В настоящее время в доступной медицинской литературе отсутствуют публикации, в которых вероятность возникновения токсикоаллергических реакций в процессе лечения сифилиса была бы четко определена с позиции доказательной медицины. Кроме того, не выдерживают критики рекомендации, содержащиеся в Инструкции по лечению сифилиса как 2000 г. издания, так и в Методических рекомендациях 2013 г. Профилактика токсикоаллергических реакций, согласно этим инструкциям, сводится к назначению антигистаминных препаратов, а в случае их возникновения – к замене пенициллинового препарата на полусинтетический (оксациллин). Не обсуждается при этом возможность перекрестных реакций, не дискутируется вопрос: а что же произойдет, если терапия сифилиса у больного с уже развившейся токсикоаллергической реакцией на пенициллин будет продолжена [3, 4]?
Между тем, аллергические и токсикоаллергические реакции на антибиотики, возникающие в процессе лечения ИППП, – отнюдь не редкость, они встречаются в практике врача-дерматовенеролога по нескольку раз в год. Основываясь на наших наблюдениях, мы оцениваем суммарную вероятность возникновения токсикоаллергических реакций в процессе лечения основных ИППП (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомоноз) в 5–7%. Одно из исследований китайских коллег, которое может похвастать достаточно большой выборкой – 1125 больных (!) – указывает на почти 3% вероятность возникновения непереносимости одного только бензатина бензилпенициллина [5]. Число официально зарегистрированных анафилактических реакций на пенициллины в процессе лечения сифилиса не превышает 0,4% [6].
Кроме перечисленных есть еще вопросы, связанные со стандартами терапии токсикодермии. Ведь в случае возникновения тяжелой токсикодермии мы, как это ни прискорбно, будем вынуждены отменить специфическое лечение и назначить терапию дезинтоксикационными и, самое главное, системными кортикостероидными препаратами. А каково будет течение сифилитической инфекции в процессе терапии токсикодермии кортикостероидами? Не приведет ли это к возникновению серорезистентности, а в дальнейшем – к нейросифилису и прочим «прелестям» позднего приобретенного сифилиса? Ответы на эти вопросы в наших стандартах и инструкциях на сегодняшний день отсутствуют. Только в описании подготовки к началу специфической терапии пациентов с прогрессивным параличом имеется упоминание об использовании преднизолона в целях предупреждения бурной реакции Лукашевича–Яриша–Герксгеймера и обострения психотической симптоматики [7].
Не освещены эти вопросы и в серьезных научных публикациях.
Приводим наше клиническое наблюдение, определенным образом иллюстрирующее актуальность представляемой проблемы.
Пациентка З., 38 лет, обратилась в кожно-венерологический диспансер с жалобами на появление высыпаний на боковых поверхностях туловища в течение 10 дней. Высыпания сопровождались слабым зудом.
История болезни. Пациентка считает себя больной в течение 10 дней, когда стали появляться высыпания «пятен» на боковых поверхностях туловища. Сразу к врачу не обратилась, самостоятельно принимала клемастин и по рекомендации сотрудника аптеки смазывала высыпания слабой кортикостероидной мазью. Позже пациентка вспомнила, что это не первый эпизод высыпаний, что похожие высыпания имели место около 1 мес. назад и тоже сопровождались слабым зудом.
История жизни. Коренная москвичка. За последние 2 года за границу не выезжала. Разведена, имеет сына 15 лет. Род занятий – инженер-программист.
Сопутствующие заболевания: гиперметропия +2D, хронический гастрит, варикозное расширение вен голени, миома матки, геморрой, в детстве перенесла ветряную оспу.
Аллергоанамнез: в период введения прикорма был диатез, в возрасте 16–18 лет появлялись высыпания после приема каких-то таблеток по поводу бронхита.
Вредные привычки – отрицает.
Осмотр в кабинете врача. Кожные покровы бледные, со склонностью к пигментным новообразованиям (распространенное лентиго).
Костно-мышечная система – без особенностей, начинающаяся вальгусная деформация стоп.
Лимфатические узлы пальпируются затылочные, подмышечные, паховые.
Видимые слизистые – без особенностей, конъюнктива глаз слегка гиперемирована. Слизистые полости рта бледно-розовой окраски. Зев чистый. Миндалины слегка увеличены.
Органы дыхания – без особенностей, дыхание везикулярное, хрипов нет.
Тоны сердца ясные, ритм правильный, 78/мин. АД – 130/80 мм рт. ст.
Живот мягкий, безболезненный, стул регулярный; имеется склонность к запорам.
Мочеиспускание регулярное, безболезненное.
Неврологический статус – без особенностей, менингеальные симптомы отсутствуют. Сознание ясное, контакт сохранен.
Половой анамнез. Контакты с малознакомыми мужчинами отрицает. Сообщила, что последняя половая связь имела место 3 мес. назад, с мужчиной, которого пациентка знает достаточно хорошо.
Локальный статус. Кожный процесс распространенный, симметричный, локализуется преимущественно на боковых поверхностях туловища (рис. 1), в области живота, частично – в области спины, на предплечьях и тыле кистей (рис. 2). Высыпания представлены мелкопятнистыми элементами размером 3–4 мм, частично элевирующими, без тенденции к слиянию. Кожа ладоней интактна. На коже подошв имеются единичные папулезные высыпания, покрытые слабым шелушением (впоследствии расценено как «воротничок Биетта»).
При осмотре на гинекологическом кресле обнаружено зарубцевавшееся поражение в области малой половой губы справа, на «двух часах».
Результаты исследований
Общий анализ крови: гемоглобин – 120 г/л, эритроциты – 3,9х1012/л, лейкоциты – 10х109/л: палочкоядерные – 4%, сегментоядерные – 54%, эозинофилы – 4%, лимфоциты – 30%, моноциты – 8%; тромбоциты – 260х109/л, СОЭ – 5 мм/ч.
Общий анализ мочи: прозрачная, лейкоциты – 3–4 в поле зрения, эпителий плоский, 1–3 в поле зрения, белок, билирубин – не обнаружен.
Биохимия крови: общий белок – 66 г/л, холестерин – 5,9 ммоль/л, АЛТ – 37 ЕД/л, АСТ – 34 ЕД/л, мочевина – 5,8 ммоль/л, мочевая кислота – 309 мкмоль/л, билирубин общий – 14,0 мкмоль/л, глюкоза – 5,0 ммоль/л, С-реактивный белок – 110 мкг/л.
Результаты серологических исследований: РМП 4+, титр 1:240. РПГА 4+, РИФ – abs 4+, РИФ200 4+. ИФА 4+.
Антитела к ВИЧ не обнаружены.
Мазки из уретры (U), цервикального канала (C), прямой кишки (R): U – лейкоциты – 5–6 в поле зрения, гонококки, трихомонады – не обнаружены; С – лейкоциты 5–6 в поле зрения; R – лейкоциты 1–2 в поле зрения.
Консультация терапевта: гипертоническая болезнь I–IIа степени, риск 2-й степени.
Консультация невролога: дорсопатия, снижение периферических рефлексов слева.
Консультация окулиста: гиперметропия +2,5 D, астигматизм.
На основании учета данных анамнеза (динамика половых контактов), клинических проявлений (высыпания на боковых поверхностях туловища розеолезные, остатки твердого шанкра в области правой малой половой губы, папулы подошв) и результатов серологического исследования (положительные серологические реакции) установлен диагноз: сифилис вторичный манифестный.
Пациентке назначено лечение цефтриаксоном (Роцефин) по 1 г внутримышечно № 20 в сочетании с приемом внутрь хлоропирамина в таблетках по 25 мг 2 р./сут. Назначения были сделаны в соответствии с Методическими рекомендациями РОДВК от 2003 г. [7].
Пациентке был выписан рецепт лечащим врачом с указанием международного непатентованного названия антибиотика – цефтриаксон. Рекомендация о том, что для лечения необходим именно Роцефин, была дана в устной форме, и в дальнейшем пациентка либо забыла об этом, либо решила сэкономить и купила дешевый цефтриаксон другого производителя, у которого к тому же название лекарственного препарата полностью совпадало с международным непатентованным названием. В результате в течение первых 7 дней пациентка лечилась не Роцефином. После 2–3-ей инъекции антибиотика у пациентки имела место реакция обострения Лукашевича–Яриша–Герксгеймера в виде увеличения яркости имевшихся высыпаний, отечности папул подошв, появления свежих высыпаний на волосистой части головы (рис. 3), на коже груди, повышения температуры до 38oС, недомогания. Появление реакции обострения однозначно свидетельствует о том, что антибиотик оказал свое действие.
Однако после 5–6-й инъекции у пациентки на фоне сохраняющихся специфических высыпаний на коже туловища и конечностей стали появляться сильно зудящие папуло-везикулезные высыпания. Наибольшее количество высыпаний отмечено в области шеи, предплечий, бедер. В области thenar ладоней и поперечного свода подошв высыпания, по-видимому, сопровождались особенно интенсивным зудом, поскольку пациентка расчесывала их особенно сильно, и появилось мокнутие.
Тот факт, что пациентка лечится не Роцефином, выяснился к 7–8-й инъекции цефтриаксона.
На основании вновь появившихся симптомом (зудящие папулезно-везикулезные высыпания, расчесы, мокнутия), а также отрицательного анализа на чесоточного клеща больной был выставлен сопутствующий диагноз: токсикодермия, папулезно-везикулезная форма.
На консилиуме с участием заведующей отделением, лечащего врача и консультанта было принято решение продолжить специфическое лечение в полном объеме, добавив к нему стандартную терапию токсикодермии, и с 9-го дня лечения пациентке был назначен «родной» Роцефин (с беседой о необходимости строгого соблюдения назначения лечащего врача!). От госпитализации пациентка категорически отказалась.
По поводу токсикодермии были назначены следующие препараты: раствор дексаметазона по 8 мг (2 мл) ежедневно внутримышечно № 5, затем 6 мг (1,5 мл) № 5, затем по 4 мг (1 мл) № 5; Энтеросгель в виде порошка по 1 столовой ложке 2 р./сут 12 дней; антигистаминные препараты – хлоропирамин, клемастин – пациентка получала до тех пор, пока имел место сильный зуд, после чего она их самостоятельно отменила, несмотря на требование лечащего врача о строгом соблюдении рекомендаций. Наружно по поводу папулезно-везикулезных высыпаний и мокнутия назначались препараты: оксикорт аэрозоль 2–3 р./сут – первые 3 дня, крем бетаметазон ГК, фукорцин на отдельные расчесы. Необходимость в таком наружном лечении сохранялась приблизительно до 10-й инъекции дексаметазона, после чего наружное лечение было отменено, на этот раз лечащим врачом.
Таким образом, б|ольшую часть курса цефтриаксона (Роцефин) пациентка получила «под прикрытием» дексаметазона, применявшегося внутримышечно, и еще 4 дня инъекции дексаметазона продолжались после завершения инъекции Роцефина.
Результаты клинического анализа крови на 9-й день инъекции Роцефина: гемоглобин – 116 г/л, эритроциты – 3,5х1012/л, лейкоциты – 5х109/л: палочкоядерные – 1%, сегментоядерные – 48%, эритроциты – 9%, лимфоциты – 37%, моноциты – 5%, СОЭ – 15 мм/ч.
В общем анализе мочи – без патологии.
Специфический кожный процесс разрешился на фоне Роцефина достаточно быстро. Проявления токсикодермии, напоминавшие экзему, разрешились почти полностью к 12-й инъекции дексаметазона.
Какова же была в дальнейшем динамика реакции микропреципитации, по которой, согласно приказу Минздрава РФ от 2006 г., мы оцениваем эффективность лечения сифилиса?
Через 1 мес. после лечения еще сохранялась РМП 4+, титр 1:8, через 2 мес. после лечения – РМП 2+. В этот же период пациентка перенесла острый фарингит и лечилась азитромицином по 500 мг 1 р./сут 3 дня в сочетании с другими назначениями ЛОР-врача.
Через 6 мес. после лечения РМП 1+ (слабоположительная), клинических проявлений люэса нет.
Через 10 мес. после проведенного лечения и разрешения явлений токсикодермии пациентка перенесла травматическую экстракцию нижнего 6-го зуба слева, и стоматолог назначил пациентке хлорамфеникол по 250 мг 4 р./сут. Однако на 2-й день приема антибиотика вновь появились везикулезные высыпания, по поводу которых пациентка снова обратилась к дерматологу. Высыпания были полностью аналогичны тем, которые имели место на фоне лечения цефтриаксоном в течение первых 7 дней специфической терапии: эритематозно-сквамозные и папулезно-везикулезные с преимущественной локализацией на коже шеи, предплечий, кистей, бедер, подошв; высыпания сопровождались зудом средней интенсивности. В этот период пациентке было проведено общеклиническое исследование крови: лейкоциты 8x109/л, палочкоядерные – 7%, сегментоядерные – 46%, базофилы – 1%, эозинофилы – 9%, лейкоциты – 30%, моноциты – 7%; СОЭ – 15 мм/ч. РМП – отрицательная.
На основании клинической картины заболевания был выставлен диагноз «токсикодермия, папулезно-везикулезный вариант». Назначено лечение: суспензия бетаметазона по 1 мл внутримышечно с интервалом в 7 дней № 2 инъекции; раствор глюконата кальция по 10% по 10 мл внутримышечно № 7; таблетки кетотифен по 1 мг, по 1 таблетке 2 р./сут, 20 дней; наружно крем Локоид.
Пациентке были даны рекомендации в дальнейшем избегать приема антибиотиков пенициллинового ряда и хлорамфеникола.
РМП в дальнейшем у пациентки оставалась стойко отрицательной, и по сифилису она была снята с диспансерного учета, но оставлена на учете у дерматолога в связи с возможностью повторения эпизодов токсикоаллергических высыпаний.
Какие же уроки извлекаем мы, анализируя подобные клинические случаи?
Во-первых, в ходе тщательного сбора и изучения анамнеза нельзя оставлять без внимания даже сомнительные и очень приблизительные указания на непереносимость в прошлом каких-то питательных веществ или лекарственных препаратов, как это было у нашей пациентки, которая смогла вспомнить, что когда-то в раннем детстве у нее имели место высыпания, по-видимому, напоминавшие атопический дерматит.
Во-вторых, количество эозинофилов в периферической крови, хотя и было формально в пределах нормы – 4%, но находилось в зоне, для которой отдельные авторы предлагают провести уточняющие исследования. Ведь количество эозинофилов на уровне 4–5% – это некая пограничная зона [8]. Это, конечно, не означает, что нормальные величины следует пересмотреть, но относиться к такому пациенту следует все же с большей осторожностью.
В-третьих, пациентам, предрасположенным к токсикоаллергическим реакциям, специфическое лечение следует проводить препаратами, обладающими минимальным периодом полувыведения из организма. В нашем случае, например, лечение проводилось препаратом цефтриаксон, сохраняющим бактерицидную концентрацию в пределах 20 ч и обладающим соответствующим периодом полувыведения – до 24 ч. Это достаточно длительный период, в течение которого сенсибилизирующее действие будет сохраняться. По-видимому, таким пациентам предпочтительнее проводить лечение водорастворимым пенициллином с инъекциями до 4 р./сут в условиях стационара. И уж совсем недопустимо лечить этих больных пролонгированными препаратами типа бензатина бензилпенициллина-3 с инъекциями по 2,4 млн ЕД 2 раза в неделю. Кстати, эти относительные противопоказания перекликаются с отдельными клиническими проявлениями вторичного периода сифилиса – диффузной алопецией и лейкодермой. Эти симптомы являются кожными клиническими маркерами поражения нервной системы, начиная от минимальной патологии ликвора и заканчивая менинговаскулярным сифилисом [9]. Интенсивность проникновения антибиотика через гематоэнцефалический барьер находится в зависимости от его «пролонгированности»: чем более пролонгирован антибиотик, тем хуже проникает он через гематоэнцефалический барьер. Отсюда следует, что аллергизированным пациентам со вторичным сифилисом предпочтительнее назначать непролонгированные препараты пенициллина сразу по двум причинам.
В-четвертых, перед нами встает психологическая проблема приверженности пациента к лечению. Совершенно очевидно, что каждый пациент с любым заболеванием заинтересован в выздоровлении. Но вот путь достижения этой цели у разных пациентов различен. Многие хотели бы сэкономить средства, приобрести более дешевый препарат, не поставив в известность лечащего врача. Конечно, при этом пациент берет на себя определенную долю ответственности за успех или неуспех в лечении и возникновение возможных осложнений. Но психологическая работа с пациентом все же остается за врачом. Иногда достаточно просто напомнить больному народную мудрость «Что дорого – то мило!», а порой требуется, особенно при попытках материальной экономии, более длительная наставническая работа с обоснованием выбора конкретного препарата. В нашем случае речь вовсе не идет об отсутствии антибактериального действия у дженерического препарата цефтриаксон, а о более высокой безопасности препарата Роцефин у аллергизированного пациента [10].
В-пятых, лечение больного сифилисом и с возникшим на фоне лечение сифилиса токсикоаллергическим дерматозом должно проводиться в соответствии со стандартами, предусмотренными для терапии каждого из этих заболеваний [7]. При этом следует позаботиться о достаточно хорошей сочетаемости данных методик у конкретного больного. Так, в нашем случае после возникновения токсикоаллергической реакции были продолжены инъекции Роцефина внутримышечно ежедневно, к ним добавились еще инъекции дексаметазона по 1–2 мл ежедневно.
Шестой пункт анализа нашего клинического случая как бы вытекает из предыдущего: почему не была выбрана методика лечения токсикодермии таблетками дексаметазона или внутримышечными инъекциями кортикостероида пролонгированного действия (бетаметазон)? А дело в том, что иммуносупрессивное действие пероральных препаратов дексаметазона (таблетки), равно как и кристаллоидной суспензии бетаметазона, является слишком мощным для такого токсикоаллергического процесса, какой имел место у нашей пациентки, и достаточным для того, чтобы вызвать иммунодефицитное состояние у больной сифилисом. В таких случаях течение сифилиса начинает напоминать такое у больного манифестным СПИДом [11, 12]. В начале нашей статьи мы уже упоминали об отсутствии стандартов в прогнозировании динамики последующей негативации РМП после полноценного специфического лечения сифилиса, но проводившегося на фоне системной кортикостероидной терапии другого воспалительного дерматоза. Вместе с тем в литературе есть сведения, что назначение преднизолона перед специфическим лечением способствует лучшей переносимости этого лечения больными нейросифилисом, у которых реакция обострения весьма нежелательна: преднизолон «гасит» проявления этой реакции [13]. В связи с этим мы избрали терапию токсикодермии быстровыводимым из организма препаратом дексаметазона – водным раствором для инъекций. И мы не ошиблись! Негативация РМП у нашей пациентки прошла по обычному сценарию, без формирования иммунодефицитного состояния.
Седьмой пункт анализа мы посвятим оценке эффективности профилактики аллергических реакций назначением перед первой инъекцией антибиотика антигистаминного препарата первого поколения (хлоропирамин). Известно, что в формировании аллергической реакции участвует далеко не один гистамин, а еще и циркулирующие иммунные комплексы, провоспалительные цитокины, нейромедиаторы и субстанция Р [14]. Нам представляется более рациональным применение для профилактики аллергических, токсикоаллергических и псевдоаллергических реакций препаратов, объединяемых обычно под общим названием «стабилизаторы мембран тучных клеток». К таким препаратам обычно относят кетотифен, цетиризин и фексофенадин. Из перечисленных препаратов определенным недостатком обладает наиболее «древний» кетотифен, действие которого развивается медленно, постепенно. Для профилактики аллергодерматоза все три препарата можно давать пациенту на протяжении всего курса специфической терапии, обычно 20–28 дней. Кетотифен назначают внутрь по 1 мг 2 р./сут после еды. Цетиризин оказывает свое действие быстрее, чем кетотифен, его можно назначать 1 р./сут, внутрь по 10 мг. Фексофенадин назначают внутрь по 120–180 мг 1 р./сут или по 60 мг 2 р./сут. Кроме того, цетиризин и фексофенадин редко дают выраженную сонливость, что также повышает их комплаентность.
Восьмой пункт касается одного из самых важных вопросов, какие когда-либо встают перед венерологом: проблема дифференциальной диагностики аллергических и сифилитических высыпаний. В обычном варианте речь идет об установлении диагноза, например, токсикодермии или сифилиса. В таких случаях нам помогают серологические реакции [15]. Но в нашем случае речь идет об установлении не первичного диагноза, а сопутствующего заболевания. Этим заболеванием является токсикодермия, возникшая на фоне лечения сифилиса антибиотиком. Специфические реакции здесь нам не помогут. В таких случаях основу дифференциальной диагностики составляет анализ клинических проявлений. Чрезвычайно редко сифилитическая сыпь бывает везикулезной, полиморфной (везикулы и папулы), зудящей. Последний момент особенно важен, т. к. аллергическая везикулезная сыпь зудит настолько интенсивно, что интенсивность этого зуда может быть возведена в ранг отличительного симптома. В медицинской литературе описаны случаи зуда у больного сифилисом, но интенсивность этого зуда не идет ни в какое сравнение с чрезвычайно интенсивным зудом при аллергодерматозе. Зуд кожи у больного сифилисом может возникать и не вследствие манифестных высыпаний, а на фоне поражения внутренних органов, например при токсическом гепатите [16].
Следующим дифференциально-диагностическим признаком является морфология высыпаний. При типичных экземоподобных сыпях в остром периоде высыпания везикулы часто располагаются на конечностях, особенно по краю пальцев кистей и стоп, ладоней, в области thenar или hypothenar. Дифференциальная диагностика сифилитической и аллергической сыпи может быть затруднена в связи реакцией обострения Лукашевича–Яриша–Герцгеймера [9]. Для последней характерен симптом «вспыхивания сыпи», наиболее выраженной при розеолезном сифилиде. Есть мнение, и не без основания, что реакция Лукашевича–Яриша–Герксгеймера сама представляет собой токсикоаллергический процесс, при котором, однако, высыпные элементы содержат большое количество бледных трепонем [12, 17].
В нашем случае пациентке «повезло», и токсикоаллергическая экзематозная реакция на препарат цефтриаксона была представлена экземоподобными папулезно-везикулезными высыпаниями, что позволило без труда отличить эти высыпания от таковых при реакции обострения. Такое течение токсидермии при приеме цефалоспоринов встречается реже, чем пятнисто-папулезные или кореподобные высыпания. Перекрестные реакции на пенициллины и цефалоспорины объясняются тем, что цефалоспорины имеют в своей молекуле шестичленное кольцо дигидротиазина, а пенициллины содержат пятичленное β–лактамное тиазолидиновое кольцо [18]. Эти кольца и являются причиной перекрестных реакций в 5–6% случаев. Все же относительно низкий процент перекрестных реакций между пенициллинами и цефалоспоринами объясняется существенными различиями в строении боковых цепей в молекулах этих антибиотиков [18].
Гораздо большие затруднения возникают, когда у пациента, только что начавшего лечение сифилиса на фоне реакции обострения, появляются эритематозно-сквамозные пятнистые высыпания, вызванные, например, пищевыми аллергенами. Такой случай мы наблюдали, когда пациент, только что начавший лечение сифилиса, выпил красное вино, которое явилось причиной пятнистой эритематозной токсикодермии. В таких случаях следует обращать внимание на симптом «слияния»: при небольшом количестве токсидермические высыпания имеют тенденцию к слиянию, а сифилитические будут проявлять такую тенденцию лишь в исключительных случаях чрезвычайной распространенности специфического процесса (сливная розеола).
Таким образом, разборы клинических случаев, подобных только что описанному нами, могут быть весьма поучительными при рассмотрении с разных позиций и точек зрения и интересны не только врачам-венерологам, но и дерматологам, аллергологам, иммунологам, организаторам здравоохранения. Эти клинические разборы говорят о том, что всевозможные методические рекомендации, схемы лечения и формуляры не являются раз и навсегда установленными законодательными актами, а представляют собой динамически развивающиеся, постоянно уточняемые и дополняемые квинтэссенции наших знаний.
Литература
1. Юцковский А.Д., Дубняк Н.С., Стефанович Я.А., Каменская О.Г. Особенности клинических проявлений сифилиса // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000. № 1. С. 41–42.
2. Евстафьев В.В., Левин М.М., Лосева В.А. Случай сочетания вторичного сифилиса с распространенным псориазом // Вестник дерматологии и венерологии 1985. № 3. С. 77–78.
3. Протокол ведения больных «Сифилис». Приказ МЗ РФ № 327 от 25.07.2003 г. 76 с.
4. Сифилис (клиника, диагностика, лечение, профилактика). Методические рекомендации № 34. М., 2013. 24 с.
5. Li J., Wang L.N., Zheng H.Y. et al. Analysis of 1125 syphilis cases. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2010. Vol. 32(2). P. 185–189. doi: 10.3881/j.issn.1000-503X.2010.02.012.
6. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. Учебник для врачей и студентов мед. вузов. М.: Триада–Х, 2000. 688 с. [цит. с. 557].
7. Дерматовенерология, 2010. Клинические рекомендации / Российское общество дерматовенерологов/ Под ред. А.А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс, 2010. 428 с.
8. Липперт Г. Международная система единиц (СИ) в медицине. Пер. с нем. М.: Медицина, 1980. 208 с.
9. Венерические болезни. Руководство для врачей / Под ред. О.К. Шапошникова. 2-е изд. М: Медицина, 1991. 544 с.
10. Белобородова Н.В. Роцефин (цефтриаксон) в неонатологии // Педиатрия. 1997. № 4. С. 136–140.
11. Лезвинская Е.М., Болданова Т.А., Корж В.В. Случай гангренозной пиодермии у больного СПИДом, перенесшего сифилис // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008. № 2. С. 65–67.
12. Sее S., Scott E.K., Levin M.W. Penicillin-Induced Jarisch–HerxheimerReaction // Ann. Pharmacother. 2005. Vol. 39. P. 2128–2130. Published Online, 15 Nov. 2005, www.theannals.com, DOI 10.1345/aph.1G308.
13. Scho..fer H., Vogt H.J., Milbradt R. Ceftriaxone for the treatment of primary and secondary syphilis // Chemotherapy. 1989. Vol. 35(2). P. 140–145.
14. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. 552 с.
15. Фриго Н.В., Ротанов С.В., Манукьян Т.В. и др. Лабораторная диагностика сифилиса: вчера, сегодня, завтра // Вестник дерматологии и венерологии. 2012. № 4. С. 16–23.
16. Коробейникова Э.А., Колодкина Р.А., Молоземова О.В. Ошибка в диагностике вторичного сифилиса // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2009. № 1. С. 30–31.
17. Rosen T., Rubin H., Ellner K. et al. Vesicular Jarisch-Herxheimer reaction // Arch. Dermatol.1989. Vol. 125(1). P. 77–81.
18. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: пер. с англ./ Под ред. А.Г. Чучалина, И.С. Гущина, Э.Г. Улумбекова, Р.С. Фассахова. М.: Гэотар-медиа, 2000. 768 с. [цит. с. 370–371].
