Современные представления о диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков: патогенетические аспекты и возможности терапии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 18.06.2014 стр. 988
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Галкина Г.А., Афонин А.А., Комкова М.В., Морозова Н.В., Воропай А.А. Современные представления о диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков: патогенетические аспекты и возможности терапии // РМЖ. 2014. №13. С. 988

Сахарный диабет 1-го типа (СД1-го типа) является одной изприоритетных медико-социальных проблем современной медицины. Стремительное распространение неинфекционной эпидемии XXIв. затронуло идетское население планеты. СД1-го типа при условии манифестации заболевания вдетском иподростковом возрасте характеризуется тяжелым течением иранним появлением инвалидизирующих осложнений. Известно, что диабетические осложнения нетолько чаще развиваются увзрослых больных, заболевших вдетском возрасте, ноиимеют довольно широкую распространенность среди детей, иособенно подростков. Поданным Регистра сахарного диабета, вРостовской области эпидемиологические показатели непревышают российские, тем неменее, отмечается неуклонный рост распространенности изаболеваемости СД1-го типа удетей.

Одним из наиболее частых, но наименее изученных осложнений является диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН) — дистальное симметричное поражение нервных волокон, преимущественно в нижних конечностях, характеризующееся развитием атрофии, дегенерации и демиелинизации аксонов [1, 2, 22].

Долгое время считалось, что у детей и подростков ДПН является редкостью, и лишь в последние годы возрос интерес к ее изучению. Это обусловлено недостатком информации, касающейся этиологии и патофизиологии ДПН в детском возрасте. Кроме того, отсутствуют диагностические критерии этого осложнения у детей, что подтверждается расхождением данных о распространенности (от 5 до 90%) ДПН [8, 13–15].

Так, согласно исследованиям M. Wysocka-Mincewicz и соавт. (2005), около ¼ детей старше 10 лет, больных СД 1-го типа, имеют клинические или субклинические проявления ДПН [42]. Преобладание субклинических форм этого осложнения у детей с СД приводит к позднему установлению диагноза, несвоевременному проведению терапевтических мероприятий. Решение этих проблем представляет несомненный научный и практический интерес.

Приоритетными направлениями детской эндокринологии являются изучение факторов, участвующих в патогенетических механизмах формирования ДПН, поиск ранних критериев диагностики и прогноза течения данного осложнения и, как следствие, разработка оптимальных патогенетических методов лечения.

Патогенез ДПН мультифакториален и до настоящего времени изучен недостаточно. Установлено, что в основе формирования ДПН лежат прогрессирующая демиелинизация периферических нервов и эндоневральная микроангиопатия. В настоящее время рассматриваются две основные теории, объясняющие механизм развития ДПН: метаболическая теория, связанная с повреждающим действием хронической гипергликемии на нервную ткань, и сосудистая теория, в основе которой лежит ишемия периферических нервов [5, 23, 41]. Экспериментальные работы и исследования, проводимые у взрослых, свидетельствуют о тесной взаимосвязи метаболических нарушений и состояния эндоневрального кровотока.

В исследованиях Г. А. Галкиной (2008) показано, что хроническая гипергликемия как следствие абсолютного дефицита инсулина инициирует активацию высокоэнергозатратного сорбитолового пути обмена глюкозы у детей и подростков, больных СД 1-го типа [6]. Конечные продукты обмена глюкозы по сорбитоловому пути — фруктоза и сорбитол — плохо пенетрируют через клеточную мембрану и накапливаются в леммоцитах периферических нервов, приводя к внутриклеточной гиперосмолярности, эндоневральному отеку, набуханию миелина, нарушению контактных соединений аксонов и дегенерации нервного волокна [13].

Избыточное накопление сорбитола приводит к истощению содержания в эндотелиальных клетках NADPH, являющегося облигатным кофактором эндотелиальной NO-синтазы, что в итоге приводит к снижению уровня оксида азота [4, 25, 26, 28, 37].

Параллельно с этим под влиянием гипергликемии повышается уровень диацилглицерола, который, в свою очередь, активирует образование в эндотелиальных клетках протеинкиназы С [36], что приводит к развитию окислительного стресса, нарушению экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота, способствует увеличению выработки сосудосуживающего фактора эндотелина-1 и сосудистого эндотелиального фактора роста [2]. Аналогичные изменения происходят, согласно данным М. В. Комковой и соавт. (2005), у детей и подростков с СД 1-го типа [12].

Гиперпродукция VEGF, выявленная в сыворотке крови обследованных пациентов, вызывает пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток сосудов [39], усиливает сосудистую проницаемость и коллагеназную активность [11], что способствует развитию ДПН. Большое значение в восстановлении поврежденных периферических нервов отводится мозговому и цилиарному нейротрофическим факторам, источником которых могут являться сами шванновские клетки. По мнению Z. Jian-Yi и соавт. (2000), поврежденные аксоны вызывают стимуляцию шванновских клеток и при их сохранности отмечается повышенная экспрессия BDNF и CNTF в двигательных и сенсорных нейронах [30]. BDNF и CNTF антероградно транспортируются непосредственно к зоне повреждения, способствуя регенерации и ремиелинизации аксонов [27, 31]. Повышенная экспрессия мозгового (> 9000 пкг/мл) и цилиарного (>30пкг/мл) нейротрофических факторов, согласно впервые полученным авторами статьи данным, может являться прогностическим критерием субклинической стадии ДПН у детей и подростков с СД [9].

Снижение уровня и биологической активности цилиарного нейротрофического фактора может быть связано с повышенной гликолизацией белков вследствие активации альдозоредуктазы, что было доказано A. Mizisin и соавт. (2004) в эксперименте на крысах со стрептозотоцининдуцированным СД и нашло подтверждение в наших исследованиях, выявивших сильную обратную корреляционную взаимосвязь между уровнем CNTF и альдозоредуктазы [33]. Утрата функции и/или отсутствие сохраненных шванновских клеток приводит к снижению содержания эндогенного CNTF и BDNF и к демиелинизации поврежденных аксонов [3, 7, 21, 34]. В наших исследованиях [6] также выявлены низкие значения CNTF при тяжелом течении ДПН у детей и подростков с СД 1-го типа, что легло в основу предложенного «Способа прогнозирования тяжелого течения диабетической полинейропатии» (при концентрации CNTF 5,8 пкг/мл и ниже прогнозируется тяжелое течение ДПН).

Таким образом, можно заключить, что участие эндотелиальных (вазоактивных и ростовых) и нейротрофических факторов в механизмах формирования ДПН у детей и подростков не вызывает сомнения. Использование новых способов ранней доклинической диагностики и прогнозирования тяжелого течения ДПН у детей с СД 1-го типа, основанных на определении в сыворотке крови эндотелиальных факторов и нейротрофинов, будет способствовать своевременному назначению дифференцированной патогенетически обоснованной терапии.

Целесообразно подчеркнуть, что до настоящего времени не разработаны схемы лечения детей и подростков с ДПН; это связано с отсутствием четких критериев диагностики, прогноза течения данного осложнения СД. Разработка патогенетически обоснованной, безопасной терапии ДПН у детей и подростков, являющаяся одной из задач нашего исследования, — приоритетное направление в детской диабетологии.

В последние годы у детей и подростков в качестве патогенетической терапии ДПН все чаще используется альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, обладающая выраженным антиоксидантным действием [14]. Альфа-липоевая кислота (АЛК), обладая способностью к нейтрализации свободных радикалов, в значительной мере может снизить негативное влияние оксидативного стресса на клетки эндотелия, а также воспрепятствовать развитию необратимых структурных изменений сосудистой стенки капилляра. Следует отметить, что проведению данного исследования предшествовал ряд рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний, посвященных оценке эффективности препарата АЛК в зависимости от схемы дозирования, режима (внутривенного или перорального) и продолжительности приема (ALADIN, ALADIN II, ALADIN III,ORPIL, DEKAN). Все перечисленные исследования [20, 24, 29, 32, 35, 38, 40, 43, 44] проводились у взрослых пациентов, преимущественно при СД 2-го типа. В результате исследования, проведенного в Эндокринологическом центре г. Москвы [17], оценивавшего влияние различных режимов перорального приема АЛК в терапии болевой формы ДПН, установлено положительное влияние препарата на течение ДПН у пожилых людей. Исследователи сделали вывод о необходимости при выборе дозы индивидуального подхода к больным с ДПН. Используемая у взрослых эффективная схема внутривенного введения препарата с последующим его назначением внутрь в качестве поддерживающей терапии в детском возрасте не рекомендуется в связи с психологической травматизацией ребенка при инвазивных методах лечения.

Были получены доказательства, подтверждающие, что АЛК вызывает значительное и клинически значимое уменьшение симптомов ДПН при внутривенном введении препарата с последующим курсом перорального применения в течение 3–5 нед. [20, 24, 35].

Исследования эффективности и безопасности применения препаратов тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты у детей малочисленны. Высокую эффективность и безопасность таблетированной АЛК при применении у детей и подростков в течение 8 нед. в дозе 600 мг/ сут доказали Г. И. Сивоус (2003) и К. И. Строков (2006) [14, 18]. В Эндокринологическом научном центре г. Москвы был проведен анализ эффективности трехнедельной терапии АЛК в дозе 1800 мг/сут у 10 подростков с ДПН, находившихся на амбулаторном лечении [10,19]. Проведенное исследование показало хорошую переносимость достаточно высокой дозы препарата и отсутствие реакции на лечение со стороны печеночных ферментов, что позволило рекомендовать этот препарат для лечения подростков с ДПН. Однако, в целом, эффективный алгоритм назначения препаратов тиоктовой кислоты у детей и подростков не разработан.

Изучение эффективности невысокой дозы тиоктовой кислоты — 600 мг/сут, по нашему мнению, представляет особый интерес в связи с тем, что у подростков клинические симптомы ДПН не выражены столь ярко, как у пожилых людей, у них нет выраженной болевой симптоматики, изнуряющей больного, и часто ДПН носит бессимптомный характер, соответствующий субклинической стадии ДПН.

С целью изучения эффективности применения таблетированной формы АЛК нами было проведено проспективное рандомизированное исследование 35 подростков с ДПН с открытым назначением препарата в дозе 1 таблетка (600 мг) в сутки в течение 4 нед. и «слепой» оценкой результатов лечения.

Клиническая эффективность терапии изучалась у подростков с субклинической (17 человек (48,6% из 35)) и клинической (18 человек (51,4% из 35)) стадиями ДПН, получавших 600 мг/сут таблетированной формы АЛК. Период наблюдения за больными составил 6 мес., с проведением до и после лечения анализа изменений гликемического профиля; с исходной и последующей оценкой через 1 и 6 мес. невропатических симптомов по общей шкале неврологических симптомов TSS, анализом состояния сухожильных рефлексов и нарушений чувствительности по шкале нейропатического дисфункционального счета (НДС).

Выбор АЛК в качестве патогенетического средства лечения ДПН у подростков с СД 1-го типа обусловлен целым рядом его свойств. Тиоктовая кислота участвует в митохондриальном обмене веществ клетки, выполняет функцию коэнзима в комплексе превращения веществ, обладающих выраженным антитоксическим действием, защищая клетку от воздействия реактивных радикалов, активность которых повышена при ДПН. В условиях оксидативного стресса угнетается синтез оксида азота (NO) — основного регулятора расслабления сосудистой стенки, и активируется ядерный фактор (NF-kB), инициирующий выделение субстанций, которые ухудшают кровоток, в т. ч. эндотелина-1. В настоящее время роль оксидативного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих. Логичным поэтому является выбор в качестве патогенетического средства лечения ДПН препаратов, обладающих антиоксидантным действием, первое место среди которых сегодня занимает АЛК.

Оценка эффективности применения тиоктовой кислоты осуществлялась путем сравнения изменений у пациентов, получающих АЛК (группа 1), и у больных с ДПН, находившихся только на интенсивной инсулинотерапии (группа сравнения). Пациенты анализируемых групп были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, возрасту манифестации и длительности СД 1-го типа. Продолжительность ДПН, суточная доза получаемого инсулина также статистически не отличались у пациентов, получавших и не получавших АЛК. Обе группы были уравновешены по количеству и характеру осложнений и сопутствующих заболеваний.

Клиническую эффективность применения АЛК оценивали, сравнивая у пациентов значения по общей шкале неврологических симптомов TSS и шкале НДС перед началом и после лечения.

При сравнении количественной оценки субъективных проявлений ДПН по шкале TSS исходно не было выявлено различий между группой подростков, получавших тиоктовую кислоту (5,66 (3,33; 7,66) баллов), и группой сравнения (5,33 (3,36;7,0) баллов). Чаще всего подростки предъявляли жалобы на редкие или частые боли либо парестезии в стопах или голенях легкой или средней интенсивности; реже отмечались онемение и жжение в стопах.

На фоне терапии препаратом тиоктовой кислоты у пациентов 1-й группы выраженность симптомов нейропатии значительно уменьшилась, вплоть до полного регресса субъективных жалоб. Средний балл по шкале TSS у пациентов 1-й группы снизился на фоне лечения на 72% (-4 балла, p=0,001). В группе сравнения через 1 мес. наблюдения выраженность неврологических симптомов практически не изменилась.

Анализ состояния сухожильных рефлексов и нарушений различных видов чувствительности по шкале НДС показал, что исходный индекс НДС у пациентов 1-й группы и группы сравнения составил 8 (3;12) баллов.

У большинства пациентов обеих групп сенсорные нарушения преобладали над двигательными расстройствами и характеризовались снижением преимущественно болевой (51,0% и 48,8% соответственно) и температурной (36,1% и 35,4% соответственно) чувствительности на нижних конечностях, что свидетельствовало о вовлечении в патологический процесс тонких волокон периферических нервов. Нарушения вибрационной чувствительности, являющиеся проявлением поражения толстых миелинизированных волокон периферических нервов, встречались реже (22,6% и 20,2%) и регистрировались на уровне большого пальца стопы. При исследовании сухожильных рефлексов у подростков обеих групп чаще отмечалось снижение ахилловых (59,8% и 57,3%) и коленных рефлексов (37% и 39%).

На фоне терапии АЛК у пациентов 1-й группы наблюдалось статистически значимое уменьшение показателя индекса НДС (-35,3%, p= 0,001) за счет улучшения болевой, температурной и вибрационной чувствительности, нормализации ахилловых и коленных сухожильных рефлексов. Это свидетельствовало о положительной динамике нейропатических симптомов у подростков с ДПН на фоне лечения таблетированной формой тиоктовой кислоты. У подростков из группы сравнения существенного снижения индекса НДС через 1 мес. наблюдения выявлено не было.

Выявленные исходные изменения показателей крови в обеих группах характеризовались высоким уровнем гликемии (пре-, постпрандиальной и среднесуточной) и HbA1c (табл. 1), соответствующие декомпенсированной стадии СД 1-го типа с высоким риском развития осложнений. В результате лечения АЛК у подростков 1-й группы отмечалось статистически значимое снижение уровня гликемии в течение суток, при неизменном уровне гликированного гемоглобина. Это могло быть связано как с коррекцией на фоне интенсивной инсулинотерапии, так и со способностью тиоктовой кислоты улучшать утилизацию углеводов, ингибируя глюконеогенез и кетогенез.

У пациентов группы сравнения через 1 мес. наблюдения также отмечалось статистически значимое снижение уровня постпрандиальной и среднесуточной гликемии. В то же время концентрация глюкозы натощак, хотя и была несколько ниже, но статистически не отличалась от исходной, так же как и показатель HbA1c.

Вероятнее всего, улучшению гликемического профиля у пациентов обеих групп способствовало и пребывание больных в стационаре, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, постоянные физические нагрузки и, таким образом, хороший контроль СД 1-го типа.

Анализ исходных электромиографических параметров, проведенный по методике определения скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным (n. peroneus) и чувствительным (n. suralis) нервным волокнам нижних конечностей у пациентов, получавших (1-я группа) и не получавших лечение (группа сравнения) тиоктовой кислотой, не выявил статистически значимых отличий между группами. Терапия АЛК в течение 1 мес. приводила к стабилизации измененных электромиографических параметров. На фоне лечения тиоктовой кислотой при стимуляции двигательного нерва n. peroneus отмечалось увеличение амплитуды М-ответа на 68,9%, увеличение СРВ — на 3,2% и статистически значимое снижение РЛ на 30,3% (p=0,05).

Вышеуказанное, а также отсутствие существенных побочных эффектов и хорошая переносимость непродолжительного приема таблетированной формы тиоктовой (АЛК) кислоты свидетельствуют об эффективности ее применения у подростков с ДПН.

Следует отметить, что у всех пациентов с субклинической стадией ДПН отмечался положительный терапевтический эффект от приема АЛК, который сохранялся в течение 6 мес. от начала терапии. Что касается подростков с клинической стадией (n=18), то через 6 мес. у 16 из них сохранялся положительный эффект от лечения. И только у 2 (5,7%) пациентов была отмечена неблагоприятная динамика, характеризующаяся нарастанием нейропатических симптомов, оцененных по шкалам TSS и НДС, и ухудшением ЭМГ-параметров (снижение амплитуды М-ответа, повышение резидуальной латентности). Это было связано с низкой комплаентностью пациентов к лечению (неудовлетворительной мотивацией на постоянное проведение самоконтроля).

В группе сравнения через 6 мес. наблюдения неблагоприятная динамика зарегистрирована у 6 из 20 (30%) человек: у 2 пациентов с исходной субклинической стадией ДПН сформировалась клиническая стадия; у 4 больных с клинической стадией отсутствовала положительная динамика, что требовало их госпитализации для проведения лечения. Т. е. за время наблюдения потребность в госпитализации у пациентов с ДПН, получавших АЛК, была в 5,3 раза ниже, чем у подростков с ДПН из группы сравнения (p=0,001), что отчетливо отражало фармакоэкономическую эффективность применения АЛК.

Учитывая опасность и дорогостоящее лечение синдрома диабетической стопы — грозного финала ДПН, отсутствие существенных побочных эффектов и хорошую переносимость непродолжительного приема небольших доз АЛК, становится очевидной целесообразность применения АЛК для лечения как субклинической, так и клинической стадии ДПН у подростков с целью нормализации процессов, инициирующих запуск патологического каскада механизмов формирования ДПН.

Литература

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak