Роль и место блокаторов ангиотензиновых рецепторов в коррекции компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 03.03.2005 стр. 334
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Демидова Т.Ю., Косых С.А. Роль и место блокаторов ангиотензиновых рецепторов в коррекции компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2005. №6. С. 334

Впервые описание комплекса метаболических нарушений, впоследствии получивших название синдрома X, дал в 1988 г. G. Reaven. Метаболический синдром (синдром X, синдром Ривена, синдром инсулинорезистентности или синдром «Нового мира») включает в себя единую цепь метаболических нарушений, объединяющую несколько факторов сердечно–сосудистого риска, таких как артериальная гипертония (АГ), инсулинорезистентность/гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемия, сопряженная с гипо–альфахолестеринемией [1,2].

Считается, что инсулинорезистентность является основным звеном нарушения обмена веществ в организме, объединяющим симптомы метаболического синдрома (МС). Так, снижение чувствительности к действию инсулина, в частности, в жировой ткани и печени, сопровождается дислипидемией в виде повышенного синтеза и секреции в кровоток липопротеидов очень низкой плотности, сопряженного со снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. В то же время результатом инсулинорезистентности в периферических тканях, в основном в скелетной мускулатуре, является сниженная утилизация глюкозы, которая в дальнейшем может проявиться как НТГ или, в стадии декомпенсации, как инсулиннезависимый сахарный диабет. Инсулинорезистентность также способствует развитию АГ преимущественно через активацию симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем. Сочетание сахарного диабета и артериальной гипертензии увеличивает в 2–3 раза процент преждевременной инвалидизации и смерти больных от сердечно–сосудистых осложнений, даже при удовлетворительном контроле метаболических нарушений [3].
При выборе гипотензивной терапии у данной группы больных патогенетически обоснованным является назначение препаратов, подавляющих активность ренин–ангиотензиновой (РАС) и симпатико–адреналовой (САС) систем. Наряду с широко распространенными ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) все большее значение приобретают антагонисты рецепторов I типа (АТI рецепторы) к ангиотензину II (АТII), воздействие которых приводит к уменьшению артериальной вазоконстрикции и реабсорбции натрия и воды в проксимальном сегменте почечных канальцев, снижению внутриклубочкового давления, секреции альдостерона, эндотелина, аргинин–вазопрессина. [4,5].
Современным представителем группы антагонистов рецепторов ангиотензина II является эпросартан (препарат Теветен фармацевтической компании «Solvay Pharmaceuticals», Германия), оказывающий дополнительное действие на периферическое сопротивление сосудов посредством снижения активности симпатико–адреналовой системы, что особенно важно для больных с метаболическим синдромом, которые, как уже отмечалось выше, характеризуются симпатикотонией вследствие инсулинорезистентности [6].
К сожалению, в настоящее время в литературе отсутствует достаточное количество данных о перспективах применения данной группы препаратов у больных с метаболическим синдромом.
Цель исследования: оценить клинические, гемодинамические и метаболические эффекты длительного (16 недель) применения нового блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана (препарат Теветен фармацевтической компании «Solvay Pharmaceuticals», Германия) у больных с метаболическим синдромом.
Материал и методы
Исследование являлось открытым, последовательным с титрованием дозы. В исследовании участвовали 30 пациентов (мужчин и женщин) в возрасте старше 40 лет с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.
Критериями исключения являлись: тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония (АД > 200/110 мм рт.ст.), тяжелые заболевания печени, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда перенесенные в течение последних 6 месяцев, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, наличие терминальных стадий микрососудистых осложнений СД.
Общая характеристика группы
Под наблюдением находилось 30 пациентов (10 муж- чин и 20 женщин) в возрасте 59,87±1,45 года с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией. Длительность сахарного диабета 2 типа в среднем 8,57±1,3 года и артериальной гипертензии в среднем 13,97±1,7 года. У 11 (37%) включенных в исследование больных была выявлена диабетическая нефропатия. Диабетическая ретинопатия диагностирована у 16 (53%) больных, гипертоническая ретинопатия – у 18 (60%) больных. Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто выявлялась ИБС: стенокардия напряжения у 20 (67%) больных – из них I ФК у 14 (47%), II ФК у 6 (20%).
