложненных форм хронических дерматозов, а подчас дискредитирует ценный метод лечения кожных заболеваний наружными глюкокортикостероидами. Заметную роль в снижении эффективности лечения НГКС играет самолечение по совету знакомых, друзей, следуя рекламным объявлениям. Бесконтроль­ноое применение наружных НГКС нередко приводит к развитию стойких побочных эффектов: стероидной розацеи, телеангиэктозиям, ксерозу, атрофии [7,9].
Одной из наиболее распространенных ошибок при назначении НГКС является выбор препарата без учета топографических и морфофункциональных особенностей кожи, а также активности всасывания наружных средств на различных участках кожного покрова. Известно, что кожа в зависимости от толщины эпидермиса разделяется на два типа: толстую и тонкую. Толстая кожа (толщина эпидермиса 5–8 мм) покрывает ладони и подошвы. В ней представлены все 5 слоев эпидермиса, при этом шиповатый слой в 3 раза толще, чем в тонкой коже. Толстая кожа отличается чрезвычайно развитым роговым слоем, состоящим из 15–20 слоев ороговевших клеток (в тонкой коже 3–4 ряда) В то же время толщина дермы небольшая с хорошо выраженными сосочками, что увеличивает площадь базального слоя и возможность вступать в дифференцировку большое количество кератиноцитов. Тонкая кожа (толщина эпидермиса не превышает 1–2 мм) покрывает все остальные части тела, характеризуется наличием тонкого эпидермиса и весьма выраженной дермой. При этом толщина тонкой кожи варьирует в зависимости от толщины рогового слоя и количества рядов шиповатого слоя, в различных топографических зонах кожи. Наиболее тонкая кожа находится в области головки полового члена и малых половых губ, а также в области век, красной каймы губ, складках кожи. Впитываемость наружных лекарственных средств напрямую зависит от строения (толщины) эпидермиса. Сравнительные исследования выявили существенные различая всасывания одного и того же лекарственного препарата, наносимого на разные области кожи. Этот показатель в области предплечья оказался равным 1,0; на спине – 1,7; на волосистой части головы – 3,5; на коже лица – 13; на веках – 42; а на ладонях только 0,83, на стопах всего 0,14. Таким образом, даже патологически неизмененная толстая кожа способна лишь в значительно меньшей степени, чем тонкая, абсорбировать наружно наносимые лекарственные препараты. Таким образом, одним их критериев выбора наружного стероида является локализация очага воспаления. На участки тонкой кожи предпочтительнее назначать стероиды умеренной потенции. Наиболее приемлемым средством в этой ситуации является Афлодерм (аклометазон дипропионат), обладающий высокой эффективностью и высоким уровнем местной и системной безопасности [11].
При хронических воспалительных дерматозах происходят не только формирование воспалительного инфильтрата в дерме, но и существенные изменения в эпидермисе. Они характеризуются в ряде случаев пролиферативными изменениями в виде акантоза, гипергранулеза, а также нарушениями процессов кератинизации. Эти изменения проявляются выраженными патологическими изменениями пролиферации и дифференцировки кератиноцитов (гиперкератоз, паракератоз). Клинически нарушение процессов ороговения характеризуется сухостью, ксерозом, интенсивным шелушением, очаговым или диффузным гиперкератозом. Всасываемость НГКС в этой ситуации уменьшается в значительной степени. При заболеваниях с выраженными нарушениями кератинизации (различные формы псориаза, экземы, себорейного дерматита) значительно повышается эффективность терапии с применением комбинированных топических стероидов с кератолитическими средствами (салициловой кислотой). Кератоли­тики известны как наиболее эффективные агенты усиления проникновения лекарственных препаратов непосредственно в очаг поражения, что значительно усиливает действие топических ГКС. Сали­циловая кислота путем растворения межклеточного связывающего вещества эпидермоцитов способствует слущеванию омертвевших роговых клеток и увеличивает возможность активного проникновения стероида в кожу. Обладая гигроскопичностью, она притягивает воду из субэпидермальных слоев, оказывая увлажняющее и мацерирующее действие на эпидермис, что также значительно повышает его проницаемость. Будучи сильной b–гид­рокислотой, способствует восстановлению естественной кислотной реакции кожи, препятствуя развитию бактериальной и микотической флоры, тем самым уменьшая риск развития нежелательных инфекционных осложнений в виде пиодермии и микозов. Кроме того, салициловая кислота обладает в известной мере антиперсперирующим и зудоутоляющим действием [6].
В настоящее время в дерматологической практике применяется несколько комбинированных НГКС с салициловой кислотой, отличающихся концентрацией салициловой кислоты в препарате. Наиболее часто в клинической практике используется бетаметазон дипропионат (Белосалик) в виде лосьона, содержащего 2% кератолитика, а также в виде мази, содержащей в своем составе 3%–ую салициловую кислоту. Выбор препарата, содержащего различную концентрацию кератолитика, должен быть регламентирован топографическими особенностями очага поражения, распространенностью процесса, выраженностью процесса кератинизации кожи (степень десквамации, уровень гиперкератоза), что определяется клиническими особенностями дерматоза. Кроме того, надо учитывать возраст пациента и остроту воспалительной реакции. На участках тонкой кожи (волосистая часть головы, лицо, шея, половые органы) предпочтительнее применение препарата в форме лосьона с низким (до 2%) содержанием салициловой кислоты (Белосалик). Поэтому при таких патологических состояниях, как псориаз волосистой части головы, себорейном псориазе, себорейном дерматите следует применять комбинированные НГКС с содержанием кератолитика, не превышающим 2–3%, что позволяет достичь высокого терапевтического эффекта и избежать развития побочных эффектов [9].
Исследования, проведенные в клинике кожных и венерических болезней ММА имени И.М. Сеченова, показали, что применение бетометазона дипропиона в комбинации с 2%–й салициловой кислотой в виде лосьона в течение 2–3 недель привело к полному регрессу клинической симптоматики у всех больных себорейным дерматитом и клиническому излечению, а также значительному улучшению у 66% больных псориазом. При этом ни у одного больного не было зарегистрировано каких бы то ни было местных или системных побочных действий [5].
Из–за возможности развития токсических явлений вследствие резорбтивного эффекта салициловой кислоты путем проникновения ее через кожу в сосудистое русло следует избегать назначения наружных препаратов с высоким содержанием кератолитика на обширные участки кожи. Вследствие этого при распространенных десквамативных дерматозах предпочтение следует отдавать комбинированным стероидам с меньшим (до 2%) содержанием салициловой кислоты (Белосалик). Известно, что кожа детей вследствие высокой липофильности обладает значительно большей проницаемостью, чем кожа взрослых, поэтому у них резорбция наружного лекарственного препарата происходит значительно более активно. В силу инволюционных изменений (истончение эпидермиса вплоть до атрофии) кожа людей пожилого и старческого возраста также обладает повышенной абсорбционной способностью. Поэтому в детской практике и при лечении пожилых больных с псориазом, себорейным дерматитом, хронической экземсй следует назначать комбинированные НГКС, содержащие не более 2–3% салициловой кислоты, учитывая возможность развития нежелательных, в том числе и токсических эффектов [12].
Наш клинический опыт показал хороший эффект при применении топических стероидов в сочетании с небольшим содержанием кератолитика у больных с дисгидротической экземой кистей и стоп. В период обострения при выраженной везикуляции и мокнутии мы назначали лосьон бетаметазона дипропионата в комбинации с 2%–й салициловой кислотой (Белосалик) в виде аппликаций 2 раза в сутки. В течение 3–5 дней применения данного препарата удавалось полностью прекратить появление свежих везикул, устранить мокнутие, содержимое старых пузырьков активно вскрывалось и подсыхало с образованием корочек. После снятия островоспалительных явлений на следующем этапе переходили на мазевую форму препарата до полного разрешения проявлений рецидива. Активное применение комбинированного НГКС в дебюте заболевания способствовало более быстрому снятию обострения, чем при применении только одного стероида. Присутствие салициловой кислоты приводило к более активному проникновению кортикостероида в очаги воспаления, локализованных на участках толстой кожи, что способствовало активному угасанию экзематозных проявлений. С другой стороны, благодаря восстановлению естественной кислотной реакции кожи салициловая кислота предотвращала развитие бактериальных и микотических инфекций в виде вторичной пиодермии и микозов, что очень часто осложняет течение дисгидротической формы экземы.
При хронических дерматозах ладонно–подошвенной локализации (тилотической и роговой экземы, климактерической кератодермии, ладонно–подошвенного псориаза) наблюдаются не только воспалительная инфильтрация дермы, но и значительнные патологическими изменения в эпидермисе (акантоз, гиперкератоз, паракератоз). Клинически это проявляется выраженным очаговым или диффузным гиперкератозом, интенсивным шелушением, сухостью, поверхностными или глубокими трещинами. Учитывая морфологические особенности кожи ладоней и подошв (наибольшая толщина рогового слоя на всем кожном покрове) и выраженные нарушения процессов кератинизации в данной клинической ситуации, для получения терапевтического эффекта требуется применение топического стероида с большей концентрацией кератолитика. В этом случае наиболее оптимальным выбором будут являться мази, содержащие 3–5% салициловой кислоты. Сильный кератолитик путем растворения межклеточного связывающего вещества эпидермоцитов способствует активному слущеванию омертвевших роговых клеток и обеспечивает быстрое проникновение стероида в очаги воспаления [10].
Топические глюкокортикостероидные препараты в современной клинической дерматологии являются »золотым« стандартом лечения воспалительных дерматозов. Более чем полувековой период их применения позволил достигнуть существенного прогресса в терапии многих хронических кожных заболеваний и значительно улучшить качество жизни дерматологических больных. Следует отметить, что активное внедрение в клиническую практику комбинированных НГКС с дополнительным противоинфекционным и кератолитическим действием значительно расширило спектр их терапевтического применения и показаний к их применению. Назначение одного лекарственного препарата, обладающего широким терапевтическим диапазоном, заменяющего несколько медикаментозных средств, позволяет исключить полипрагмазию, избежать побочных действий и нежелательных взаимодействий между препаратами, уменьшить затраты и повысить комплаентность лечения.

Литература
1. Современная наружная терапия дерматозов. Под редакцией Н.Г. Короткого–Тверь:»Губернская медицина» 2001. – 528с.
2. Козин В.М. Наружная фармакотерапия дерматозов:–2–ое изд. – Мн.:Выш.шк.,1988.–80с.
3. Основы наружной терапии болезней кожи. Васкулиты кожи. /Под редакцией Е.В. Соколовского.–СПб.:Сотис, 1999.–198с.
4. Аковбян В.А.Композиционные препараты для наружного лечения: преимущества очевидны. Клин.дерм.и венер. 2003 №4, с. 50—53
5. Потекаев Н.С., Кочергин Н.Г., Потекаев Н.Н. Эффективность лосьона дипросалик при десквамативных процессах на волосистой части головы. В кн.: Тезисы докладов научно–практической конференции «Современные аспекты клиники диагностики и лечения инфекций, передаваемых половым путем, наиболее рас­про­стра­ненных дерматозов и микозов». М.,1999, с.140
6. Кочергин Н.Г. Клиническая эффективность и безопасность мази мометазон фуроата 0,1 % и кислоты салициловой 5 % (Элокома С) при псориазе и атопическом дерматозе. Клин.дерм.и венер. 2004, №4, с. 85–89
7. Белоусова Т.А. Современные подходы к наружной терапии аллергодерматозов. Materia Medica, 2002, №3–4.с.60–73
8. Чурюканов В.В, Белоусова Т.А, Горячкина М. В.Топические глюкокортикостероиды в дерматологии: представление о механизме действия, соотношение эффективности и безопасности. Клин.дерм.и венер. 2004, №3, с. 106—110
9. Опарин Р.Б. Терапевтический диапозон топических стероидов. РМЖ, 2007, т. 15 №19 (300) с.1376–1378
10. Белоусова Т.А Эффективность мази Элоком С у больных воспалительными дерматозами ладонно–подошвенной локализации РМЖ, 2006, т.14, №5 (257), с.357–360
11. Белоусова Т.А Рациональное применение наружных глюкокортикостероидов в общей клинической практике РМЖ, 2006, т.14, №29 (281), с.2090–2094
12. Barnes P.J. Optimizing the anti–inflammatory effects of corticosteroids. Eur Resp Rev 2001;11:78:15–22.
13. Brazzini. B.Pimpinelli N. New and established topical corticosteroids in dermatology. Am.J. Dermatol. 2002, 3, 47–58