Гиперпролактинемия без опухоли гипофиза: дифференциальная диагностика и тактика ведения пациентов

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 06.05.2015 стр. 450
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Иловайская И.А. Гиперпролактинемия без опухоли гипофиза: дифференциальная диагностика и тактика ведения пациентов // РМЖ. 2015. №8. С. 450

Пролактин (ПРЛ) является полипептидным гормоном, секретирующимся в лактотрофах передней доли гипофиза. Этот гормон был выделен в 1970 г. [1], что позволило определить причину синдрома галактореи – аменореи, идентифицировать гиперпролактинемию (ГПЛ) как самостоятельное заболевание и отличить ПРЛ-секретирующие опухоли гипофиза от гормонально-неактивных новообразований хиазмально-селлярной области. У здоровых лиц основное действие ПРЛ оказывает на репродуктивную функцию, индуцирует и поддерживает лактацию у женщин после родов, а также участвует в формировании плода.

Секреция ПРЛ находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе агенты: нейромедиаторы и нейропептиды (дофамин, γ-аминомасляная кислота, серотонин, тиреотропин-рилизинг-гормон, опиаты и др.), а также гормоны периферических эндокринных желез (эстрогены, тиреоидные гормоны) [2]. Главным физиологическим фактором, регулирующим секрецию ПРЛ, является дофамин, который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте и оказывает ингибирующее действие на синтез и секрецию ПРЛ, а также пролиферацию лактотрофов. Секреция ПРЛ контролируется по принципу «короткой» петли обратной связи, т. е. уровень гипофизарного ПРЛ регулирует секрецию дофамина в гипоталамусе. У человека секреция ПРЛ имеет пульсирующий характер без циркадного ритма: значительное повышение уровня ПРЛ отмечается через 60–90 мин после засыпания, сохраняется в течение сна, не связано с определенной стадией сна и происходит независимо от того, когда спит человек – днем или ночью. После пробуждения концентрация ПРЛ в плазме резко уменьшается, после ночного сна достигает наименьших значений в поздние утренние часы.

Среди женщин в возрасте 25–34 лет регистрируемая заболеваемость ГПЛ составляет 24 случая на 100 тыс. человек в год, и примерно половина из этих случаев приходится на долю пролактином [3, 4]. Таким образом, значительная доля случаев ГПЛ ассоциирована не с наличием пролактиномы, а с другими причинами.

Классификация синдрома ГПЛ по этиологическому принципу представлена в таблице 1. ГПЛ может сопровождать различные гипоталамо-гипофизарные заболевания, другие эндокринопатии, соматогенные и нервно-психические нарушения [5–7]. Поэтому дифференциальная диагностика причин ГПЛ является важным этапом оценки состояния больного.

Гиперпролактинемия без опухоли гипофиза: дифференциальная диагностика и тактика ведения пациентов

Независимо от этиологии ГПЛ может сопровождаться гипогонадизмом, бесплодием, галактореей, снижением сексуальной активности или протекать бессимптомно [5, 8, 9].

Показаниями к определению уровня ПРЛ в сыворотке крови являются: бесплодие, галакторея у женщин и мужчин; нарушение менструальной функции у женщин; снижение либидо, потенции у мужчин; гинекомастия у мужчин; задержка полового развития у девочек и мальчиков; любое образование в гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии.

Согласно международным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ГПЛ, для установления диагноза ГПЛ достаточно однократно определить уровень ПРЛ в сыворотке крови, с позиций доказательной медицины динамическое тестирование содержания ПРЛ для диагностики ГПЛ считается нецелесообразным [7]. Однако уровень ПРЛ выше нормы подтверждает диагноз при условии, что венепункция произведена без излишнего стресса для пациента и с учетом всех возможных физиологических влияний на секрецию ПРЛ. К ним относятся: медицинские манипуляции, физические упражнения, гипогликемия, стресс (в т. ч. от венепункции), беременность, раздражение соска молочной железы, половой акт, прием белковой пищи, курение. Поэтому если выявлено некоторое повышение уровня ПРЛ и нет уверенности в том, что все условия забора крови были соблюдены, возможно повторное проведение теста [6]. Уровень ПРЛ при наличии физиологических влияний обычно не превышает у женщин 1000–1200 мкЕд/мл (при верхней границе референсных значений до 540 мкЕд/мл).

Для минимизации различных влияний на концентрацию ПРЛ забор крови для исследования рекомендуется проводить утром, натощак, у женщин с сохранным менструальным циклом – не позднее 7-го дня цикла и т. д. [5]. При наличии сомнений анализ можно повторить в другой день с 15–20-минутным интервалом для исключения пульсаторных колебаний уровня ПРЛ [10].

Важным аспектом диагностики патологической ГПЛ является исключение феномена макропролактинемии [11]. В настоящее время известны различные изоформы циркулирующего ПРЛ: «малый» (низкомолекулярный, мономерный, биоактивный) ПРЛ с молекулярной массой (ММ) около 23 кДа; гликозилированный ПРЛ с ММ 25 кДа; «большой» ПРЛ с ММ около 50 кДа, возможно, состоящий из димерной и/или тримерной форм; «большой-большой» (высокомолекулярный) ПРЛ (ММ около 100 кДа), который представляет собой либо тетрамер «малого» ПРЛ, либо «малый» ПРЛ, связанный с иммуно­глобулином класса G [12]. Основные биологические эффекты ПРЛ связывают с активностью именно мономерной низкомолекулярной изоформы; высокомолекулярные изоформы имеют более низкое сродство к рецепторам и обладают незначительной биологической активностью [13]. У большинства лиц в общей популяции (до 80–85%) в сыворотке крови преобладает мономерная низкомолекулярная, биологически активная фракция ПРЛ, которая составляет от 60 до 95% от всего циркулирующего ПРЛ [14, 15]. В таких случаях существует четкая корреляция между уровнем ПРЛ и биологической активностью сыворотки крови, при этом повышение уровня ПРЛ отражает избыточные биологические эффекты ПРЛ. Однако у некоторых людей (до 10–20%) преобладающей является высокомолекулярная, биологически неактивная фракция ПРЛ. В таких случаях уровень мономерного ПРЛ может быть нормальным, но общее содержание ПРЛ будет повышенным (за счет макропролактина) и не отразит биологическую активность сыворотки крови. Клинически это проявляется отсутствием симптомов ГПЛ у женщин или мужчин со стойким повышением уровня ПРЛ (до 3000–3500 мкЕд/мл) [13–15].

Выявить феномен макропролактинемии можно при помощи метода гель-фильтрации с полиэтиленгликолем [11, 15]. По поводу обязательности определения уровня макропролактина пока нет единого мнения экспертов. Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению ГПЛ, макропролактин советуют определять лицам с бессимптомным повышением уровня ПРЛ [7]. Однако ряд авторов считает, что исключение макропролактинемии должно проводиться всем пациентам с диагностированной ГПЛ [16]. Действительно, встречались случаи сочетания феномена макропролактинемии с бесплодием неэндокринного генеза или с гормонально неактивными микроаденомами гипофиза [14–16]. Чтобы избежать лишних диагностических процедур и неоправданного лечения, мы обычно проводим исследование макропролактина у всех пациентов с ГПЛ. Если мономерный ПРЛ является преобладающей фракцией и отмечается повышение его уровня в сыворотке крови, то используются стандартные методы диагностики и лечения ГПЛ. Если макропролактин является преобладающей фракцией и уровень мономерного ПРЛ не повышен, то коррекция уровня ПРЛ не проводится, в случае репродуктивной дисфункции осуществляется поиск других причин заболевания. Если макропролактин является преобладающей фракцией, и при этом отмечается повышение уровня мономерного ПРЛ, то проводится стандартный поиск причин ГПЛ, но в дальнейшем при назначении лечения определяется уровень не общего, а только мономерного ПРЛ.

При выявлении нефизиологической ГПЛ (т. е. уровня повышения биоактивного ПРЛ) настоятельно рекомендуется исключить медикаментозные причины, почечную недостаточность, гипотиреоз, опухоли хиазмально-селлярной области [6, 7].

ГПЛ – частый побочный эффект при приеме различных типичных и атипичных нейролептиков, а также ряда других препаратов, влияющих на активность секреции и/или действия дофамина (табл. 2) [17, 18]. Поэтому для исключения медикаментозно-индуцированной ГПЛ необходимо тщательно собирать анамнез пациента, выяснять, какие препараты он принимает в настоящее время [6, 7].

Гиперпролактинемия без опухоли гипофиза: дифференциальная диагностика и тактика ведения пациентов

Если больному необходимо назначение соответствующих препаратов, рекомендуется уточнить состояние менструальной функции у женщин и сексуальной активности у мужчин (чтобы не пропустить симптомы гипогонадизма) и – при необходимости – исследовать уровень ПРЛ, чтобы исключить конкурирующие причины ГПЛ [18–20]. После назначения типичных антипсихотиков, рисперидона, замещенных бензамидов (сульпирид, амисульприд) и по клиническим показаниям необходимо регулярно (1 раз в 3–6 мес.) контролировать уровень ПРЛ в крови. Необходимо учитывать, что медикаментозно-индуцированный уровень ПРЛ обычно не превышает 5000 мкЕд/мл (300 нг/мл). Если появились симптомы ГПЛ (аменорея, галакторея, сексуальная дисфункция, снижение уровня периферических половых стероидов и т. д.), целесообразно психиатру и эндокринологу совместно рассмотреть вопрос о смене антипсихотика или назначении дофаминомиметиков (каберголина) [19, 20].

Подходы к терапии нейролептической ГПЛ до конца не изучены. Были опасения, что присоединение агонистов дофаминовых рецепторов к лечению основного заболевания может вызвать ухудшение психического состояния пациентов. Однако в различных исследованиях было показано, что терапия ГПЛ каберголином является эффективной и безопасной у пациентов, страдающих психическими расстройствами [20–22]. Несмотря на то, что у 1/3 пациентов уровень ПРЛ не снижается на фоне лечения, состояние пациентов с психическими расстройствами было стабильным и сопровождалось значимым улучшением репродуктивной и сексуальной функций. Частота обострений психического расстройства не отличалась в группах пациентов, принимавших и не принимавших каберголин [21, 22].

Частота ГПЛ при манифестном гипотиреозе составляет 21–35% случаев, при субклиническом – 8–22%. При этом на фоне назначения адекватных доз тиреоидных гормонов отмечается достижение не только эутиреоза, но и нормопролактинемии [23, 24].

Поэтому при выявлении ГПЛ одним из первых обязательных тестов является определение концентраций свободного тироксина и тиреотропного гормона (ТТГ). При подтверждении гипотиреоза необходимо решать вопрос о дальнейшем лечении ГПЛ только после нормализации уровня ТТГ. Длительный декомпенсированный гипотиреоз может сопровождаться развитием вторичной гиперплазии тиреотрофов, которая мимикрирует под опухоль гипофиза. Поэтому гипотиреоз надо исключать даже в тех случаях, когда нарушен диагностический алгоритм и после выявления ГПЛ сразу выполнена МРТ головного мозга.

Умеренная ГПЛ, которую могут иметь некоторые пациенты с почечной недостаточностью, объясняют в первую очередь нарушением клиренса ПРЛ [25].

После исключения приема ПРЛ-стимулирующих препаратов, гипотиреоза и хронической почечной недостаточности целесообразно выполнить МРТ головного мозга. Целью визуализации гипофиза является выявление не только пролактиномы, но и объемного образования в хиазмально-селлярной области без ПРЛ-секретирующей активности, выходящего за пределы турецкого седла и сдавившего ножку гипофиза [6, 7]. Такая дифференциальная диагностика является принципиально важной для дальнейшей тактики лечения.

Хотя по уровню ПРЛ нельзя с уверенностью судить о генезе ГПЛ, тем не менее известно, что концентрации ПРЛ в сыворотке крови свыше 5000 мкЕд/мл более характерны для макропролактином, от 2000 до 5000 мкЕд/мл – для микропролактином, содержание ПРЛ менее 5000 мкЕд/мл – для всех остальных причин ГПЛ [5–7]. Самые высокие концентрации ПРЛ в сыворотке крови наблюдаются у больных с макропролактиномами размерами более 3 см. У пациентов с гормонально-неактивными макроаденомами гипофиза из-за снижения уровня дофамина вследствие дисфункции гипофизарной ножки также может развиваться ГПЛ, однако показатели уровня ПРЛ в большинстве случаев не превышают 2000 мЕд/л [26, 27]. Уровень ПРЛ в таких случаях является дифференциально-диагностическим маркером, отличающим ПРЛ-секретирующую опухоль от гормонально-неактивной опухоли. Однако в ряде случаев, при очень высоких концентрациях ПРЛ в сыворотке крови (более 100 000 мЕд/л) в результате особенностей иммунорадиометрического исследования можно получить ложно заниженные значения концентрации ПРЛ – так называемый «хук-эффект» или «эффект высоких концентраций». Для того чтобы исключить потенциальный «хук-эффект», строго рекомендуется проводить исследование уровня ПРЛ с разведением сыворотки 1:100 у пациентов, имеющих макроаденому гипофиза размерами более 2,5 см и нормальный или умеренно повышенный уровень ПРЛ [5–7]. Если опухоль является пролактиномой и подтвердится значительное повышение уровня ПРЛ, то первой линией лечения является медикаментозная терапия агонистами дофаминовых рецепторов. Если опухоль гормонально-неактивная, выбор будет сделан между динамическим наблюдением и нейрохирургическим вмешательством.

В литературе есть сообщения о крайне редких причинах ГПЛ, не связанной с пролактиномой, среди них – описание 2-х случаев эктопической секреции ПРЛ опухолью [29, 30]. У пациенток была диагностирована выраженная ГПЛ (более 900 нг/мл при верхней границе нормы до 25 нг/мл) без изменений в области турецкого седла, отмечалась резистентность к высоким дозам каберголина. При обследовании по поводу других причин были выявлены опухоли: в одном случае – периваскулярная опухоль из эпителиоидных клеток с локализацией в области брюшной полости, в другом – тератома с локализацией в яичнике. После удаления новообразования наблюдалась нормализация уровня ПРЛ, при этом иммуногистохимическое исследование подтвердило синтез и секрецию ПРЛ в клетках этих опухолей.

Другой редкой причиной ГПЛ является наследственная деактивирующая мутация рецепторов к ПРЛ, которая приводит к потере чувствительности к гормону. Эта мутация была совсем недавно выявлена у 5 членов одного семейства – 2 мужчин и 3 женщин [31]. При этом отмечалось повышение уровня биоактивного мономерного ПРЛ до 100–180 нг/мл (при верхней границе нормы до 25 нг/мл) при интактном состоянии области турецкого седла. Клинической симптоматики у мужчин не было, у всех женщин была олигоменорея, из них у 1 была сохранная фертильность, а у 2 – бесплодие. В данном случае ГПЛ являлась компенсаторной реакцией в ответ на снижение чувствительности рецепторов к ПРЛ, однако клиническая симптоматика не отличалась от «классических» проявлений ГПЛ у женщин. Это открытие позволило определить еще одну причину неопухолевой ГПЛ и понять важность ПРЛ в становлении менструальной и репродуктивной функции у женщин.

Применение агонистов дофаминовых рецепторов является методом выбора лечения ГПЛ как опухолевого, так и неопухолевого генеза [5–7, 10, 28]. Препаратом выбора среди агонистов дофаминовых рецепторов является каберголин – препарат эрголинового ряда, обладающий длительным действием [6, 7]. Многолетний опыт использования каберголина позволяет с уверенностью сказать, что препарат обладает высокой эффективностью и безопасностью при терапии различных видов ГПЛ, в т. ч. при отсутствии пролактиномы [5–7, 28]. Каберголин не обладает абортивным или тератогенным действием, в ходе различных исследований не было получено данных о неблагоприятном воздействии каберголина на плод и/или течение беременности, возникшей на фоне применения данного препарата [6, 7, 28]. После беременности, индуцированной на фоне приема каберголина, нет противопоказаний для грудного вскармливания.

Таким образом, пролактинома является не единственной причиной повышения уровня ПРЛ, а дифференциальная диагностика гиперпролактинемических состояний – сложная творческая задача. Создание группой международных экспертов клинических рекомендаций по диагностике и лечению ГПЛ с учетом постулатов доказательной медицины подчеркивает важность этой проблемы [6, 7, 13]. Диагностика ГПЛ требует определения содержания ПРЛ и его молекулярных фракций, тщательного изучения анамнеза, исключения различных соматических, эндокринных и нейроэндокринных нарушений. Современные лекарственные средства с длительным и селективным действием (такие как каберголин) позволяют достичь нормализации уровня ПРЛ и добиться восстановления репродуктивной функции у подавляющего большинства пациентов с патологической ГПЛ.


Литература
  1. Frantz A.G., Kleinberg D.L. Prolactin: evidence that it is separate, from growth hormone in human blood // Science. 1970. Vol. 13. № 170 (3959). P. 745–747.
  2. Иловайская И.А., Марова Е.И. Биология пролактина. Нейроэндокринный контроль и регуляция секреции // Акушерство и гинекология. 2000. № 5. С. 42–45.
  3. Daly A.F., Rixhon M., Adam C., Dempegioti A. et al. High prevalence of pituitary adenomas: a crosssectional study in the province of Liege, Belgium // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91. P. 4769–4775.
  4. Fernandez A., Karavitaki N., Wass J.A. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK) // Clin Endocrinol (Oxf). 2010. Vol. 72. P. 377–382.
  5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Классификация, патогенез, клиника синдрома гиперпролактинемии // Синдром гиперпролактинемии. М. – Тверь: ООО «Триада», 2004. С. 121–185.
  6. Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Воротникова С.Ю., Рожинская Л.Я., Дедов И.И. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения гиперпролактинемии // Проблемы эндокринологии. 2013. Т. 59. № 6. С. 19–26.
  7. Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman A.R., Kleinberg D.L. et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2011. Vol. 96. N 2. P. 273–288.
  8. Gillam M.P., Molitch M.E., Lombardi G., Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas // Endocr Rev. 2006. Vol. 27. P. 485–534.
  9. Klibanski A. Clinical practice. Prolactinomas // N Engl J Med. 2010. Vol. 362. P. 1219–1226.
  10. Casanueva F.F., Molitch M.E., Schlechte J.A., Abs R. et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas // Clin Endocrinol (Oxf). 2006. Vol. 65. P. 265–273.
  11. Lu C.C., Hsieh C.J. The importance of measuring macroprolactin in the differential diagnosis of hyperprolactinemic patients // Kaohsiung J Med Sci. 2012. Vol. 28. N 2. P. 94–99.
  12. Binart N., Bachelot A., Bouilly J. Impact of prolactin receptor isoforms on reproduction // Trends Endocrinol Metab. 2010 Jun. Vol. 21 (6). Р. 362–368.
  13. Glezer A., Soares C.R., Vieira J.G., Giannella-Neto D. et al. Human macroprolactin displays low biological activity via its homologous receptor in a new sensitive bioassay // J Clin Endocrinol Metab. 2006. Vol. 91. P. 1048–1055.
  14. Alfonso A., Rieniets K.I., Vigersky R.A. Incidence and clinical significance of elevated macroprolactin levels in patients with hyperprolactinemia // Endocr Pract. 2006. Vol. 12. N 3. Р. 275–280.
  15. Мельниченко Г.А., Гончаров Н.П., Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Клинические и лабораторные аспекты феномена макропролактинемии // Вестник Российской академии медицинских наук. 2007. № 3. С. 52–54.
  16. Gibney J., Smith T.P., McKenna T.J. The impact on clinical practice of routine screening for macroprolactin // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Vol. 90. P. 3927–3932.
  17. Milano W., D'Acunto C.W., De Rosa M., Festa M. et al. Recent clinical aspects of hyperprolactinemia induced by antipsychotics // Rev Recent Clin Trials. 2011. Vol. 6. N 1. P. 52–63.
  18. Peveler R.C., Branford D., Citrome L., Fitzgerald P., Harvey P.W., Holt R.I., Howard L., Kohen D., Jones I., O'Keane V., Pariente C.M., Pendlebury J., Smith S.M., Yeomans D. Antipsychotics and hyperprolactinaemia: clinical recommendations // J Psychopharmacol. 2008 Mar. Vol. 22 (2 Suppl). Р. 98–103.
  19. Wong-Anuchit C. Clinical Management of Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia // Perspect Psychiatr Care. 2015 Mar 13. doi: 10.1111/ppc.12111. [Epub ahead of print].
  20. Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C. Hyperprolactinemia associated with psychotropics--a review // Hum Psychopharmacol. 2010 Jun-Jul. Vol. 25 (4). Р. 281–297.
  21. Юнилайнен О.А., Старостина Е.Г., Дзеранова Л.К., Колесникова Г.С., Кация Г.В., Гончаров Н.П., Сыникэ А.Б., Рытик Э.Г., Тулинцева Е.Н., Дедов И.И. Терапия каберголином гиперпролактинемии, ассоциированной с приемом нейролептиков // Проблемы эндокринологии. 2014. Т. 60. № 4. С. 4–11.
  22. Kalkavoura C.S., Michopoulos I., Arvanitakis P., Theodoropoulou P., Dimopoulou K., Tzebelikos E., Lykouras L. Effects of cabergoline on hyperprolactinemia, psychopathology, and sexual functioning in schizophrenic patients // Exp Clin Psychopharmacol. 2013 Aug. Vol. 21 (4). Р. 332–341.
  23. Hekimsoy Z., Kafesçiler S., Güçlü F., Ozmen B. The prevalence of hyperprolactinaemia in overt and subclinical hypothyroidism // Endocr J. 2010. Vol. 57. N 12. P. 1011–1015.
  24. Goel P., Kahkasha, Narang S., Gupta B.K., Goel K. Evaluation of serum prolactin level in patients of subclinical and overt hypothyroidism // J Clin Diagn Res. 2015 Jan. Vol. 9 (1). Р. 15–17.
  25. Holley J.L. The hypothalamic-pituitary axis in men and women with chronic kidney disease // Adv Chronic Kidney Dis. 2004. Vol. 11. N 4. P. 337–341.
  26. Астафьева Л.И. Клинико-морфологические особенности и результаты медикаментозного и хирургического методов лечения пролактин-секретирующих макроаденом гипофизаа: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2012. 40 с.
  27. Karavitaki N., Thanabalasingham G., Shore H.C., Trifanescu R. et al. Do the limits of serum prolactin in disconnection hyperprolactinaemia need re-definition? A study of 226 patients with histologically verified nonfunctioning pituitary macroadenoma // Clin Endocrinol (Oxf). 2006. Vol. 65. P. 524–529.
  28. Дзеранова Л.К., Воротникова С.Ю. Каберголин: 30-летнее единство опыта и доверия // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. Т. 13. № 6. С. 45–49.
  29. Korytnaya E.L., Liu J., Camelo-Piragua S., Sullivan S., Auchus R.J., Barkan A. Ectopic prolactin secretion from a perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) // J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov. Vol. 99 (11). Р. 3960–3964.
  30. Elms A.F., Carlan S.J., Rich A.E., Cerezo L. Ovarian tumor-derived ectopic hyperprolactinemia // Pituitary. 2012 Dec. Vol. 15 (4). Р. 552–555.
  31. Newey P.J., Gorvin C.M., Cleland S.J., Willberg C.B., Bridge M., Azharuddin M., Drummond R.S., van der Merwe P.A., Klenerman P., Bountra C., Thakker R.V. Mutant prolactin receptor and familial hyperprolactinemia // N Engl J Med. 2013 Nov 21. Vol. 369 (21). Р. 2012–2020.
  32. Glezer A., Bronstein M.D. Prolactinomas, cabergoline, and pregnancy // Endocrine. 2014 Sep. Vol. 47 (1). Р. 64–69.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak