Ситаглиптин в моно- и комбинированной терапии с применением Метформина

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №27 от 17.12.2015 стр. 1653-1656
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Мкртумян А.М., Егшатян Л.В. Ситаглиптин в моно- и комбинированной терапии с применением Метформина // РМЖ. 2015. №27. С. 1653-1656

В статье обсуждается применение ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина и его комбинации с метформином в терапии сахарного диабета

Для цитирования. Мкртумян А.М., Егшатян Л.В. Ситаглиптин в моно- и комбинированной терапии с применением метформина // РМЖ. 2015. No 27. С. 1653–1656. 

Введение

     Эпидемический характер увеличения количества пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа среди населения развивающихся и высокоразвитых индустриальных стран приводит к появлению множества серьезных проблем в системе здравоохранения. Рост популяции пациентов с СД и частоты его хронических осложнений – одна из самых актуальных проблем, с которой сегодня сталкивается мировое сообщество. Не секрет, что СД, будучи, по выражению многих, «не болезнью, а образом жизни», на самом деле – причина многих человеческих трагедий. СД 2-го типа – тяжелое и прогрессирующее заболевание с риском, эквивалентным риску сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), требующее непрерывного приема сахароснижающих препаратов и интенсификации терапии. Можно со всей очевидностью констатировать, что САГА о диабете весьма трагична:
• Слепота: каждый пятый слепой в мире.
•  Ампутация конечности: каждый седьмой ампутант в мире (нетравматической причины).
• Гемодиализ: каждый третий в мире.
• АКШ и стентирование: каждый пятый в мире.
     При установлении диагноза СД 2-го типа активное изменение образа жизни и терапия метформином являются первыми базовыми мероприятиями. Однако при недостаточности монотерапии возникает необходимость в комбинированной терапии для достижения поставленной цели по снижению и поддержанию гликемии [1]. Дополнительно к метформину и модификации образа жизни одобрены несколько групп препаратов. Однако нужно признать, что предложенная модель лечения СД 2-го типа не всегда эффективна и имеет побочные эффекты [2]. Препараты сульфонилмочевины (СМ) вызывают риск развития гипогликемий и увеличивают массу тела; тиазолидиндионы также увеличивают массу тела, задерживают жидкость, связаны с риском развития застойной сердечной недостаточности и переломов; побочными эффектами применения ингибиторов альфа-глюкозидазы являются вздутие живота, ощущение дискомфорта, избыточное газообразование в кишечнике и диарея [2]. Следовательно, приоритет при выборе препарата, который следует добавить пациенту при неудовлетворительной компенсации СД 2-го типа на фоне монотерапии метформином (либо назначить в качестве первого при невозможности приема метформина), остается открытым. Ясно одно: выбор должен быть отдан препаратам с минимальным побочным эффектом. Обладая рядом преимуществ (усиление глюкозозависимой активности β-клеток, низкий риск гипогликемии, подавление повышенной секреции глюкагона, способность контролировать массу тела), агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) заняли достойное место в сахароснижающей терапии СД 2-го типа [3, 4]. Было показано, что иДДП-4 превосходят традиционные пероральные сахароснижающие препараты в плане эффективности и переносимости [5–8].
     В алгоритме Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов инкретины впервые отнесены к препаратам первого ряда в тех случаях, когда имеется высокий риск гипогликемии [2]. В 2011 г. группа экспертов Российской ассоциации эндокринологов определила возможности применения препаратов из группы иДПП-4 и аГПП-1 в дебюте СД 2-го типа в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими сахароснижающими средствами в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [9]. Таким образом, из-за оптимального сочетания эффективности и безопасности иДПП-4 наряду с метформином внесены в национальные и международные рекомендации как препараты для старта терапии СД 2-го типа. Ингибиторы ДПП-4 также являются препаратами 2-й и 3-й линии в случае, если не назначались ранее, а также у пожилых пациентов. К преимуществам использования иДПП-4 у пожилых больных относятся однократный прием, безопасность при снижении функции почек, низкий риск развития гипогликемии.
     Согласно рекомендациям по ведению пациентов с СД 2-го типа, оправданно совместное назначение сахароснижающих препаратов разных групп с взаимодополняющими механизмами действия. Благодаря влиянию на инсулинорезистентность и дисфункцию β-клеток, отсутствию риска увеличения массы тела и развития гипогликемии комбинированная терапия иДПП-4 и метформином признана наиболее рациональной. Сочетание иДПП-4 и метформина обеспечивает дополнительный сахароснижающий эффект по сравнению с монотерапией и не усиливает побочных эффектов метформина со стороны ЖКТ. Такая комбинация, возможно, способна отсрочить назначение производных СМ и старт инсулинотерапии.
     В данной статье обсуждаются применение иДПП-4 ситаглиптина и его комбинации с метформином, которое улучшает исходы заболевания.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 
     ГПП-1 занимает центральное место среди инкретинов в поддержании нормального углеводного обмена. К его положительным эффектам относятся улучшение функции β-клеток, глюкозозависимая секреция инсулина, подавление выработки глюкагона, в т. ч. внепанкреатические свойства, такие как замедление опорожнения желудка и подавление аппетита [10]. ГПП-1 оказывает свои эффекты недолго вследствие быстрой дегидратации и потери инсулинотропного действия под влиянием сериновой протеазы – ДПП-4. Понимание роли ДПП-4 послужило основанием для создания новой группы препаратов – его ингибиторов с целью увеличения времени действия ГПП-1 [11].
Ингибиторы ДПП-4 существуют в пероральной форме, они обратимо и в небольшой степени связываются с белками плазмы (38% для ситаглиптина, 10% для вилдаглиптина, несущественно для саксаглиптина), что обусловливает преимущественно почечный путь их выведения. Максимальная концентрация препаратов достигается менее чем через 4 ч. Ситаглиптин и вилдаглиптин обладают высокой биодоступностью (~85—87%), несколько ниже она у саксаглиптина (~67%) [12, 13].
     В рандомизированном открытом исследовании изучались эффективность и безопасность иДПП-4 (саксаглиптин 5 мг и ситаглиптин 100 мг 1 р./сут, вилдаглиптин 50 мг 2 р./сут) у декомпенсированных пациентов с СД 2-го типа с уровнем HbA1c 7,5–10%, получавших лечение метформином и другим сахароснижающим препаратом (глимепирид, акарбоза или пиоглитазон). В конце исследования наблюдалось снижение уровней HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии во всех группах (саксаглиптин vs вилдаглиптин vs ситаглиптин: HbA1c: -1,2 vs -1,3 vs -1,1%; гликемия натощак: -1,8 vs -2,4 vs -1,5 ммоль/л; постпрандиальная гликемия: -3,4 vs -3,7 vs -3,2 ммоль/л). Разница в снижении уровней HbA1c и постпрандиальной гликемии в группах была недостоверной. Доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c <7%, была одинаковой в группах (саксаглиптин – 59%, вилдаглиптин – 65%, ситаглиптин – 59%). Во всех группах наблюдалась мягкая гипогликемия (саксаглиптин – 6%, вилдаглиптин – 2%, ситаглиптин – 3%). Существенных различий по нежелательным явлениям среди групп не было. Таким образом, показано, что глиптины отличаются аналогичным гликемическим контролем и частотой побочных эффектов [14].

Ситаглиптин
     Ингибиторы ДПП-4 имеют доказанную активность в отношении контроля гликемии, не вызывают тяжелых побочных эффектов и не истощают резервы поджелудочной железы. Исследования по влиянию иДПП-4 на возможность предотвращения утраты функции β-клеток носят обнадеживающий характер. Экспериментально выявлено, что у саксаглиптина и ситаглиптина сходное улучшение гликемического контроля и массы β-клеток у мышей на диете, богатой жирами, наблюдалось после введения стрептозотоцина [15]. Такие свойства помогают наиболее эффективно использовать его у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа. 
     В 12-недельном исследовании, при котором изучался сахароснижающий эффект ситаглиптина, применение препарата в дозе 100 мг 1 р./сут приводило к снижению уровня HbA1c в среднем на 0,6% по сравнению с группой плацебо (р<0,001) [16]. Наблюдаемое различие было тем больше, чем был выше исходный уровень HbA1c. При исходном уровне HbA1c менее 7% снижение составило -0,4%, при уровне 7–8,5% – -0,6%, а при уровне HbA1c 8,5–10% – -0,8%.
     В последние годы резонанс получили результаты некоторых исследований с применением препаратов, часто используемых у больных СД (сахароснижающих, гиполипидемических, снижающих массу тела), вследствие неожиданного выявления нежелательных эффектов, в т. ч. ССЗ. Этим обусловлена необходимость взвешенной оценки безопасности новых лекарственных средств, особенно их потенциального сердечно-сосудистого риска. История с росиглитазоном в 2007 г. привела к тому, что FDA ввела новые беспрецедентные требования к доказательной базе по безопасности гипогликемических средств. 
     Безопасность ситаглиптина у пациентов с СД 2 в отношении риска развития ССЗ очень важна, поскольку наличие СД 2-го типа уже является независимым фактором риска ССЗ. Данные о кардиопротективных свойствах иДПП-4 в целом и ситаглиптина в частности получены при ретроспективном анализе датского регистра (2007–2011 гг.), включавшего 40 028 пациентов с СД 2–го типа без предшествующего инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [17]. Пациенты получали метформин с препаратами СМ, иДПП-4, аГПП-1 или инсулин. Было отмечено снижение доли пациентов, получавших комбинацию метформин + СМ, и увеличение доли пациентов, получавших ситаглиптин + метформин (до 61,9%). На фоне последней комбинации отношение рисков (ОР) общей смертности снизилось на 35%, сердечно-сосудистой – на 43%, комбинированных конечных точек (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистые события) – на 30%.
     В рамках постерной сессии инновационных исследований на 75 научных чтениях Американской диабетической ассоциации в 2015 г. продемонстрированы результаты ретроспективного исследования по оценке риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) при применении иДПП-4 с препаратами СМ, основанного на данных, полученных в реальной клинической практике у пациентов с и без ССЗ в анамнезе [18]. При сравнении иДПП-4 и препаратов СМ у пациентов с ССЗ в анамнезе ОР составило 0,95: 95% доверительный интервал (ДИ): 0,78, 1,15; у пациентов без ССЗ – ОР 0,59: 95% ДИ: 0,38, 0,89. Таким образом, данное исследование демонстрирует отсутствие увеличения риска госпитализации по причине СН, а также других сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2–го типа, получавших иДПП-4, по сравнению с СМ, а также у пациентов в подгруппах иДПП-4.
     TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) – крупное многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное с параллельными группами исследование, предусматривающее оценку сердечно-сосудистых исходов у 14 671 пациента с СД 2-го типа на фоне приема ситаглиптина 100 мг/сут по сравнению с плацебо при добавлении их к проводимой более 3 мес. антидиабетической терапии (пероральные сахароснижающие препараты ± инсулин). Медиана длительности терапии составила 3 года [19]. Первичная комбинированная конечная точка – время до сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные комбинированные конечные точки – время до первичного события, входящего в состав первичной конечной точки, первый фатальный или нефатальный ИМ, первый фатальный или нефатальный инсульт, смерть от всех причин, госпитализация по поводу СН или сердечно-сосудистая смерть, динамика уровня HbA1c, изменение функции почек, у пациентов, не получавших инсулин исходно, – время до начала постоянной инсулинотерапии, у всех пациентов – время до начала применения следующего дополнительного препарата, обращение за медицинской помощью (например, госпитализация, амбулаторный визит).
     Анализ первичной комбинированной конечной точки продемонстрировал идентичность показателей в обеих группах (рис. 1). Так, частота госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии в группе ситаглиптина составила 1,5% случаев, в группе плацебо – 1,6%. В целом компоненты первичной конечной точки зафиксированы у 11,4% пациентов в группе ситаглиптина и у 11,6% пациентов в группе плацебо. ОР составило 0,98 при 95% ДИ 0,88–1,09.

1653-1.gif

     Таким образом, при анализе первичной комбинированной конечной точки ситаглиптин не уступал плацебо и не превосходил его. Аналогичный результат получен и в отношении вторичной комбинированной конечной точки (рис. 2).

1653-2.gif

     В исследовании также продемонстрировано, что частота тяжелой гипогликемии не различалась в группах терапии ситаглиптином и плацебо. Польза ситаглиптина как гипогликемического препарата была подтверждена более частым началом инсулинотерапии, а также более высокой потребностью применения дополнительного сахароснижающего препарата в группе плацебо по сравнению с группой ситаглиптина.
     В отличие от исследования SAVOR-Timi (саксаглиптин), где отмечено достоверное повышение показателя «госпитализация вследствие СН» (на 27%) [20], и исследования EXAMINE (алоглиптин), где отмечено недостоверное повышение данного показателя (на 19%) [21], в исследовании TECOS частота госпитализации по поводу СН не отличалась между группами ситаглиптина и плацебо.
     На основании результатов исследования TECOS можно констатировать, что терапия ситаглиптином не уступает стандартной сахароснижающей терапии и не превосходит ее. Добавление ситаглиптина к сахароснижающей терапии оказалось безопасным в отношении риска развития нового сердечно-сосудистого события.   

Комбинация ситаглиптина и метформина
     Метформин — наиболее часто назначаемый препарат в дебюте СД 2-го типа, а в дальнейшем – в комбинациях с различными сахароснижающими препаратами. Терапия метформином, кроме влияния на уровень глюкозы в плазме крови, оказывает множество других – так называемых плейотропных – эффектов на организм больного СД 2-го типа. Дополнительно к общеизвестным эффектам метформина выявлено, что он может способствовать увеличению концентрации циркулирующего в крови ГПП-1, улучшая гликемический контроль [22, 23]. 
     Ингибиторы ДПП-4 являются идеальным партнером для метформина. Один из наиболее интересных вариантов использования иДПП-4 совместно с метформином – стартовая терапия СД 2-го типа, поскольку титровать дозу иДПП-4 легко, к тому же они не имеют дополнительных нежелательных явлений при сочетании с метформином. Такая комбинация направлена на достижение целевых значений гликемии и, возможно, способна отсрочить назначение производных СМ и старт инсулинотерапии. Показано, что добавление 100 мг ситаглиптина к терапии метформином у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1c 7–10%) привело к значимому снижению уровня HbA1c (–0,7% по сравнению с плацебо, р<0,001) [24]. 
     С учетом фармакодинамики метформина комбинация назначается 2 р./сут, что позволяет поддержать стабильное ингибирование ДПП-4. По данным ретроспективного анализа базы данных медицинских записей США, старт комбинированной терапии позволяет сохранить более чем на полгода достигнутый сахароснижающий эффект по сравнению со стартом с монотерапии метформином [25].
     В другом исследовании продемонстрировано, что эффект комбинированной терапии, включающей ситаглиптин с метформином, и эффект препарата СМ (глимепирид) с метформином сопоставимы. Целевой показатель HbA1c < 7% был достигнут у 63 и 59% пациентов соответственно. При этом комбинация ситаглиптин + метформин способствовала снижению массы тела на 2,3 кг и частоты эпизодов гипогликемий в 6 раз (по сравнению с комбинацией СМ + метформин) [26].
     Таким образом, результаты этих исследований показывают клинически и статистически значимое улучшение уровня HbA1c при комбинации ситаглиптина и метформина у пациентов с СД 2-го типа.

Заключение
    Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления успели занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД 2-го типа. Дополнительные преимущества этого класса препаратов: низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и побочных эффектов со стороны ЖКТ. Результаты исследования TECOS подтверждают профиль сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений – отсутствие статистически достоверных различий по показателю частоты комбинированных сердечно-сосудистых событий по сравнению с традиционным лечением. Также продемонстрировано отсутствие увеличения числа госпитализаций по поводу СН по сравнению с плацебо. 
     Представленные данные многочисленных исследований показали, что ситаглиптин в моно- и комбинированной терапии способствует улучшению гликемического контроля, снижению потребности в инсулине, риска сердечно-сосудистых осложнений.
Литература
1. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. 2009. Vol. 58 (4). Р. 773–795.
2. Rodbard H.W., Jellinger P.S., Davidson J.A. et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for glycemic control // Endocr Pract. 2009. Vol. 15 (6). Р. 540–559.
3. Inzucchi S.E., McGuire D.K. New drugs for the treatment of diabetes: part II: incretin-based therapy and beyond // Circulation. 2008. Vol. 117. Р. 574–584.
4. Chacra A., Tan G., Apanovitch A. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with up titration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial // Int J Clin Pract. 2009. Vol. 63. Р. 1395–1406.
5. Ji L.N., Pan C.Y., Lu J.M., Li H. et al., VISION Study Group. Efficacy and safety of combination therapy with vildagliptin and metformin versus metformin up-titration in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus: study design and rationale of the vision study // Cardiovasc Diabetol. 2013. Vol. 12. Р. 118.
6. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B., Matthews D. et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy // Diabetes Obes Metab. 2009. Vol. 11 (2). Р. 157–166.
7. Iwamoto Y., Tajima N., Kadowaki T., Nonaka K. et al. Efficacy and safety of sitagliptin monotherapy compared with voglibose in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind trial // Diabetes Obes Metab. 2010. Vol. 12. Р. 613–622.
8. Takihata M., Nakamura A., Tajima K., Inazumi T. et al. Comparative study of sitagliptin with pioglitazone in Japanese type 2 diabetic patients: the COMPASS randomized controlled trial // Diabetes Obes Metab. 2013. Vol. 15 (5). Р. 455–462.
9. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и соавт. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 типа» // Сахарный диабет. 2011. № (1). С. 95–105.
10. Deacon C.F. Therapeutic strategies based on glucagon-like peptide 1 // Diabetes. 2004. Vol. 53. Р. 2181–2189.
11. Deacon C.F., Nauck M.A., Toft-Nielsen M. et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects // Diabetes. 1995. Vol. 44. Р. 1126–1131.
12. Herman G.A., Stein P.P., Thornberry N.A., Wagner J.A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: focus on sitagliptin // Clin Pharmacol Ther. 2007. Vol. 81. Р. 761–767.
13. He Y.L., Sadler B.M., Sabo R. et al. The absolute oral bioavailability and population-based pharmacokinetic modelling of a novel dipeptidylpeptidase-IV inhibitor, vildagliptin, in healthy volunteers // Clin Pharmacokinet. 2007. Vol. 46. Р. 787–802.
14. Li C., Liu Х., Bai L., Yu Q. et al. Efficacy and safety of vildagliptin, Saxagliptin or Sitagliptin as add-on therapy in Chinese patients with type 2 diabetes inadequately controlled with dual combination of traditional oral hypoglycemic agents // Diabetology & Metabolic Syndrome. 2014. Vol. 6. Р. 69 http://www.dmsjournal.com/content/6/1/69.
15. Poucher S.M., Francis J., Vickers S. et al. Preservation of pancreatic beta cell mass in high fat-fed STZ treated mice by the Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors saxagliptin and sitagliptin // EASD. 2010. 567-P.
16. Herman G., Hanefeld M., Wu M. et al. Eff ect of MK-0431, a dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitor, on glycemic control after 12 weeks in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2005. Vol. 54. Suppl 1. Р. 134. Abstract 541.
17. Scheller N.M., Mogensen U.M., Andersson C. et al. All-cause mortality and cardiovascular effects associated with the DPP-IV inhibitor sitagliptin compared with metformin, a retrospective cohort study on the Danish population // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16. Р. 231–236.
18. Fu A.Z. et al. Risk of Hospitalization for Heart Failure with Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors vs. Sulfonylureas and with Saxagliptin vs. Sitagliptin in a US. Claims Database. Poster 164-LB, Presented at the 75th Scientific Sessions of the ADA, Boston, June 5–9th, 2015.
19. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373 (3). Р. 232–242.
20. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369 (14). Р. 1317–1326.
21. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. Р. 1327–1335.
22. Manucci E., Ognibene A., Cremasco F. et al. Effect of metformin on glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic subjects // Diabetes Care. 2001. Vol. 24 (3). Р. 489–494.
23. Migoya E.M., Bergeron R., Miller J.L. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors administered in combination with metformin result in an additive increase in the plasma concentration of active GLP–1 // Clin Pharmacol Ther. 2010. Vol. 88 (6). Р. 801–808.
24. Karasik A., Charbonnel B., Liu J. et al. Sitagliptin added to ongoing metformin therapy enhanced glycemic control and beta-cell function in patients with type 2 diabetes // Diabetes. 2006. Vol. 55. Р. 119. Abstract 501.
25. Williams-Herman D., Jonnson J., Teng R. et al. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2010. Vol. 12 (5). Р. 442–451.
26. Seck T., Nauck M., Sheng D. et al. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes in adequately controlled on metformin: a 2-year study // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64 (5). Р. 562–576.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak