string(5) "21681"

Сахарный диабет (СД), без преувеличения, занимает одну из драматичных страниц мировой медицины. Ранняя инвалидизация и высокая смертность сделали его одним из первых приоритетов национальных систем здравоохранения всех без исключения стран. СД 2–го типа, который составляет до 90% случаев всего диабета, – это особое заболевание, в основе которого лежит несколько причин [1]. Поэтому в настоящее время отсутствует его специфическое патогенетически обоснованное лечение. Как правило, среди основных причин, вызывающих развитие СД 2–го типа, упоминается ожирение, малоподвижный образ жизни и нерациональное питание. Однако у большинства пациентов с выраженным ожирением СД не развивается. И, напротив, в 20% данный диагноз ставится худым пациентам, не соответствующим стереотипу людей с малоподвижным образом жизни и неправильным питанием. Окружающая среда, несомненно, играет важную роль в развитии данного заболевания. Но значительное количество исследовательских работ показало, что СД 2–го типа имеет под собой и генетическую обусловленность. По мнению R.P. Robertson (2009), основу патогенеза СД 2–го типа составляет персональный геном человека, который, как заряженное ружье, может содержать гены, готовые под воздействием факторов окружающей среды «выстрелить» и вызвать развитие заболевания с известными клиническими последствиями гипергликемии. Следует отметить, что для усиления экспрессии генов, и, как следствие, развития клиники СД, важны не только факторы окружающей среды, но и их концентрация. Естественно, возникает вопрос, что же это за гены, экспрессия которых вызывает развитие СД 2–го типа? Было найдено множество генов–кандидатов, которые, могут участвовать в патогенезе данного заболевания [Sladek R. et al, 2007; Saxena R et al, 2007; Scott L.I. et al, 2007; Marchetti P. et al, 2009], и исследовательские работы в этом направлении продолжаются [2]. До сих пор невозможно с уверенностью утверждать, является ли развитие СД 2–го типа следствием множества единичных генетических дефектов или все–таки речь идет о сложной комбинации генов, вызывающих, или, наоборот, преодолевающих развитие этого эндокринного заболевания. Пока эти интригующие вопросы остаются без ответа.
Если генетическая предрасположенность, проявляющаяся под воздействием окружающей среды, индуцирует развитие СД 2–го типа, то причиной его прогрессирования является последующая гипергликемия. Постоянная гипергликемия, и особенно постпрандиальная, приводит к развитию оксидативного стресса во многих тканях и, как следствие, к развитию осложнений СД [3]. Следует особо отметить, что β–клетки не являются исключением, а находятся даже под большим риском, чем другие ткани, поскольку содержат крайне низкий уровень антиоксидантов. Т.е. поражение ββ–клеток под воздействием высокого уровня гликемии является таким же осложнением СД, как ретинопатия, нейропатия и др.
В современной литературе широко представлены исследования касательно роли оксидативного стресса при СД 2–го типа, в которых убедительно показано, что уровень его маркеров у пациентов с СД 2–го типа повышен. Особого внимания заслуживает глютатион – первый внутриклеточный антиоксидант. Отношение восстановленный/окисленный глютатион внутри клетки является одним из важнейших параметров, отражающих уровень внутриклеточной токсичности (уровень оксидативного стресса) [4]. Необходимо подчеркнуть, что у пациентов с СД 2–го типа наряду с увеличением уровня маркеров оксидативного стресса были обнаружены: низкий уровень mРНК гена инсулина и снижение глюкозозависимой секреции инсулина. Также было установлено [Monnier L. et al, 2006], что колебания уровней глюкозы крови (вариабельность) в большей степени способствует оксидативному стрессу, чем постоянно высокий уровень глюкозы [5]. Существуют также данные о том, что значение средней амплитуды колебаний гликемии, полученное по результатам непрерывного мониторирования гликемии, имеет выраженную положительную корреляцию с уровнем мочевой экскреции 8–изо– PGF2–альфа, надежного маркера активации оксидативного стресса.
Т.к. ββ–клетка содержит меньшее количество антиоксидантных ферментов, чем другие ткани, напрашивается вывод, что в островках поджелудочной железы специально создаются благоприятные условия для поддержания высокого уровня реактивных форм кислорода (ROS). Реактивные формы кислорода химически очень агрессивны: они повреждают белки и ДНК и, главное, вызывают перекисное окисление липидов – самоподдерживающийся процесс, ведущий к тяжелому повреждению мембран [6]. Существует точка зрения, что высокий уровень глюкозы может увеличивать уровень ROS внутри клетки: это является одним из проявлений глюкозотоксичности. Анализируя результаты множества исследований, описывающих природу глюкозотоксичности, можно сделать заключение, что ее молекулярный механизм осуществляется через белки PDX–1 (главный транскрипционный фактор дифференцировки ββ–клеток) и фактор MafA. Мутации в местах связывания у этих двух факторов транскрипции приводят к снижению секреции инсулина, которое обратимо при уменьшении уровня глюкозы крови. Следует учесть, что пагубное действие глюкозотоксичности распространяется только на