.gif)
Введение
Глюкокортикоиды (ГК) – препараты, которые широко применяются в клинической практике и зачастую спасают жизнь пациента. По разным данным, около 1% всего взрослого населения получают ГК в качестве противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии в пульмонологии, дерматологии, гастроэнтерологии, офтальмологии, неврологии, ревматологии и других отраслях медицины [1]. Вместе с тем они могут оказывать серьезные нежелательные эффекты, о которых врач должен знать, чтобы минимизировать риски их возникновения и коррекции возникших нарушений.Изменение внешности
Наиболее яркие изменения при приеме ГК происходят во внешнем виде пациентов. Эти проявления отмечают до 70% пациентов в зависимости от длительности приема ГК [2]. Известно, что избыток ГК приводит к увеличению веса и характерному («кушингоидному») перераспределению подкожной жировой клетчатки (избыточное отложение жировой ткани в области живота, лунообразное лицо, дорсоцервикальная жировая подушка). Выявлена линейная зависимость частоты указанных изменений от дозы ГК: при приеме дозы преднизолона менее 5 мг/сут изменения выявляются в 4,3% случаев, при дозе более 7,5 мг/сут – в 24,6% [3].Одновременно ГК оказывают значимое влияние на большинство органов и систем организма.
Костно-мышечная система
ГК оказывают как прямое, так и опосредованное действие на костную ткань – нарушая всасывание кальция, приводя к развитию миопатии, увеличивающей риск падений и др. [1]. Быстрое снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) наблюдается в течение первых 3-х месяцев приема ГК, достигая пика к 6-му месяцу. При продолжении приема ГК следует период медленного постоянного снижения МПК [4–6]. Наиболее ранние изменения костной ткани выявляются в поясничном отделе позвоночника [7]. Приблизительно у 33% пациентов, принимающих ГК, развиваются переломы [8]. На риск переломов влияет и качество костной ткани, которое на фоне приема ГК значительно меняется. В исследовании S. Suissa et al. показано, что у лиц, принимающих ГК, переломы происходят при более высоких значениях МПК, по сравнению с пациентами с сенильным или постменопаузальным остеопорозом [9]. Риск переломов возрастает в первые 3–6 мес. от начала приема ГК, снижаясь после их отмены [10], однако неизвестно, достигает ли риск исходного уровня. Переломам подвержены ребра, плюсневые кости, но чаще – позвоночник. До определенного момента у ряда пациентов компрессионный перелом может быть нераспознанным в связи с анальгезирующим эффектом ГК [11, 8]. Некоторые исследователи рекомендуют проведение рентгенографии позвоночника в течение первого года приема ГК через 6 мес. и далее – 1 раз в 1–2 года [8].Редким осложнением применения ГК является аваскулярный некроз. Механизм его развития до конца неизвестен. Предполагают, что ГК повреждают эндотелиальные клетки сосудов, приводя к стазу, повышению внутрикостного давления, снижают артериальную перфузию, приводя к инфаркту кости [12]. Также отмечено прямое действие на клетки костной ткани, повышение апоптоза остеоцитов [12]. Риск аваскулярнго некроза повышается при злоупотреблении алкоголем, наличии антифосфолипидных антител, подагре и др. Частота его развития также прямо пропорционально коррелирует с дозой и длительностью приема ГК. Так, в одном проспективном исследовании все пациенты с развившимся аваскулярным некрозом получали ГК больше 20 мг/сут, из них у 93% доза была выше – 40 мг/сут [12]. Однако аваскулярный некроз может возникнуть и при кратковременном приеме небольших доз ГК [13]. На ранних стадиях симптомы неспецифичны: отечность вокруг пораженного сустава и ограничение подвижности в нем, часто заболевание протекает до определенного момента бессимптомно. Болевой синдром и хромота возникают на поздних стадиях. Для диагностики этого осложнения применяют рентгенографию, МРТ, КТ. Терапия включает постельный режим, разгрузку поврежденной конечности, прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или других препаратов для снятия болевого синдрома. В дальнейшем часто требуется хирургическое лечение (замена сустава). Для раннего выявления этого осложнения при каждом посещении врачу рекомендуется уточнить у пациента наличие ограничения движения в суставах, припухлости, болевого синдрома.
Катаболический эффект ГК на мышечную ткань проявляется развитием проксимальной миопатии: выраженной мышечной слабостью, истончением верхних и нижних конечностей [11]. Более высокие дозы ГК способствуют более раннему развитию этого симптома [12]. Некоторые исследователи рекомендуют неинтенсивные физические упражнения для снижения потери мышечной массы [12].
Режим приема ГК может по-разному влиять на развитие указанных осложнений: прием ГК через день не снижает частоту возникновения осложнений, а пульс-терапия ГК оказывает менее выраженное действие. Влияние ингаляционных ГК на костную ткань спорно [14–16]. Некоторые авторы указывают, что на риск переломов оказывают влияние основные заболевания (в частности, бронхолегочные), т. к., по наблюдениям, риск повышался на фоне приема нестероидных бронходилататоров.
Учитывая снижение всасывания кальция в ЖКТ на фоне приема ГК, большинство исследователей рекомендуют прием препаратов кальция (1000–1500 мг/сут) и витамина D (800 МЕ/сут) как первичную профилактику переломов пациентам, получающим дозы ГК, эквивалентные 5 мг преднизолона и выше 3 мес. и более [17]. При приеме меньших доз или менее длительном лечении решение о назначении терапии принимают индивидуально на основании абсолютного риска переломов. Пациентам, получающим ГК, рекомендуют проведение денситометрии. При этом решение о назначении патогенетической терапии принимается при более высоких показателях МПК, по сравнению с пациентами, не принимающими ГК [17, 18]. Помимо денситометрии риск переломов можно оценить по специальной модели FRAX, адаптированной для российской популяции. Важным является информирование пациента о возможных осложнениях, возникающих на фоне приема ГК, поддержании адекватной физической активности, соответствующей состоянию здоровья. Общими рекомендациями являются расширение физических упражнений, исключение курения, ограничение приема алкоголя. Длительность приема и доза ГК, по возможности, должны быть минимальными.
Углеводный обмен
Прием ГК ухудшает течение имеющихся нарушений углеводного обмена (НУО), а также может приводить к их развитию у пациентов без НУО [19, 20]. Непрерывное мониторирование гликемии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, получающих ГК, показало, что гипергликемия чаще возникала во второй половине дня и вечером [21]. В то же время уровень глюкозы натощак, как правило, остается без изменений. То есть ГК вносят больший вклад в постпрандиальную, а не тощаковую гипергликемию [21]. Для ранней диагностики стероид-индуцированного СД рекомендуют проведение перорального глюкозотолерантного теста пациентам, получающим ГК и имеющим факторы риска развития СД [22]. Помимо дозы ГК и длительности их приема, факторами риска развития стероид-индуцированного СД являются традиционные факторы риска развития СД [23]. Критерии диагностики НУО, в том числе и СД, развившихся на фоне приема ГК, такие же, как у пациентов, не получающих ГК. Несмотря на высокую частоту развития НУО при приеме ГК, единые подходы к диагностике и лечению до настоящего времени не разработаны. По разным данным, контроль гликемии необходимо проводить через 8–48 ч после приема ГК [21, 24]. Ассоциация диабетологов Великобритании рекомендует контроль уровня глюкозы в крови не менее 1 р./сут перед обедом или ужином либо, в качестве альтернативы, спустя 1–2 ч после обеда или ужина [25]. Если уровень гликемии не превышает 12 ммоль/л, более частый контроль гликемии и инициация терапии не рекомендуются. Если же уровень глюкозы выше 12 ммоль/л, рекомендуется проводить контроль гликемии перед каждым основным приемом пищи и на ночь. При двоекратном повышении дозы 12 ммоль/л назначают сахароснижающую терапию [19, 25]. Соблюдение диеты и расширение физических нагрузок в случае приема ГК на фоне основного заболевания не всегда осуществимо [19]. Поэтому основным компонентом лечения стероид-индуцированного СД является применение тех же препаратов, что и для лечения СД в целом [24, 26]. Учитывая особенности гипергликемии, сахароснижающая терапия должна быть направлена на достижение нормогликемии в постпрандиальном периоде и не приводить к гипогликемии в ночное и утреннее время [27]. ГК-индуцированные НУО улучшаются при снижении дозы ГК и их отмене, что требует снижения или отмены сахароснижающей терапии. В ряде случаев СД может сохраниться после отмены ГК [27].Сердечно-сосудистая система
Применение ГК ассоциировано с развитием артериальной гипертензии, нарушениями липидного обмена (повышение уровня общего холестерина и триглицеридов), снижением уровня калия, ожирением. Все это в совокупности отрицательно влияет на сердечно-сосудистую систему, увеличивая риски возникновения инсультов и инфарктов. Результаты обширного популяционного исследования случай-контроль [28], включавшего более 50 тыс. человек, показали достоверную ассоциацию между приемом ГК и повышением риска сердечной недостаточности (ОШ 2,66) и менее выраженным, но достоверным повышением риска ишемической болезни сердца (ОШ 1,2). Однако не выявлено ассоциации между приемом ГК и развитием ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки [28]. Механизм такого действия ГК полностью не изучен, полагают, что большой вклад вносят минералокортикоидные эффекты ГК, повышение сосудистого периферического сопротивления и др. [29]. Все эффекты ГК имели дозозависимый характер. Терапия осложнений в целом не отличается от общепринятых клинических рекомендаций по ведению больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Однако при назначении соответствующей терапии (например, мочегонных препаратов), необходимо учитывать тяжесть основного заболевания, а также побочные действия ГК (например, частое развитие гипокалиемии).Влияние на центральную нервную систему
Прием ГК может оказывать влияние на настроение, память, а также психическую сферу. В проспективном исследовании D. Naber et al. с участием 50 пациентов, получающих ГК по поводу заболеваний глаз, у 10% из них диагностирована депрессия и у 30% – гипомания (осмотр психиатра проводился до и после назначения ГК). Симптомы развились через неделю после начала применения ГК [12]. В исследовании L. Fardet et al. проведен анализ базы данных «the Health Improvement Network (THIN)», и в результате показано, что у 52,5% пациентов развились те или иные психические нарушения: раздражительность (25,0%), эйфорическая гиперактивность (12,5%), депрессия (11,3%), эпизоды маниакального состояния (3,8%). В результате приема ГК в 7 раз вырос риск попыток самоубийства и значительно увеличился риск возникновения остальных тяжелых нервно-психических заболеваний (делирий, панические атаки, депрессии, мании) [30]. Риск возникновения указанных нарушений был выше при назначении длительно действующих ГК (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон), наличии семейного анамнеза депрессии или алкоголизма [31, 12]. Возраст влиял на структуру психических изменений: пациенты 30–50 лет более склонны к суициду, 18–30 лет – к паническим атакам [32]. Назначение ГК в вечернее время может нарушить режим сна и бодрствования и привести к бессоннице, поэтому ГК рекомендуют назначать днем или, желательно, утром, иногда в комбинации с седативными препаратами. В большинстве случаев указанные симптомы не постоянны и проходят после уменьшения дозы или отмены ГК. Реже может потребоваться назначение специальной терапии [12, 33]. До назначения ГК рекомендуют тщательно собрать анамнез, с уточнением ранее имевшиеся психиатрических заболеваний.Пищеварительная система
Применение системных ГК ассоциировано с повышенным риском гастрита, язвенного поражения ЖКТ и кровотечений. Однако в ряде исследований показано, что поражение ЖКТ обусловлено, кроме того, сочетанным приемом ГК и НПВС [34]. Последние исследования показали, что ГК не являлись этиологическим фактором развития острого панкреатита [35]. Риск побочных явлений возрастает с возрастом и при наличии заболеваний ЖКТ в анамнезе, что требует соответствующей терапии до назначения ГК.ГК и глаза
ГК часто применяются в офтальмологической практике. Следствием применения топических (мазей) или инъекционных (интравитреальных) ГК-содержащих препаратов может стать развитие ГК-индуцированной внутриглазной гипертензии, которая, в свою очередь, чревата развитием вторичной открытоугольной глаукомы [36]. Риск повышения внутриглазного давления (ВГД) возрастает с увеличением продолжительности приема ГК. Известно, что ГК по-разному влияют на развитие вышеуказанных осложнений. Так, дексаметазон и преднизолон приводят к повышению ВГД чаще, чем, например, гидрокортизон, что связано с различной способностью препаратов проникать внутрь глаза [37]. Длительный прием таблетированных форм ассоциирован с развитием катаракты. Механизмы, ответственные за помутнение хрусталика, неизвестны, и лечится катаракта только хирургически [38]. Анализ нескольких ретроспективных исследований показал, что чаще катаракта развивается у пожилых людей, получающих длительную высокодозную терапию ГК [39]. Таким образом, пациенты, получающие ГК, должны находиться под регулярным наблюдением у офтальмолога с обязательным периодическим измерением ВГД [40].Влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось
Действие ГК отражается в снижении продукции кортизола вследствие подавляющего действия ГК на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, т. е. снижается секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом. Как результат, снижается синтез и секреция кортизола надпочечниками – развивается вторичная (центральная) надпочечниковая недостаточность (ЦНН). Этот эффект возникает после отмены ГК. Симптомы ЦНН у большинства пациентов неспецифичны: слабость, боль в мышцах или суставах, иногда тошнота, снижение артериального давления. Симптомы могут быть выражены неярко, т. к. минералокортикоидная функция надпочечников сохранена. У таких пациентов не будет гиперпигментации, поскольку уровень АКТГ снижен на фоне приема ГК. Ухудшение состояния пациента может возникнуть при резкой отмене ГК или на фоне присоединения инфекционно-воспалительного процесса при ранее нераспознанной ЦНН.Супрессивное действие может оказывать не только пероральный прием ГК, но и их применение в виде мазей, ингаляций, инъекций [41–43]. Дозы и длительность приема ГК не всегда являются предиктором подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [27]. Риск этого осложнения повышается при применении длительно действующих ГК (например, дексаметазона) и при приеме их в вечернее время [27]. Эффект назначения ГК «через день» до конца не известен. Диагностика ЦНН заключается в подтверждении низкой секреции кортизола надпочечниками. При этом на фоне приема препаратов диагностику ЦНН проводить нецелесообразно, т. к. уровень кортизола в этом случае не отразит реальную секрецию его надпочечниками. Довольно часто для диагностики ЦНН проводятся пробы, направленные на стимуляцию продукции АКТГ и получение ответа на эту стимуляцию надпочечников (проба с инсулиновой гипогликемией).
До настоящего времени нет четких рекомендаций относительно схемы отмены ГК, большинство исследователей рекомендуют постепенную отмену для того, чтобы восстановилась гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. В некоторых случаях, если пациент длительное время принимал длительно действующие препараты, восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси может не произойти, либо может потребоваться прием ГК при стрессовых состояниях, требующих увеличения синтеза кортизола надпочечниками.
Другие эффекты ГК
Нередко на фоне терапии ингаляционными ГК возникает дисфония (осиплость голоса). Частота ее развития варьирует от 1 до 60% случаев в зависимости от используемого ингаляционного устройства, дозы и продолжительности терапии. Дисфония является следствием развития миопатии, раздражения слизистой оболочки или кандидоза гортани. Нарушение исчезает при прекращении терапии ГК. Устройства с большим объемом распыления препарата могут защитить от возникновения местных побочных эффектов за счет снижения локальной дозы ГК, которая осаждается в ротоглотке [44].Известно, что ГК обладают иммуносупрессивным действием (подавляют активность нейтрофилов и моноцитов, могут вызывать лимфопению), тем самым снижая устойчивость организма к инфекциям. Риск присоединения вторичной инфекции, как правило бактериальной, прямо зависит от дозы принимаемых ГК, в результате локальная инфекция может стать системной, а латентная – активной. На фоне терапии ГК инфекционные процессы могут протекать скрыто. При наличии инфекционного процесса ГК-терапию необходимо проводить в сочетании с противогрибковыми и антибактериальными препаратами [45].
