Подбор антикоагулянтной терапии пациентам с циррозом печени

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Подбор антикоагулянтной терапии пациентам с циррозом печени

string(5) "72243"

Гастроэнтерология

8223

29 июня 2022

ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ», Москва, Россия

ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

ФГБУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко», Москва, Россия

ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», Москва, Россия

Пациенты с заболеваниями печени имеют высокий риск развития нарушений гемостаза. При этом, вопреки устоявшемуся мнению о низком риске тромбозов у больных циррозом печени (ЦП), полностью исключать возможность тромбоэмболических событий у таких пациентов нельзя. Увеличение риска тромботических явлений и венозных тромбоэмболий при ЦП обусловлено внешними факторами (иммобилизация, хирургические вмешательства, инфекционные процессы, коморбидные состояния) и внутренними факторами (снижение синтеза антикоагулянтов, повышение уровня эстрогенов). Из-за разнонаправленных нарушений гемостаза подбор антикоагулянтной терапии у пациентов с ЦП на практике представляет сложности и требует непрерывного и тщательного мониторинга гемо-стаза. Американская гастроэнтерологическая ассоциация (American Gastroenterological Association, AGA) в 2019 г. выпустила ряд рекомендаций, касающихся проведения антикоагулянтной терапии у больных ЦП. Авторы приводят собственное клиническое наблюдение пациента с ЦП и тромбоэмболией легочной артерии. Ведение пациента осуществлялось с учетом рекомендаций AGA и клинических рекомендаций Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений. Представленный пример успешного подбора антикоагулянтной терапии и работы мультидисциплинарной бригады, динамической оценки всех доступных способов контроля гемостаза будет полезен практикующим врачам различных специальностей.

Ключевые слова: цирроз печени, гемостаз, тромбоз, кровотечение, венозная тромбоэмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэластометрия, антикоагулянт, низкомолекулярный гепарин.

N.G. Arykan¹, A.E. Shestopalov^2–4, E.E. Khvorostinina¹, L.A. Komarova¹, A.O. Alekseeva⁵, K.S. Asaturyan¹

¹F.I. Inozemtsev City Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation

²Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russian Federation

³N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation

⁴Federal Scientific and Clinical Center for Resuscitation and Rehabilitation, Moscow, Russian Federation

⁵N.V. Sklifosovskiy Research Institute for Emergency Medical Aid, Moscow, Russian Federation

Patients with liver diseases have a higher risk of hemostatic disorders. Meanwhile, despite a well-established opinion on a low risk of thromboses in cirrhosis, thromboembolic events cannot be totally ruled out in these patients. Increased risks of thrombotic events and venous thromboembolism in cirrhosis are accounted for by external (immobilization, surgeries, infections, comorbidities) and internal factors (reduced synthesis of anticoagulants, increased levels of estrogens). Practically, the selection of anticoagulant therapy in cirrhosis is difficult because of divergent hemostatic disorders and requires continuous and careful monitoring of hemostasis. In 2019, the American Gastroenterological Association (AGA) released guidelines on anticoagulant therapy in patients with cirrhosis and pulmonary embolism. We describe a patient with cirrhosis and pulmonary embolism. A management strategy was tailored to the AGA guidelines, the Russian Society on Liver Research guid elines, and the Russian Gastroenterological Association on Fibrosis and Cirrhosis and Complication Diagnosis and Treatment guidelines. This example of successful selection of anticoagulant therapy, multidisciplinary approach, and dynamic evaluation of all available methods of hemostasis control will be useful for practitioners.

Keywords: cirrhosis, hemostasis, thrombosis, hemorrhage, venous thromboembolism, pulmonary embolism, thromboelastometry, anticoagulant, low-molecular-weight heparin.

For citation: Arykan N.G., Shestopalov A.E., Khvorostinina E.E. et al. Selecting anticoagulant therapy in patients with cirrhosis. Russian Medical Inquiry. 2022;6(5):286–292 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-5-286-292.

Для цитирования: Арыкан Н.Г., Шестопалов А.Е., Хворостинина Е.Е., Комарова Л.А., Алексеева А.О., Асатурян К.С. Подбор антикоагулянтной терапии пациентам с циррозом печени. РМЖ. Медицинское обозрение. 2022;6(5):286-292. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-5-286-292.

Подбор антикоагулянтной терапии пациентам с циррозом печени

Введение

Пациенты с заболеваниями печени имеют высокий риск развития нарушений гемостаза. Зачастую ошибочно считается, что пациенты с циррозом печени (ЦП) защищены от развития тромбозов дефицитом факторов свертывания крови, однако, несмотря на предрасположенность к кровотечениям, у пациентов с ЦП могут возникать тромботические явления [1, 2]. Подбор антикоагулянтной терапии у пациентов с ЦП и разнонаправленными нарушениями гемостаза представляет трудности и требует непрерывного и тщательного мониторинга. Представим собственное клиническое наблюдение успешного подбора антикоагулянтной терапии у пациента с ЦП, состоявшимся кровотечением и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).

Клиническое наблюдение

Пациент Д., 46 лет, рост 175 см, масса тела 70 кг, поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) из приемного отделения по каналу скорой медицинской помощи, минуя приемное отделение, в связи с развитием дыхательной недостаточности. Из анамнеза было известно, что пациент, многие годы злоупотреблявший алкоголем, болен в течение 3 дней, когда появился стул черного цвета. В анамнезе: цереброваскулярная болезнь (ЦВБ), закрытая черепно-мозговая травма (ЗЧМТ), ушиб головного мозга (УГМ), внутримозговая гематома лобной доли, травматическое субарахноидальное кровоизлияние (САК), декомпрессивная трепанация черепа, удаление гематомы в 2019 г. При поступлении пациент был возбужден, критика к состоянию отсутствовала. При осмотре обращали на себя внимание признаки выраженной дыхательной недостаточности, включая диффузный цианоз, и иктеричность склер. На основании клинической картины и результатов парных проб газового состава крови (артерия/вена) пациент был переведен на искусственную вентиляцию легких.

Нестабильность гемодинамики потребовала введения инотропных и вазопрессорных препаратов и инфузионной терапии.

При поступлении в ОРИТ выполнены следующие исследования.

Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) нижних конечностей: признаки окклюзирующего феморального тромбоза слева.

УЗИ плевральной полости: признаки гидроперикарда, жидкость в плевральных полостях отсутствует.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС): фибринозно-эрозивный эзофагит с признаками состоявшегося крово-течения.

УЗИ органов брюшной полости: печень: косой вертикальный размер правой доли менее 150 мм, толщина левой доли менее 70 мм. Паренхима повышенной эхогенности. Поджелудочная железа обычной формы, паренхима гомогенная, повышенной эхогенности, контуры четкие, ровные. Селезенка увеличена: контуры нечеткие, паренхима гомогенная.

Обзорный снимок органов брюшной полости и малого таза: данные за наличие свободного газа отсутствуют.

КТ головного мозга: КТ-признаки кистозных изменений в левой височной доле, состояние после трепанации черепа.

КТ органов грудной полости с контрастированием: очаговых и инфильтративных изменений в легких не определяется. Пневматизация легочной ткани неравномерно снижена в сегментах S6, S1, S3 слева, S10 справа. В обоих легких спайки. Справа единичные буллы. Легочный рисунок прослеживается, не изменен. Средостение без особенностей. Сердце и крупные сосуды обычно расположены, не расширены. В полости перикарда выпот 9,6 мм. В правой и легочных артериях визуализируются массивные дефекты контрастирования, распространяющиеся на все сегментарные ветки справа и слева. Оценка по шкале Miller — 16 баллов.

ЭхоКГ: расширение всех камер сердца. Признаки гипертрофии левого желудочка. Нарушения локальной сократимости левого желудочка. Фракция выброса левого желудочка 64%, конечный диастолический объем 85 мл, конечный систолический объем 30 мл. Атеросклеротические изменения аорты, аортального клапана с формированием стеноза I стадии и недостаточности I стадии. Атеросклеротические изменения, недостаточность митрального клапана I–II стадии, трикуспидального клапана — I–III стадии. Косвенные признаки легочной гипертензии 2-й степени (давление в легочной артерии 75 мм рт. ст.).

В лабораторных анализах обращало на себя внимание повышение уровня общего билирубина до 38,1 мкмоль/л, гипоальбуминемия (28,7 г/л), анемия (гемоглобин 29 г/л), тромбоцитопения до 2×10⁹/л. Чтобы исключить ошибку, тромбоциты были пересчитаны вручную, результат составил 3,3×10⁹/л. В коагулограмме выраженное снижение уровня протромбина до 32%, МНО 2,37, гипофибриноген-емия 0,9 г/л, повышение уровня D-димера до 1685 нг/мл.

Первичная оценка данных тромбоэластометрии: выраженная гипокоагуляция в 3 тестах, в том числе с низкой плотностью фибринового сгустка. Стоит отметить, что контроль системы гемостаза первично выполнен до эндоваскулярных вмешательств (см. таблицу).

Таблица. Показатели коагулограммы пациента Д. за время наблюдения Table. Coagulogram of a patient with cirrhosis and pulmonary embolism during follow-up

Учитывая наличие флотирующего тромба в венах нижних конечностей и ТЭЛА, через 4 ч от поступления выполнена каваграфия и имплантация кава-фильтра. В связи с выраженными нарушениями гемостаза от антикоагулянтной терапии решено отказаться до стабилизации показателей свертывающей системы крови.

Основной диагноз: массивная ТЭЛА (16 баллов по шкале Miller). Инфаркт-пневмония. Тромбоз подколенной вены справа, общей бедренной вены слева. Имплантация кава-фильтра.

Конкурирующий диагноз: алкогольный цирроз печени, класс В по Чайлд — Пью, 9 баллов. Гепаторенальный синдром. Энцефалопатия смешанного генеза. Хроническая алкогольная интоксикация с полиорганными проявлениями.