Все включенные в исследование пациенты имели избыточную массу тела ИМТ 33,07±1,18 кг/м2. Ожирение I степени было диагностировано у 8 (27%) больных – ИМТ 26,38±2,37 кг/м2, II степени – у 12 (30%) больных –ИМТ±32,17±2,36 кг/м2, III степени – у 10 (33%) больных – ИМТ 39,5±8,85 кг/м2; объем талии (ОТ) 114±2,36 см; ОТ/ОБ: у женщин – 0,91±0,1, у мужчин – 0,98±0,25, что говорит о преобладании абдоминального типа ожирения у отобранной группы больных.
Уровень гликемии натощак составил 8,72±0,35 ммоль/л, HbA1С – 8,34±0,4. Полученные данные говорят об отсутствии удовлетворительной компенсации сахарного диабета в группе включенных в исследование пациентов. Для коррекции гипергликемии пациенты принимали пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) из группы сульфониламидов или комбинации сульфониламидов и бигуанидов. Дозы ПССП корректировались на старте и оставались неизменными в течение всего исследования при отсутствии гипогликемических реакций.
Показатели артериального давления включенных в исследование пациентов соответствовали 1–2 степени артериальной гипертензии по классификации ВОЗ/МОГ 1999 г. (мягкой и умеренной АГ по классификации 1993 г.). Средний уровень систолического АД (сАД офисного) составлял 169,67±2,04 мм рт.ст., диастолического АД (дАД офисного) 93,5±1,8 мм рт.ст.
Согласно классификации гиперлипопротеидемий по Фридрексону, принятой ВОЗ, среди обследованных пациентов встречались следующие типы гиперлипидемии:
– 2А тип (ЛПНП, ХС) – 3 (10%) пациентов;
– 2Б тип (ЛПНП, ЛПОНП, ХС, ТГ) – 5 (16%) пациентов;
– диабетическая дислипидемия (ТГТ, ЛПНПТ, ЛПВП) выявлена у 5 человек (16%).
По стратификации сердечно–сосудистого риска отобранные в исследование пациенты характеризовалась высокой (33% больных) и очень высокой (67% больных) степенью риска развития сердечно–сосудистых осложнений.
Дизайн исследования
Перед включением в исследование все больные получали необходимые сведения по самоконтролю гликемии, АД, режиму питания и физических нагрузок – «обучение в школе контроля диабета».
За 14 дней до включения в исследование на добровольной основе пациентам отменялись гипотензивные препараты. После выполнения предусмотренных протоколом исследований все больные получали эпросартан (Теветен). Начальная доза эпросартана составляла 300 мг/сут. с последующим увеличением дозы до 600 мг/сут. Продолжительность терапии составила 16 недель. Контрольные визиты осуществлялись на 4, 8, 12 и 16–й неделе терапии. На контрольных визитах (1 раз в месяц) проводился комплексный клинический осмотр больных с определением АД, ЧСС, веса, объема талии и бедер, уровня гликемии натощак, фиксировались возможные гипогликемии, а также любые побочные медицинские события и изменения в сопутствующей медикаментозной терапии. Индивидуальную переносимость препарата оценивали по результатам опроса больного о развитии побочных явлений, их характере и времени возникновения в процессе лечения. Переносимость препарата расценивали как хорошую при отсутствии побочных эффектов, как удовлетворительную – при возникновении преходящих побочных эффектов, не требовавших отмены препарата, как неудовлетворительную – при появлении побочных эффектов, потребовавших отмены препарата.
Гипотензивная эффективность проводимой терапии изучалась на основании данных суточного мониторирования АД (аппарат Кардиотехника–4000АД – ИНКАРТ, Санкт–Петербург). Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили по стандартной методике в течение 24–26 часов [7]. Анализировали следующие показатели: средние дневные (д) и ночные (н) значения систолического и диастолического артериального давления, их вариабельность (стандартное отклонение от средней величины), суточный индекс САД и ДАД (разница между средним дневным АД и средним ночным АД, отнесенная к среднему дневному АД и выраженная в процентах), индекс времени дневной и ночной систолической и диастолической гипертензии (процент измерения АД, превышающих 140/90 мм рт.ст. в период бодрствования и 120/80 мм рт.ст. в период сна). Результаты считали достоверными, если при автоматической обработке было исключено не более 20% измерений. Использовали следующие критерии антигипертензивной эффективности: «очень хорошая» – снижение среднего АД (АДСР) более чем на 15% от исходного; «хорошая» – при снижении более чем на 10%, но менее 15%; «удовлетворительная» – менее чем на 10%, но более чем на 5%; «малоэффективная» – снижение АДСР менее чем на 5%.
В зависимости от величины суточного индекса (СИ) выделяли следующие группы больных: «Dipper» (СИ составляет 10–22%), «Non–dipper» (СИ менее 10%), «Over–dipper» (СИ более 22%), «Night–peaker» (СИ имеет отрицательное значение).
Верхними границами нормы вариабельности считали САДд – 15,7 мм рт.ст., ДАДд – 13,1 мм рт.ст., САДн – 15 мм.рт.ст., ДАДн – 12,7 мм рт.ст. Вариабельность считали повышенной, если она превышала хотя бы одно из указанных значений.
Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом. Уровень гликозилированного гемоглобина (HbAlc) определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе «Diastat» фирмы «Bio –Rad» (США).
Липиды крови (общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), ЛПВП) определялись прямым методом. Уровень ЛПНП и ЛПОНП определяли по формуле Фридвальда: ЛПОНП = ТГ/2,2; ЛПНП = ОХ–ЛПВП–ЛПОНП. Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле Климова Н.А.: ИА=ОХ–ЛПВП/ЛПВП. Риск ИБС рассчитывали по соотношениям ОХ/ЛПВП и ЛПНП/ЛПВП.
Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли натощак и постпрандиально в сыворотке венозной крови радиоиммунологическим методом с набором реактивов «рио–ИНС–ПГ–125 I» (Беларусь). Концентрацию ИРИ натощак считали нормальной, если она не превышала 25,0 мкед/мл.
Предельные «нормативные» величины для постпрандиального уровня инсулина соответствовали 28,15 мкед/мл (данные предложены Зиминым Ю.В.) [8].
Для оценки степени резистентности к инсулину использовали малую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment – НОМА) с определением показателя HOMA–R, разработанную D. Matthews и соавт.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась в соответствии с правилами вариационной статистики. Для сравнения данных использовали парный критерий Стьюдента. Критический уровень значимости (р) при проверке полученных статистических данных принимали меньше 0,05.
Результаты и обсуждение
Из 30 пациентов, начавших лечение эпросартаном, полный курс (16 недель) прошли 30 (100%) пациентов. В ходе исследования отмечалась хорошая переносимость препарата и высокая приверженность пациентов к лечению. Нежелательных побочных явлений у получавших терапию эпросартаном не зарегистрировано. Масса тела и ИМТ существенно не изменялись. В ходе исследования не было зафиксировано ни одного случая гипогликемии.
Результаты суточного мониторирования артериального давления (СМАД) представлены в таблице 1.
Согласно результатам СМАД исходный средний уровень артериального давления у отобранной группы больных соответствовал 2 степени артериальной гипертензии.
Отмечалось повышение таких независимых маркеров сердечно–сосудистых осложнений, как пульсовое АД и вариабельность сАД в дневные часы.
В зависимости от величины суточного индекса были выделены следующие группы больных: «Dipper» – 10 человек, «Non–dipper» – 8 человек (СИ менее 10%), «Over–dipper» – 5 пациентов, «Night–peaker» – 7 человек Важно отметить, что недостаточное снижение АД в ночные часы в настоящее время является хорошо документированным фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений.
Через 16 недель монотерапии эпросартаном в средней терапевтической дозе 600 мг/сут. у 21 (70%) включенных в исследование больных отмечался «очень хороший» гипотензивный эффект препарата, у 3 (10%) пациентов – «хороший», «удовлетворительный» у 4 (13%), «малоэффективный» – у 2 (6%) пациентов. Средний уровень сАД (офисного) составил 132,5±2,04 мм рт.ст. (А 37,17; р<0,001), дАД (офисного) 79,67±11,59 мм рт.ст. (А 13,83; р<0,001). Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности монотерапии препаратом в средних терапевтических дозах.
По данным СМАД у исследуемой группы пациентов произошла нормализация средних величин сАД и дАД в дневное и ночное время. Достижение целевых цифр давления наблюдалось у 19 человек (63,3%). У 16 больных (52,6%) целевые цифры АД были достигнуты уже на 6–8 неделе терапии. Кроме того, в результате лечения уменьшилась степень нагрузки давлением (табл.1), которая является предиктором раннего развития ИБС [8,11].
Также отмечалось достоверное уменьшение вариабельности сАД в дневные часы, показатель которой стал соответствовать норме – 12,67±0,93 (А 5,11; р<0,02). В настоящее время высокую вариабельность АД рассматривают как независимый фактор риска поражения органов–мишеней, определяющий неблагоприятный прогноз заболевания. Существует сильная положительная корреляционная связь вариабельности АД с массой миокарда ЛЖ, аномальной геометрией ЛЖ, уровнем креатинина сыворотки, тяжестью ретинопатии.
Величина пульсового АД отражает жесткость магистральных артерий и является независимым маркером сердечно–сосудистой смертности [10]. Нормализация на фоне терапии показателя пульсового давления в дневные часы 58,1±2,4 мм рт.ст. (А 7,77; р<0,05) свидетельствует в пользу улучшения эластических свойств стенки крупных сосудов и является отражением положительного влияния препарата на процессы ремоделирования сосудов.
Терапия эпросартаном благоприятно повлияла и на показатели суточного ритма АД, нарушение которого у больных с СД 2 типа ассоциируется с более чем 20–кратным увеличением риска сердечно-сосудистой смерти по сравнению с пациентами с сохранным суточным ритмом. Увеличилось число пациентов в группе «Dipper» – количество больных с нормальной величиной суточного индекса стало составлять 18 человек, уменьшилось число пациентов в группе с преимущественно ночным повышением АД («Night–peaker» – 6 человек), не было зафиксировано ни одного случая чрезмерного снижения АД («Over–dipper»), количество пациентов в группе «Non–dipper» стало составлять 6 человек.
Базальная гиперинсулинемия исходно была диагностирована у 10 больных (34%), к концу 16 недель терапии эпросартаном нормальный уровень ИРИ натощак (ИРИт) наблюдался у 24 (80%) пациентов. Снижение уровня ИРИ натощак составило 18,73% с 24,02±1,08 до 19,52±1,2 мкед/мл соответственно (А 4,5; р<0,01) (рис. 1). Постпрандиальную гиперинсулинемию исходно имели 18 пациентов (60%). На фоне 16 недель терапии эпросартаном уровень ИРИ через 2 часа после еды (ИРИп) нормализовался у 5 больных (27,7%). Снижение постпрандиальной инсулинемии к концу терапии составило 11,67% (А4,23; р<0,05) (рис. 1).
С целью оценки степени инсулинорезистентности изучали показатель HOMA–R. На фоне 16 недель терапии эпросартаном отмечалось достоверное снижение показателя HOMA–R на 29,23% – с 9,51±1,0 до 6,73±0,78 мкед/мл (А 4,5; р<0,05) (рис. 2), что свидетельствует о снижении инсулинорезистентности на уровне периферических тканей и печени.
В ряде экспериментальных работ неоднократно отмечалось атерогенное воздействие инсулина на стенки сосудов, которое выражается в увеличении пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, усилении синтеза липидов в гладкомышечных клетках, активации свертывающей системы крови и пролиферации фибробластов. Снижение выраженности гиперинсулинемии ассоциируется со значительным снижением риска сердечно–сосудистых осложнений.
Таким образом, результаты нашего исследования продемонстрировали сочетанное положительное терапевтическое воздействие эпросартана на важнейшие звенья патогенетической цепи развития артериальной гипертензии при метаболическом синдроме. Эпросартан блокирует не только механизмы развития АГ, инициированные инсулинорезистентностью, но и уменьшает явление самой инсулинорезистентности, что особенно важно для группы больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией, имеющих высокий и очень высокий уровень сердечно–сосудистого риска.
Результатом сочетанного положительного влияния препарата явилось улучшение показателей углеводного и липидного обменов на фоне его приема. Через 16 недель терапии эпросартаном отмечалось достоверное уменьшение уровня гликемии натощак (7,37±0,4 ммоль/л, А 1,35; р<0,02) и уровня гликозилированного гемоглобина (7,23±0,32%, А1,11; р<0,01). Полученные данные говорят о достижении компенсации СД у отобранной группы больных, что, в свою очередь, приводит к значительному уменьшению риска развития и прогрессирования поздних диабетических осложнений (рис. 3).
Наряду с улучшением показателей углеводного обмена произошло достоверное улучшение показателей липидного обмена. Достоверно повысился холестерин ЛПВП – 1,28±0,04 ммоль/л (А 0,12; р<0,05), что, вероятно, связано со снижением катаболизма данной группы липопротеидов. Повышение ЛПВП нашло свое отражение в уменьшении рисков атерогенности по Климову, показателя риска ИБС, однако их величины не достигли уровня достоверности. Отмечалось уменьшение содержания ТГ – 2,39 ммоль/л (А 1,57; р<0,002). и ЛПОНП – 0,94 ммоль/л (А 0,27; р<0,001), что, возможно, связано с увеличением чувствительности тканей к инсулину и со снижением гиперинсулинемии, которые в значительной степени определяют скорость образования и метаболизм этих липидов в организме (табл. 2).
Таким образом, результаты нашего исследования позволяют утверждать, что терапия эпросартаном в группе больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией способна существенно улучшить метаболические показатели. Хороший антигипертензивный эффект препарата дополняется повышением чувствительности периферических тканей и печени к действию инсулина, что находит свое отражение в улучшении углеводного и липидного обменов в перспективе будет способствовать снижению смертности и частоты развития тяжелых осложнений СД и АГ.
Выводы
1. 16 недель терапии новым блокатором рецепторов ангиотензина II эпросартаном оказало многоплановое терапевтическое воздействие на показатели суточного профиля АД у группы больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с артериальной гипертензией. К концу терапии наблюдалось достоверное оптимальное снижение АД в течение суток, достоверно нормализовался индекс нагрузки давлением в дневное и ночное время; достоверно снизилась исходно повышенная вариабельность сАД в дневные часы; нормализовался нарушенный двухфазный профиль АД.
2. Эффективность проводимой гипотензивной терапии отмечена у 94% больных; достижение целевых цифр давления наблюдалось у 63,3% больных, у 52,6% целевые цифры АД были достигнуты уже на 6–8–й неделе терапии.
3. На фоне терапии отмечено снижение выраженности гиперинсулинемии натощак и постпрандиально – на 18,73% и 11,67% соответственно.
4. Эпросартан способствует уменьшению выраженности резистентности к действию инсулина на уровне периферических тканей и печени (снижение показателя HOMA–R составило 29,23%).
5. На фоне терапии эпросартаном отмечалось достоверное улучшение показателей углеводного и липидного обменов, что свидетельствуют не только о метаболической безопасности препарата, но и его эффективности в данном аспекте.

Литература
1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Казей Н.С. Метаболический синдром (учебное руководство). – М.,1999 г.
2. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Терапевтический архив, 1998;12:19–23.
3. Шестакова М.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения. Consilium medicum 2001;3(2):83–86.
4. Willenheimeir R., Dahluf B., Rydberg E. et al. AT1– receptor blockers in hypertension and heart failure: clinical experience and future directions. Eur., Heart J., 1999; 20: 997–1008.
5. Yoriuchi M., Akishita M., Dzau V. Recent progress in angiotensin II type 2 receptor research in cardiovascular system Hypertension 1999; 33: 613–21.
6. Ohlslein E., Brooks D., Feuerstein G., Ruffolo R. Jr. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology 1997; 55: 244–251.
7. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение./ Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. – М.,1997.
8. Зимин Ю.В., Родоманченко Т.В., Бойко Т.А. и др. Инсулинемия и содержание С–пептида натощак и в ответ на нагрузку глюкозой как показателя инсулинорезистентности у больных с гипертонической болезнью. Клин. Вестн. 1997;4:20–23].
9. Mattbews DR.., Hosker JP., Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b–cell functions from Fasting plasma glucose and insulin concentration in man.// Diabetologia. – 1985. – Vol. 28. – P. 412–419.
10. Benetos A., Safar M. et al. Pulse pressure. A predictor of long–term cardiovascular mortality in a French male population. Hypertension 1997;30:1410–1415.
11. Cooper RS, SimmonsB, CastanerA, etal. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independence of left ventricular function and coronary arteries severe narrowed. Am J Cardiol 1990; 65: 441–5.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak