.gif)
Возможности фармакологического вмешательства
Многочисленные исследования показали, что лечение ОП препаратами, доказавшими способность преду-преждать низкотравматичные переломы, экономически эффективно по сравнению с отсутствием лечения [5–7]. Лидирующие позиции для лечения постменопаузального ОП по терапевтической и экономической эффективности вот уже более 10 лет занимают бисфосфонаты (БФ) [5–8], среди которых в Российской Федерации доступны алендронат 70 мг внутрь 1 раз/нед., ибандронат 150 мг внутрь 1 раз/мес. и 3 мг внутривенно 1 раз в 3 мес., золедронат 5 мг внутривенно 1 раз/год. Первым БФ, одобренным FDA в США для лечения постменопаузального ОП, был алендронат (Фосамакс) в дозировке 10 мг 1 раз/сут. (1995). Одобрение было получено на основании двух исследований FIT–1 (2027 женщин с 1 и более переломами позвонка в среднем возрасте 71 год: от 54 до 81) [9] и FIT 2 (4432 пациентки без переломов позвонков, среди которых у 1631 человек Т–критерий в шейке бедра составил –2,5 стандартного отклонения и хуже) [10]. По результатам этих исследований, удалось снизить относительный риск переломов позвонков на 47% (FIT 1) и 44% (FIT 2), а при объединенном анализе результатов FIT 1 и FIT 2 в субпопуляции пациентов с переломами позвонков и остеопорозом в шейке бедра алендронат оказался эффективен для предупреждения переломов бедра (–51%) и внепозвоночных переломов (–23%) [9,10]. Так, алендроновая кислота стала «золотым стандартом» лечения постменопаузального ОП. Вскоре были проведены исследования, доказавшие эффективность алендроната для терапии глюкокортикоидного ОП [11–13], а затем препарат был одобрен для лечения ОП у мужчин [14–16]. В результате дальнейших разработок появилась новая дозировка алендроната 70 мг для приема 1 раз/нед., что сделало лечение более удобным и увеличило комплайентность пациентов [17–20]
И наконец, 10–летний опыт применения алендроната доказал его эффективность в отношении прироста МПК в течение 10 лет, хорошую переносимость, а также отсутствие эффекта «отмены» препарата, т.е. резкого падения МПК после 5 лет непрерывного приема [21].
Кроме того, алендронат доказал свою эффективность для прибавки МПК и при вторичном ОП, в частности у эндокринологических пациентов: при первичном гиперпаратиреозе у мужчин и женщин [22, 23], субклиническом тиреотоксикозе у женщин в постменопаузе [24], у женщин в постменопаузе на фоне сахарного диабета 2–го типа [25] и у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом [26].
Сложно было бы найти более исследованный и успешный препарат для лечения ОП, чем алендронат. Естественно, что по истечении срока патента на инновационный алендронат (Фосамакс) появляется большое количество дженериков, производимых различными компаниями.
Плюсы и минусы дженериков
Согласно определению FDA, препарат–дженерик должен содержать активное вещество, идентичное или соответствующее по биоэквивалентности (фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам) оригинальному препарату. Следовательно, дженерик рассматривается как препарат, совершенно идентичный оригинальному по дозе, силе действия, пути введения, безопасности, эффективности и показаниям [27]. Дженерик легально может быть произведен только по истечении срока патента на оригинальный препарат. Как правило, у эффективного и востребованного оригинального препарата по истечении срока патента появляется сразу несколько дженериков, которые по действующему веществу не должны отличаться от оригинального препарата и друг от друга, но могут отличаться по наполнителю, который нередко патентуется производителями дженериков (рис. 1). Производство оригинального инновационного препарата требует колоссальных затрат на научные разработки, поиск химических формул, исследований на животных и здоровых добровольцах, а затем масштабных многоцентровых исследований на пациентах. При этом на любом из этих этапов вновь созданная молекула может быть снята с производства в силу недостаточной эффективности или серьезных нежелательных явлений. Все эти расходы (от 100–800 млн долларов, по различным данным), в том числе и убытки, понесенные от разработки неудачных препаратов, а также расходы на маркетинг закладываются в стоимость успешного инновационного препарата, себестоимость производства которого может быть в несколько раз ниже [28,29]. Для того чтобы инновационные фармакологические компании могли успешно развиваться, оригинальные препараты, выпущенные на рынок, защищены патентом, окупаемый период действия которого колеблется от 7 до 12 лет. В течение этого времени производитель диктует цену на лекарство. Однако по завершении действия патента у эффективного и годами проверенного препарата появляются копии–дженерики, которые конкурируют с уже хорошо известным оригинальным препаратом и с другими дженериками, главным образом по стоимости.
Производство дженериков выгодно в первую очередь потребителю. Не только развивающиеся страны, но и США, Великобритания и европейские страны обеспечивают население недорогими и качественными дженериками. Естественно, что дженерики предпочтительнее, если расходы на лечение зависят от финансовых возможностей пациента. Например, по данным www.medlux.ru, стоимость упаковки оригинального препарата алендроната (Фосамакса) в различных аптеках Москвы колеблется от 1148 до 2473,94 руб., а дженерика алендроната (Теваната) – от 500 руб. до 1060 руб. То есть покупатель экономит в 2 раза, оплачивая препарат с такой же эффективностью и безопасностью. Однако все ли дженерики одинаково хороши и как их проверяют?
Периодически появляются публикации, свидетельствующие о том, что после перевода пациентов с оригинального алендроната на препараты–дженерики алендроната увеличивается частота нежелательных явлений, отказа пациентов от лечения и даже уменьшения эффективности лечения [30]. Другие работы не находят никаких отличий в терапевтической эффективности и частоте побочных эффектов среди пациентов, принимающих оригинальный препарат и дженерики [31]. Это можно объяснить объединением в группу дженериков множества препаратов, производимых различными компаниями.
Общественное внимание к необходимости тестировать дженерики не только на соответствие химической формулы, но и на биоэквивалентность было привлечено в начале 1970–х гг. отчетами об интоксикации дженериками дигоксина в США. Действительно, небольшое изменение технологии производства в Великобритании привело к появлению таблеток дигоксина с большей биодоступностью [32,33]. С этого времени в США началась разрабатываться система контроля биоэквивалентности дженериков оригинальному препарату. Согласно требованиям FDA, показатели биоэквивалентности должны в среднем укладываться в 80–125% [34]. Однако эти показатели могут изменяться (сужаться) в зависимости от широты терапевтического индекса препарата, а также разницы в биоэквивалентности различных партий оригинального препарата [35,36]. Биоэквивалентность, в свою очередь, определяется как отсутствие значимых различий в биодоступности (скорость и степень всасывания активной субстанции) между двумя фармацевтически эквивалентными продуктами, испытываемыми в одинаковых условиях в ходе исследования с соответствующим дизайном [37]. Исследование биоэквивалентности проводится на здоровых добровольцах, которым вводится тестируемое вещество (дженерик), а в другой раз оригинальный препарат. Концентрация активного вещества в каждом случае измеряется в крови, сыворотке, плазме, моче в зависимости от дизайна исследования в разные временные интервалы. Биодоступность препаратов сравнивается на основании максимальной пиковой концентрации препарата (Сmax) и площади под кривой (рис. 2) [37]. Пиковая концентрация в большей степени отражает соответствие безопасности дженерика и оригинального препарата, а площадь под кривой – эффективность. Затем следует статистическая обработка результатов для оценки биоэквивалентности. Дженерик, прошедший все необходимые исследования по идентичности в биодоступности, фармакодинамике, с результатами, соответствующими разработанным критериям, признается терапевтически эквивалентным и «наследует» результаты клинических исследований оригинального препарата, показания, противопоказания, профиль безопасности и т.д [38, 39]. Естественно, производство дженериков, хотя и менее затратно, чем разработка оригинального препарата, требует высоких технологий, нередко не уступающих инновационным фармакологическим компаниям. Соответственно, существуют крупные компании, которые специализируются на производстве высококачественных дженериков, но нельзя исключить и «кустарное» производство дженериков в странах, где нет жесткого контроля за качеством медикаментов. Именно такие дженерики становятся причиной нареканий на качество препарата, его эффективность и безопасность.
Самым серьезным испытаниям подвергаются дженерики перед регистрацией в США, а наиболее качественные из них (признанные терапевтически эквивалентными) заносятся в Оранжевую книгу (Orange Book), которая доступна в Интернете (http://www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/ob/default.cfm). Используя данные этого списка, можно выбрать наиболее качественные дженерики, которые позволят не только сэкономить деньги пациента, но и добиться эффективности и безопасности, соответствующей оригинальному препарату. В частности, среди доступных в РФ дженериков алендроновой кислоты в Оранжевую книгу США внесен алендронат производства компании ТEVA PHARMS под номером A075710, известный в РФ как препарат Теванат. Дозировки Теваната, признанные терапевтически эквивалентными, полностью соответствуют дозировкам оригинального препарата (Фосамакса): 70 мг 1 раз/нед., 35 мг 1 раз/нед. (профилактическая доза), 40 мг ежедневно – для лечения болезни Педжета и ранее существовавшие дозировки 10 мг ежедневно и 5 мг ежедневно.
Таким образом, Теванат полностью соответствует по эффективности, безопасности, показаниям и противопоказаниям оригинальному препарату алендроновой кислоты. При этом Теванат позволяет значительно сократить расходы на лечение как индивидуальному пациенту, так и органам здравоохранения в случае бесплатного обеспечения льготной категории населения.
Литература
1. Melton LJ, Kan SH, Frye MA, et.al.: Epidemiology of vertebral fractures in women. Am. J. Epidemiology, 1989, Vol. 129, pp. 1000–1011
2. Melton LJ, Chrischilles EA, Cooper C, et.al.: Perspective. How many women have osteoporosis? //J. Bone and Mineral Research, 1992, Vol. 7, pp. 1005–1010
3. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, et.al.: Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture. JAMA, 2001, Vol. 285, pp. 383–388
4. Rousculp MD, Long SR, Wang S, Schoenfeld MJ, Meadows ES.: Economic burden of osteoporosis–related fractures in Medicaid.// J. Value in health 2007, Vol. 10, pp. 144–152
5. Brecht JG, Kruse HP, Mohrke W, Oestreich A, Huppertz E. Health–economic comparison of three recommended drugs for the treatment of osteoporosis.// Int J Clin Pharmacol Res. 2004 Vol.24 pp.1–10
6. Johnell O, Jonsson B, Jonsson L, Black D.: Cost effectiveness of alendronate (fosamax) for the treatment of osteoporosis and prevention of fractures. // Pharmacoeconomics. 2003 Vol., 21 pp. 305–314
7. Fleurence RL, Iglesias CP, Johnson JM.: The cost effectiveness of bisphosphonates for the prevention and treatment of osteoporosis: a structured review of the literature// Pharmacoeconomics. 2007, Vol. 25 pp. 913–933
8. Cadarette SM, Katz JN, Brookhart MA, Sturmer T, Stedman MR, Solomon DH. Relative effectiveness of osteoporosis drugs for preventing nonvertebral fracture. //Ann Intern Med. 2008 Vol.148, pp. 637–646
9. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B. et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. FIT Research Group. // Lancet, 1996. Vol.348, pp.1535–1540
10. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et.al.: Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial.// JAMA, 1998, Vol. 280, pp. 2077–2082
11. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere S, Thamsborg G, Liberman UA, Delmas PD, Malice MP, Czachur M, Daifotis AG.: Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid–induced osteoporosis. Glucocorticoid–Induced Osteoporosis Intervention Study Group. //N Engl J Med. 1998, Vol.339, pp.292–299
12. Chavassieux PM, Arlot ME, Roux JP, Portero N, Daifotis A, Yates AJ, Hamdy NA, Malice MP, Freedholm D, Meunier PJ.: Effects of alendronate on bone quality and remodeling in glucocorticoid–induced osteoporosis: a histomorphometric analysis of transiliac biopsies.// J Bone Miner Res. 2000, Vol. 15, pp.754–762.
13. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, Liberman UA, Emkey RD, Seeman E, Lane NE, Kaufman JM, Poubelle PE, Hawkins F, Correa–Rotter R, Menkes CJ, Rodriguez–Portales JA, Schnitzer TJ, Block JA, Wing J, McIlwain HH, Westhovens R, Brown J, Melo–Gomes JA, Gruber BL, Yanover MJ, Leite MO, Siminoski KG, Nevitt MC, Sharp JT, Malice MP, Dumortier T, Czachur M, Carofano W, Daifotis A.: Two–year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double–blind, placebo–controlled extension trial.// Arthritis Rheum. 2001 Vol. 44, pp.202–211
14. Adami S, Prizzi R, Colapietro F. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men.// Calcif Tissue Int. 2001, Vol. 69, pp. 239–241
15. Hwang JS, Liou MJ, Ho C, Lin JD, Huang YY, Wang CJ, Tsai KS, Chen JF. The effects of weekly alendronate therapy in Taiwanese males with osteoporosis.// J Bone Miner Metab. 2010 Vol.28, pp.328–333
16. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Ibach K. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: 3–year results of a prospective, comparative, two–arm study.// Rheumatol Int. 2004, Vol. 24, pp.110–113
17. Simon JA, Lewiecki EM, Smith ME, Petruschke RA, Wang L, Palmisano JJ. Patient preference for once–weekly alendronate 70 mg versus once–daily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open–label, crossover study.//Clin Ther., 2002, Vol.24, pp.1871–1886
18. Kendler D, Kung AW, Fuleihan Gel–H, Gonzalez Gonzalez JG, Gaines KA, Verbruggen N, Melton ME. Patients with osteoporosis prefer once weekly to once daily dosing with alendronate. // J. Maturitas.,2004, Vol.48, pp.243–251
19. Stoch SA, Saag KG, Greenwald M, Sebba AI, Cohen S, Verbruggen N, Giezek H, West J, Schnitzer TJ.: Once–weekly oral alendronate 70 mg in patients with glucocorticoid–induced bone loss: a 12–month randomized, placebo–controlled clinical trial.// J Rheumatol. 2009, Vol.36, pp. 1705–1714
20. Luckey MM, Gilchrist N, Bone HG, Davie MW, de Villiers TJ, Wu M, Daifotis AG, Santora AC, Orloff JJ. Therapeutic equivalence of alendronate 35 milligrams once weekly and 5 milligrams daily in the prevention of postmenopausal osteoporosis.// Obstet Gynecol. 2003, Vol. 101, pp.711–721
21. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, Rodriguez–Portales JA, Downs RW, Gupta J, Santora AC, Liberman UA; Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group.: Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women., N Engl J Med. 2004, Vol.350, pp.1189–1199
22. Gonnelli S, Cepollaro C, Montagnani A, Bruni D, Caffarelli C, Breschi M, Gennari L, Gennari C, Nuti R. Alendronate treatment in men with primary osteoporosis: a three–year longitudinal study.// Calcif Tissue Int. 2003, Vol. 73, pp.133–139.
23. Khan AA, Bilezikian JP, Kung AW, Ahmed MM, Dubois SJ, Ho AY, Schussheim D, Rubin MR, Shaikh AM, Silverberg SJ, Standish TI, Syed Z, Syed ZA.: Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double–blind, randomized, placebo–controlled trial.// J Clin Endocrinol Metab. 2004, Vol.89, pp.3319–25
24. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Колесникова Г.С., Ильин А.В., Сазонова Н.И., Чернова Т.О., Алексеева Т.М., Дорофеева О.К., Гольдман Е.И., Пименова С.И., Мельниченко Г.А..: Опыт применения профилактической дозы алендроната (Фосамакс 35мг) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом Ж. Остеопороз и остеопатии, 2007, № 1, стр. 12–19
25. Keegan TH, Schwartz AV, Bauer DC, Sellmeyer DE, Kelsey JL; fracture intervention trial.: Effect of alendronate on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in type 2 diabetic women: the fracture intervention trial.//Diabetes Care. 2004 Vol. 27, pp.1547–1553
26. Di Somma C, Pivonello R, Klain M, Faggiano A, Tripodi FS, et.al.: Effectiveness of chronic treatment with alendronate in the osteoporosis of Cushing’s disease.// Clin. Endocrinol (Oxf), 1998, Vol.48, pp. 655–662
27. Food & Drug Administration, Generic Drugs: Questions and Answers». Food and Drug Administration. January 12, 2010. http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/QuestionsAnswers/ucm100100.htm. Retrieved 2010–02–03
28. DiMasi J.A. et al.: The price of innovation: new estimates of drug development cost: Journal of Health Economics 2003, Vol.22, pp. 151–185
29. Goozner M.: The $800 Million Pill: The Truth behind the Cost of New Drugs, ISBN 978–0–520–23945–6
30. Grima DT, Papaioannou A, Airia P, Ioannidis G, Adachi JD.: Adverse events, bone mineral density and discontinuation associated with generic alendronate among postmenopausal women previously tolerant on brand alendronate: a retrospecrive cohort study.// BMC Musculoskeletal Disorders, 2010, Vol. 11, pp. 68–76
31. Halkin H, Dushenat M, Silverman B, Shalev V, Loebstein R, Lomnicky Y, Friedman N.: Brand versus generic alendronate: gastrointestinal effects measured by resource utilization.// Ann Pharmacother. 2007, Vol. 41 pp. 29–34
32. Lindenbaum J, Mellow MH, Blackstone MO, Butler VP.: Variation in biologic availability of digoxin from four preparations.// New England J. Medicine, 1971, Vol. 285, pp. 1244–1347
33. Schulz HU, Steinjans VW.: Striving for standards in bioequivalence assessment: a review.// Int J. Clin Pharm Ther Toxicol, 1991, Vol. 29, pp. 293–298
34. FDA. Statistical approaches to established bioequivalence. Guidance for Industry. Washington DC: FDA, CDER, 2001. http://www.fda.gov/cder/guidance
35. Tothfalusi L, Endernyi L, Arieta AG.: Evaluation of bioequivalence for highly variable drugs with scaled average bioequivalence. Clin Pharmacokinet, 2009, Vol. 48, pp. 725–743
36. Haidar SH, Davit B, Chen ML, et.al.: Bioequivalence approaches for highly variable drugs and drug products, Pharm Res, 2008, Vol. 25, pp. 237–241
37. Kanfer I.: Generic alendronate in the treatment of osteoporosis.// SAMJ, 2006, Vol. 96, pp. 1008–1010
38. Schall R, Endrenyi L.: Bioequivalence: tried and tested.// Cardiovascular J. Africa., 2010, Vol. 12, pp. 69–71