Сопутствующие заболевания: фибринозно-эрозивный эзофагит с признаками состоявшегося кровотечения. ЗЧМТ. УГМ, внутримозговая гематома левой лобной доли, травматическое САК в 2019 г., декомпрессионная трепанация черепа в левой височно-теменной области с удалением гематомы. ЦВБ. Хроническая ишемия головного мозга II стадии, когнитивные нарушения, статодинамические нарушения, цефалгический синдром. Гипертоническая болезнь II стадии, артериальная гипертензия 2-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 4. Анемия тяжелой степени смешанного генеза, вторичная тромбоцитопения.

На 4-е сутки выполнена оценка тромбодинамики. Время появления спонтанных сгустков составило 22 мин, размер сгустка через 30 мин 1356 усл. ед., скорость роста сгустка 36,1, стационарная скорость роста сгустка 36,1.

Скоростные характеристики роста сгустка находились в зоне гиперкоагуляции. Фиксируется время образования очагов спонтанного тромбообразования вне зоны контакта с активатором. Гиперкоагуляция. Нормофибриногенемия. Было решено назначить низкомолекулярный гепарин в дозировке 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки.

По результатам обследования на 4-е сутки отмечено появление левостороннего гидроторакса, при контрольной УЗДГ вен нижних конечностей выявлены признаки окклюзивного тромбоза глубоких вен голени, подколенной и поверхностной бедренной вен слева, тромбоза общей бедренной вены левой нижней конечности с начальной реканализацией. При КТ органов грудной клетки на 4-е сутки отмечалась отрицательная динамика в виде появления выпота в плевральной полости и участков консолидации в паренхиме обоих легких. С учетом появления признаков пневмонии начиная с 4-х суток пребывания в ОРИТ была начата антибактериальная терапия цефалоспоринами IV поколения в расчетной дозе. Стоит отметить, что лихорадка за первые 4 сут нахождения в ОРИТ не наблюдалась.

Несмотря на некоторую отрицательную динамику по данным КТ, к 5-м суткам удалось компенсировать газовый состав крови, провести контрольные исследования газообмена, выполнить экстубацию и перевести пациента на высокопоточную оксигенацию. Оценка необходимости коррекции волемии проводилась с учетом всех тестов, в том числе УЗ-контроля нижней полой вены и применения инвазивных методов оценки гемодинамики.

На 5-е сутки пребывания пациента в ОРИТ выполнена тромбоэластометрия (ROTEM). Вновь отмечено увеличение времени образования сгустка почти в 3 раза в тестах EXTEM, INTEM, FIBTEM, при удовлетворительной плотности фибринового сгустка (MCF 12 мм), при отсутствии лизиса в течение времени наблюдения (ML0%, время длительности исследования пробы 1 ч 6 мин).

С учетом данных за рецидив кровотечения по данным ЭГДС от антикоагулянтной терапии на 5–7-е сутки решено отказаться. На 8-е сутки по УЗДГ вен нижних конечностей отмечается отсутствие признаков тромбоза. УЗИ органов брюшной полости в динамике за время наблюдения — без признаков свободной жидкости. Терапия низкомолекулярным гепарином продолжена в дозе 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки под контролем коагулограммы и тромбодинамики.

На 9-е сутки пребывания пациента в ОРИТ выполнена тромбоэластометрия (ROTEM): нормокоагуляция в 3 тестах.

За время наблюдения РНК SARS-CoV-2 обнаружено не было, не зарегистрировано значимых колебаний активности трансаминаз (АЛТ 58,7–123,6 Ед/л, АСТ 32,1–223,9 Ед/л), уровней С-реактивного белка (12,5–119,4 мг/л), креатинина (55,1–85,4 мкмоль/л), мочевины (6,26–10,64 ммоль/л), щелочной фосфатазы (99,0–159,1 Ед/л), прокальцитонина (0,24–0,53 нг/мл) (указаны минимальное и максимальное значения). Однако на всем протяжении времени наблюдения сохранялись гипопротеинемия и гипоальбуминемия (22,9–32,0 г/л), гипербилирубин-емия (общий билирубин 78,1 мкмоль/л, прямой билирубин 39,4 мкмоль/л), гиперамилаземия 360,8 Ед/л; активность γ-глютамилтранспептидазы 112,4 Ед/л.

На момент перевода из ОРИТ удалось добиться повышения уровня гемоглобина до 73 г/л, тромбоцитопения с 2×10⁹/л была скорректирована до 168×10⁹/л, лейкоцитоз максимальный составил 12,9×10⁹/л. В общем анализе мочи уробилиноген не исчез и на 10-е сутки (более 140,1 мкмоль/л). Лихорадка субфебрильная в вечерние часы.

На 10-е сутки пациент переведен в профильное отделение со стабильными показателями гемодинамики и дыхания, а также стабильными лабораторными показателями.

Данные по долевому количеству использованных гемокомпонентов за время пребывания пациента Д. в ОРИТ представлены на рисунке. Следует отметить, что их применяли по мере необходимости коррекции тех или иных показателей крови. За 100% принято общее количество перелитых гемокомпонентов.

На 13-е сутки в профильном отделении выполнена УЗДГ вен нижних конечностей и снова определены эхо-признаки билатерального тромбоза: флотирующего тромбоза подколенной вены справа, исходящего из задней большеберцовой вены, и окклюзивного тромбоза общей, глубокой и поверхностной бедренных вен слева с начальной реканализацией на поверхностной бедренной вене, подколенной вене. Кава-фильтр проходим. Контроль коагулограммы: нормокоагуляция. Назначены низкомолекулярные гепарины в лечебных дозах.

По окончании лечения в отделении сосудистой хирургии (5-е сутки) пациент переведен для продолжения лечения в отделение терапии, откуда был выписан под наблюдение специалистов по месту жительства.

Рисунок. Общее количество гемокомпонентов за время пребывания пациента Д. в ОРИТ Fig. The total number of blood components during treatment patient D. in the ICU

Обсуждение

При ЦП развиваются нарушения системы гемостаза [1, 3, 4]. Снижение синтеза прокоагулянтных факторов (факторы свертывания крови II, V, VII, X, XI, XII и XIII), синтеза фибриногена, а также тромбоцитопения ассоциируются с повышенным риском кровотечений [1, 4, 5]. Тромбоцитопения является распространенным гематологическим нарушением при ЦП, при хронических заболеваниях печени длительное время объяснялась гиперспленизмом и секвестрацией тромбоцитов в селезенке, однако в настоящее время считается, что тромбоцитопения связана со снижением выработки тромбопоэтина при заболеваниях печени и угнетением тромбопоэза в костном мозге [5]. Стойкая дисфункция тромбоцитов считается неотъемлемой частью течения ЦП, но она может компенсироваться увеличением синтеза эндотелием фактора Виллебранда [6].

Нарушения свертывания крови наблюдаются при прогрессировании ЦП и включены в большинство прогностических шкал [3]. Стоит отметить, что общепринятой шкалой для оценки риска летальности у больных ЦП считается шкала MELD, однако G. D’Amico et al. [7] показали, что некоторые ее компоненты требуют пересмотра в зависимости от того, были ли проведены различные хирургические вмешательства, например трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt, TIPS).

Кровотечения при ЦП условно можно разделить на 2 категории: 1) кровотечения, вызванные портальной гипертензией, для которых гемостатические механизмы имеют меньшее значение; 2) кровотечения из слизистых оболочек или пункционных ран, которые зачастую связаны с преждевременным растворением сгустка или гиперфибринолизом [3]. Механизм гиперфибринолиза остается не до конца изученным, но, несомненно, является следствием изменений в тромболитической системе [8].

Следует отметить, что кровотечения из верхних и нижних отделов ЖКТ у пациентов с ЦП характеризуются частыми рецидивами, несмотря на применение различных техник эндоскопического гемостаза [9].

При ЦП наблюдается снижение синтеза антикоагулянтов, таких как антитромбин, протеин C, протеин S [1, 4]. Частичный дефицит антикоагулянтов сопровождается усилением генерации тромбина, что совместно со снижением уровня протеина С и антитромбина ведет к прокоагулянтному статусу [1]. Аналогично происходит снижение концентрации факторов с малым периодом полураспада (факторов V и VII, а затем факторов II и X), что усиливает удлинение протромбинового времени, в то же время происходит компенсация за счет снижения выработки печенью антикоагулянтных факторов, особенно протеина С [10]. T. Sinegre et al. [11] установили, что повышение уровня фактора VIII и снижение уровня протеина С играют значительную роль в развитии гиперкоагуляции плазмы крови у пациентов с ЦП.

T. Lisman et al. [6] показали, что повышенные уровни фактора Виллебранда у больных ЦП способствуют индукции первичного гемостаза, несмотря на снижение функциональных свойств. Этот механизм позволяет компенсировать дефекты количества и функции тромбоцитов у пациентов с ЦП. Высокие уровни фактора VIII независимо связаны с повышенным риском внепеченочной обструкции воротной вены [12]. Задержка образования тромба при ЦП в итоге приводит к снижению его проницаемости. Подобные изменения в сгустках, образованных очищенным фибриногеном, предполагают, что это может частично объясняться модификацией молекулы. В совокупности эти результаты указывают на гиперкоагуляцию у пациентов с ЦП, что может объяснить повышенный риск тромбоза [13]. Гиперкоагуляция в том числе может приводить к нарушению функции печени за счет возникновения микротромбоза сосудов [14].

Существует доказанная связь между воспалением и риском возникновения тромбозов: так, повышенный уровень интерлейкина 6 коррелирует с риском возникновения тромбозов портальной вены и глубоких вен нижних конечностей [15].

При длительно текущем ЦП система гемостаза восстанавливает равновесие, но, в сущности, этот баланс хрупок и значительно подвержен влиянию таких факторов, например, как волемический статус, инфекции, почечная недостаточность [3].

Пациенты с ЦП одновременно подвержены риску как кровотечения, так и венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [2, 4]. Повышенный риск ВТЭ у пациентов с ЦП показан в ряде исследований [16–20]. В 2015 г. были опубликованы результаты национального исследования, проводившегося в Дании. В нем был выполнен анализ количества тромбоэмболических осложнений у пациентов с ЦП и без ЦП в период с 1994 г. по 2011 г. [16]. Установлено, что риск 30-дневной летальности от тромбоза глубоких вен нижних конечностей у пациентов с ЦП составил 7% (95% ДИ 5–10%) и 3% у пациентов без ЦП (95% ДИ 2–3%); риск 30-дневной летальности от ТЭЛА у пациентов с ЦП составил 35% (95% ДИ 29–42%), у пациентов без ЦП — 16% (95% ДИ 14–19%). Риск смертности, связанной с тромбозом воротной вены, составил 19% и 15% соответственно. Скорректированное 30-дневное отношение рисков летального исхода составило 2,17 (1,24–3,79) для тромбоза глубоких вен, 1,83 (1,30–2,56) для ТЭЛА и 1,30 (0,80–2,13) для тромбоза портальной вены. Авторы пришли к выводу, что ЦП является предиктором повышенной краткосрочной летальности после перенесенной ВТЭ, причем ТЭЛА является наиболее частой причиной летального исхода.

P. Jepsen et al. [21] в исследовании с участием 5854 пациентов с ЦП различной этиологии оценили риски возникновения тромбозов различной локализации. Пациентов включали в исследование до возникновения ТЭ осложнений, острого инфаркта миокарда (ОИМ), ишемического инсульта или смерти. Было отмечено, что развитие терминальной стадии заболевания чаще всего сопровождалось развитием ОИМ, нежели других осложнений.

Частота встречаемости тромбоза портальной вены у больных с ЦП, по разным данным, колеблется от 4,6% до 26%, что составляет наиболее высокие показатели среди всех поражений печени [22–25]. Считается, что снижение скорости портального кровотока менее 15 см/с является предиктором возникновения тромбоза в системе воротной вены [26]. Были выделены дополнительные факторы риска тромбоза портальной вены: предшествовавшая декомпенсация цирроза и тромбоцитопения [25], гипоальбуминемия [27], варикозное расширение вен пищевода и экспозиция неселективных β-адреноблокаторов [28], наличие крупной сети коллатералей [24].

Так, в исследовании F. Turon et al. [22] у 369 пациентов с ЦП среди рисков по возникновению тромбоза были выделены: портальная гипертензия в анамнезе, варикозное расширение вен пищевода, тромбоцитопения в сочетании со снижением кровотока в системе портальной вены (подчеркнуто, что выполнением данных измерений должен заниматься опытный специалист).

Увеличение риска ВТЭ при ЦП обусловлено внешними факторами (иммобилизация, хирургические вмешательства, инфекционные процессы, коморбидные состояния) и внутренними факторами (нарушение системы коагуляции, повышенный уровень эстрогенов) [4, 10, 29, 30]. Кроме того, на венозный стаз могут влиять и местные факторы (компрессия опухолью, абсцедирование, гепато- и спленомегалия) [16].

Проблемы возникновения кровотечений многие годы являлись знаковыми в лечении ЦП, но на современном этапе различные лабораторные тесты дают возможность вовремя распознать эти нарушения и провести их коррекцию [3].

При гистологическом исследовании образцов, полученных во время эмболэктомии, G. Newcomb et al. [31] получили гетерогенные результаты, что позволило сделать вывод о необходимости оценивать результаты проведения антикоагулянтной терапии на основе систематических характеристик морфологии сгустков.

В 2021 г. были выпущены клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений, согласно которым рекомендовано выполнение коагулограммы, включая определение таких показателей, как МНО, протромбиновый индекс, фибриноген, протромбин, протромбиновое (тромбопластиновое) время, D-димер, антитромбин III. В большей степени при использовании стандартных тестов выявляют признаки гипокоагуляции: повышение МНО, снижение протромбинового индекса, уровня фибриногена. В ряде случаев показано исследование уровня D-димера (исключение активного тромбообразования и эффективности антикоагулянтной терапии), активированного частичного тромбопластинового времени (контроль эффективности терапии низкомолекулярными гепаринами), антитромбина III (при дефиците фактора эффект низкомолекулярных гепаринов может быть неполным или отсутствовать вовсе) [32].

Американская ассоциация гастроэнтерологов (American Gastroenterological Association, AGA) [3] в 2019 г. выпустила ряд рекомендаций, касающихся проведения антикоагулянтной терапии у больных ЦП. Согласно рекомендациям, регулярно должны выполняться лабораторные тесты оценки системы гемостаза, ротационная тромбоэластометрия (ROTEM), сонореометрия, определение генерации тромбина, однако у всех пациентов результаты этих измерений будут строго индивидуальны.

Экстренная коррекция тромбоцитопении и коагулопатии у данной группы пациентов не всегда показана. Исключение составляют ситуации, когда пациенту планируются торакоцентез и хирургические вмешательства.

Компоненты крови следует использовать с осторожностью, поскольку они увеличивают портальную гипертензию и несут риск аллоиммунизации и других осложнений, связанных с переливанием крови, в том числе и синдрома острого повреждения легких.

При активном кровотечении и процедурах повышенного риска необходимо стремиться к следующим показателям: гематокрит 25%, количество тромбоцитов >50000, фибриноген >1,2 г/л. При этом МНО не является целевым показателем для коррекции.

Агонисты тромбопоэтина являются хорошей альтернативой переливанию тромбоцитов, но требуется время (около 10 сут) для появления результата данных манипуляций. Переливание больших объемов свежезамороженной плазмы с целью нормализации МНО нецелесообразно, оно минимально влияет на генерацию тромбина и усиливает портальную гипертензию.

Концентрат 4-факторного протромбинового комплекса содержит как про-, так и антикоагулянтные факторы, что делает привлекательным комплекс как малообъемное терапевтическое средство, однако его дозировка основана на уровне МНО, а опубликованных данных о его применении при заболеваниях печени недостаточно.

Антифибринолитическая терапия может применяться у больных с персистирующим кровотечением из слизистой или места пункции, если подозревается нарушение целостности сгустка. Считается, что и транексамовая кислота, и аминокапроновая кислота ингибируют растворение сгустка, но не вызывают гиперкоагуляции, хотя оба препарата могут усугубить состояние уже имеющихся тромбов

Десмопрессин высвобождает фактор Виллебранда в качестве своего первичного гемостатического компонента.

Системная инфузия гепарина рекомендуется при симптоматическом тромбозе глубоких вен и тромбозе воротной и брыжеечных вен, но существуют нерешенные вопросы, касающиеся проведения мониторинга.

Лечение тромбоза воротной и брыжеечных вен требует взвешенного подхода к выбору хирургической тактики. Терапия низкомолекулярным гепарином (НМГ), антагонистами витамина К, прямыми антикоагулянтами, по данным литературы, является предпочтительным методом лечения.

Прямые антикоагулянты, такие как ингибитор фактора Ха и тромбина, являются относительно безопасными и эффективными у стабильных пациентов с ЦП, но требуют повышенного внимания при усугублении заболевания.

Не стоит забывать, что подбор антикоагулянтной терапии при уже произошедшей ТЭЛА сильно варьирует в зависимости от обстоятельств, при которых она произошла [31].

В процессе лечения пациента с ЦП и ВТЭ становится очевидным, что патология системы гемостаза претерпевает изменения вместе с прогрессированием заболевания [22].

В случае возникновения венозного тромбоза у пациентов с ЦП инициация стандартной терапии антикоагулянтами может быть задержана в связи с высоким риском кровотечения. Все это крайне затрудняет проведение профилактики тромбоэмболических осложнений.

Таким образом, нарушения коагуляционного звена при нарушениях функции печени, в частности при ЦП, могут быть совершенно непредсказуемы, как и результативность их коррекции [3].

Заключение

К сожалению, однозначно предсказать, по какому пути будут развиваться события у пациента с ЦП, в силу различного характера возникающих нарушений в системе гемостаза невозможно. Однако доступные в настоящее время методы контроля показателей свертывающей системы крови позволяют оперативно реагировать на изменения и проводить адекватную их коррекцию, минимизируя риски развития фатальных осложнений.

В данной работе был представлен пример успешного подбора антикоагулянтной терапии и работы мультидисциплинарной бригады, динамической оценки показателей гемостаза у пациента с ЦП, состоявшимся кровотечением, тромбозом подколенной вены справа и общей бедренной вены слева и массивной ТЭЛА. Зачастую ошибочно считается, что пациенты с ЦП защищены от развития тромбозов дефицитом факторов свертывания крови, однако, несмотря на предрасположенность к кровотечениям, у таких пациентов могут возникать тромботические явления. Разнонаправленные нарушения гемостаза делают трудным подбор антикоагулянтов. Необходим тщательный контроль показателей гемостаза.

Сведения об авторах:

Арыкан Нина Геннадьевна — к.м.н., врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии центра анестезиологии и реанимации ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ»; 105187, Россия, г. Москва, ул. Фортунатовская, д. 1; ORCID iD 0000-0002-8731-6168.

Шестопалов Александр Ефимович — д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, профессор кафедры анестезиологии и неотложной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин-здрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; консультант анестезиолог-реаниматолог ФГБУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко»; 105094, Россия, г. Москва, Госпитальная пл., д. 3; главный научный сотрудник ФНКЦ РР, вице-президент Национальной ассоциации клинического питания и метаболизма; 107031, Россия, г. Москва, ул. Пет-ровка, д. 25, стр. 2; ORCID iD 0000-0002-5278-7058.

Хворостинина Елена Егоровна — заведующая отделением реанимации и интенсивной терапии центра анестезиологии и реанимации, врач анестезиолог-реаниматолог ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ»; 105187, Россия, г. Москва, ул. Фортунатовская, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1984-0136.

Комарова Лоритта Андреевна — врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии центра анестезиологии и реанимации ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ»; 105187, Россия, г. Москва, ул. Фортунатовская, д. 1; ORCID iD 0000-0002-3773-7351.

Алексеева Анна Олеговна — ординатор кафедры анестезиологии и реаниматологии ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»; 129090, Россия, г. Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3; ORCID iD 0000-0002-6488-8040.

Асатурян Карен Сергеевич — врач сердечно-сосудистый хирург ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ»; 105187, Россия, г. Москва, ул. Фортунатовская, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2389-058X.

Контактная информация: Арыкан Нина Геннадьевна, e-mail: md.panova@gmail.com.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 01.02.2022.

Поступила после рецензирования 25.02.2022.

Принята в печать 24.03.2022.

About the authors:

Nina G. Arykan — C. Sc. (Med.), anesthesiologist and intensivist of the Intensive Care Unit of the Center of Anesthesia and Resuscitation, F.I. Inozemtsev City Clinical Hospital; 1, Fortunatovskaya str., Moscow, 105187, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8731-6168.

Aleksandr E. Shestopalov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, professor of the Department of Anesthesia and Emergency Medicine, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; consulting anesthesiologist and intensivist, N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital; 3, Gospitalnaya sq., Moscow, 105094, Russian Federation; leading researcher, Federal Scientific and Clinical Center for Resuscitation and Rehabilitation; Vice-President of the National Association of Clinical Nutrition and Metabolism; 25 build. 2, Petrovka str., Moscow, 107031, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5278-7058.

Elena E. Khvorostinina — Head of the Intensive Care Unit of the Center of Anesthesia and Resuscitation, F.I. Inozemtsev City Clinical Hospital; 1, Fortunatovskaya str., Moscow, 105187, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1984-0136.

Loritta A. Komarova — anesthesiologist and intensivist of the Intensive Care Unit of the Center of Anesthesia and Resuscitation, F.I. Inozemtsev City Clinical Hospital; 1, Fortunatovskaya str., Moscow, 105187, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-3773-7351.

Anna O. Alekseeva — resident of the Department of Anesthesia and Resuscitation, N.V. Sklifosovskiy Research Institute for Emergency Medical Aid; 3, Bolshaya Sukharevskaya sq., Moscow, 129090, Russian Federation; ORCID iD0000-0002-6488-8040.

Karen S. Asaturyan — cardiovascular surgeon, F.I. Inozemtsev City Clinical Hospital; 1, Fortunatovskaya str., Moscow, 105187, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2389-058X.

Contact information: Nina G. Arykan, e-mail: md.panova@gmail.com.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 01.02.2022.

Revised 25.02.2022.

Accepted 24.03.2022.

1. Енисеева Е.С. Антикоагулянтная терапия у больных с циррозом печени (обзор литературы). Acta biomedica scientifica. 2019;4(2):25–30. [Yeniseeva E.S. Anticoagulant therapy in patients with liver cirrhosis (literature review). Acta biomedica scientifica. 2019;4(2):25–30 (in Russ.)].
2. Yang Z.J., Costa K.A., Novelli E.M., Smith R.E. Venous thromboembolism in cirrhosis. Clin Appl Thromb Hemost. 2014;20(2):169−178. DOI: 10.1177/1076029612461846.
3. O’Leary J.G., Greenberg C.S., Patton H.M., Caldwell S.H. AGA Clinical Practice Update: Coagulation in Cirrhosis. Gastroenterology. 2019;157(1):34–43.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.03.070.
4. Buresi M., Hull R., Coffin C.S. Venous thromboembolism in cirrhosis: a review of the literature. Can J Gastroenterol. 2012;26(12):905–908. DOI: 10.1155/2012/175849.
5. Peck-Radosavljevic M. Thrombocytopenia in chronic liver disease. Liver Int. 2017;37(6):778–793. DOI: 10.1111/liv.13317.
6. Lisman T., Bongers T.N., Adelmeijer J. et al. Elevated levels of von Willebrand Factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity. Hepatology. 2006;44(1):53−61. DOI: 10.1002/hep.21231.
7. D’Amico G., Maruzzelli L., Airoldi A. et al. Performance of the model for end-stage liver disease score for mortality prediction and the potential role of etiology. J Hepatol. 2021;75(6):1355–1366. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.07.018.
8. Rijken D.C., Kock E.L., Guimarães A.H. et al. Evidence for an enhanced fibrinolytic capacity in cirrhosis as measured with two different global fibrinolysis tests. J Thromb Haemost. 2012;10(10):2116–2122. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04901.x.
9. Haddad A., Beji H., Chaker Y. et al. Surgical treatment for bleeding ileal varices: A case report. Int J Surg Case Rep. 2021;88:106573. DOI: 10.1016/j.ijscr.2021.106573.
10. Tripodi A., Primignani M., Lemma L. et al. Evidence that low protein C contributes to the procoagulant imbalance in cirrhosis. J Hepatol. 2013;59(2):265−270. DOI: 10.1016/j.jhep.2013.03.036.
11. Sinegre T., Duron C., Lecompte T. et al. Increased factor VIII plays a significant role in plasma hypercoagulability phenotype of patients with cirrhosis. J Thromb Haemost. 2018;16(6):1132−1140. DOI: 10.1111/jth.14011.
12. Martinelli I., Primignani M., Aghemo A. et al. High levels of factor VIII and risk of extra-hepatic portal vein obstruction. J Hepatol. 2009;50(5):916−922. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.12.020.
13. Hugenholtz G.C., Macrae F., Adelmeijer J. et al. Procoagulant changes in fibrin clot structure in patients with cirrhosis are associated with oxidative modifications of fibrinogen. J Thromb Haemost. 2016;14(5):1054−1066. DOI: 10.1111/jth.13278.
14. Wanless I.R., Wong F., Blendis L.M. et al. Hepatic and portal vein thrombosis in cirrhosis: possible role in development of parenchymal extinction and portal hypertension. Hepatology. 1995;21(5):1238–1247.
15. Huang X., Fan X., Zhang R. et al. Systemic inflammation and portal vein thrombosis in cirrhotic patients with gastroesophageal varices. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020;32(3):401−405. DOI: 10.1097/MEG.0000000000001526.
16. Søgaard K.K., Horváth-Puhó E., Montomoli J. et al. Cirrhosis is Associated with an Increased 30-Day Mortality After Venous Thromboembolism. Clin Transl Gastroenterol. 2015;6(7):e97. DOI: 10.1038/ctg.2015.27.
17. Janssen H.L., Wijnhoud A., Haagsma E.B. et al. Extrahepatic portal vein thrombosis: aetiology and determinants of survival. Gut. 2001;49(5):720–724. DOI: 10.1136/gut.49.5.720.
18. Søgaard K.K., Horváth-Puhó E., Grønbaek H. et al. Risk of venous thromboembolism in patients with liver disease: a nationwide population-based case-control study. Am J Gastroenterol. 2009;104(1):96−101. DOI: 10.1038/ajg.2008.34.
19. Wu H., Nguyen G.C. Liver cirrhosis is associated with venous thromboembolism among hospitalized patients in a nationwide US study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(9):800−805. DOI: 10.1016/j.cgh.2010.05.014.
20. Ogren M., Bergqvist D., Björck M. et al. Portal vein thrombosis: prevalence, patient characteristics and lifetime risk: a population study based on 23,796 consecutive autopsies. World J Gastroenterol. 2006;12(13):2115−2119. DOI: 10.3748/wjg.v12.i13.2115.
21. Jepsen P., Tapper E.B., Deleuran T. et al. Risk and Outcome of Venous and Arterial Thrombosis in Patients With Cirrhosis: A Danish Nation-wide Cohort Study. Hepatology. 2021;74(5):2725−2734. DOI: 10.1002/hep.32019.
22. Turon F., Driever E.G., Baiges A. et al. Predicting portal thrombosis in cirrhosis: A prospective study of clinical, ultrasonographic and hemostatic factors. J Hepatol. 2021;75(6):1367−1376. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.07.020.
23. Francoz C., Valla D., Durand F. Portal vein thrombosis, cirrhosis, and liver transplantation. J Hepatol. 2012;57(1):203−212. DOI: 10.1016/j.jhep.2011.12.034.
24. Maruyama H., Okugawa H., Takahashi M., Yokosuka O. De novo portal vein thrombosis in virus-related cirrhosis: predictive factors and long-term outcomes. Am J Gastroenterol. 2013;108(4):568−574. DOI: 10.1038/ajg.2012.452.
25. Noronha Ferreira C., Marinho R.T., Cortez-Pinto H. et al. Incidence, predictive factors and clinical significance of development of portal vein thrombosis in cirrhosis: A prospective study. Liver Int. 2019;39(8):1459−1467. DOI: 10.1111/liv.14121.
26. Stine J.G., Wang J., Shah P.M. et al. Decreased portal vein velocity is predictive of the development of portal vein thrombosis: A matched case-control study. Liver Int. 2018;38(1):94–101. DOI: 10.1111/liv.13500.
27. Basili S., Carnevale R., Nocella C. et al. Serum Albumin Is Inversely Associated With Portal Vein Thrombosis in Cirrhosis. Hepatol Commun. 2019;3(4):504−512. DOI: 10.1002/hep4.1317.
28. Nery F., Correia S., Macedo C. et al. Nonselective beta-blockers and the risk of portal vein thrombosis in patients with cirrhosis: results of a prospective longitudinal study. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(5):582−588. DOI: 10.1111/apt.15137.
29. Goldhaber S.Z., Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Lancet. 2012;379(9828):1835−1846. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61904-1.
30. Ageno W., Squizzato A., Garcia D., Imberti D. Epidemiology and risk factors of venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost. 2006;32(7):651−658. DOI: 10.1055/s-2006-951293.
31. Newcomb G., Wilson B.L., White R.J. et al. An untapped resource: characteristics of thrombus recovered from intermediate or high risk pulmonary embolus patients. Cardiovasc Pathol. 2022;57:107392. DOI: 10.1016/j.carpath.2021.107392.
32. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(6):56−102. DOI: 10.22416/1382-4376-2021-31-6-56-102. [Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Zharkova M.S. et al. Clinical Recommendations of the Russian Scientific Liver Society and Russian Gastroenterological Association on Diagnosis and Treatment of Liver Fibrosis, Cirrhosis and Their Complications. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2021;31(6):56–10 (in Russ.)].