Местная терапия вульвовагинального кандидоза

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 09.09.2014 стр. 1394
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Кашеваров Д.Ф., Воронцова И.В. Местная терапия вульвовагинального кандидоза // РМЖ. 2014. №19. С. 1394

Вульвовагинальный кандидоз относится к распространенным заболеваниям и по крайней мере один раз в жизни наблюдается у большинства женщин [1–3].

Этиологический фактор – дрожжеподобные грибы рода Candida, которые относятся к условно-патогенным микроорганизмам. Для проявления их патогенных свойств необходимо наличие предрасполагающих факторов, снижающих защитные силы организма. Патогенность грибов рода Candida обусловлена их способностью к адгезии. Прикрепление к слизистой оболочке является одним из условий для дальнейшей инвазии микроорганизма в подлежащие ткани [1, 2].

Вирулентность микроорганизмов подвержена внутривидовой изменчивости в зависимости от генотипа [3, 4].
Агрессивные свойства дрожжеподобных грибов усиливаются при угнетении защитных свойств макроорганизма, а также в ассоциации с вирусами, риккетсиями, патогенными бактериями, другими видами грибов [3, 5]. Известно распространение генитального кандидоза у пациенток с сахарным диабетом [6].
Актуальной клинической проблемой является устойчивость микотической инфекции к лекарственным средствам [7]. Исходная устойчивость является либо видовой характеристикой, либо встречается у части штаммов вида, остальные штаммы которого чувствительны к препарату. Известна устойчивость дерматофитов к амфотерицину, Mucorales – к азолам. Наиболее частыми причинами исходной устойчивости являются отсутствие взаимодействия препарата с мишенью и выживание гриба под действием препарата.

Приобретенная устойчивость развивается во время терапии у штаммов, изначально чувствительных к применяемому препарату. Причиной приобретенной устойчивости являются мутации грибов, приводящие к появлению и отбору штаммов с чрезвычайно высокой минимальной подавляющей концентрацией.
Устойчивость к противогрибковым препаратам может проявляться на разных уровнях. Разные виды одного рода и штаммы одного вида неодинаково чувствительны к каждому из антимикотиков. На родовом уровне развитие устойчивости заключается в селекции более резистентного вида при одновременной инфекции или колонизации сразу несколькими видами. За счет выраженной изменчивости часть возбудителей способна к существенной смене фенотипа клеток и колоний.

Одна из проблем в развитии резистентности заключается в том, что она может развиваться сразу к нескольким противогрибковым соединениям, это так называемая перекрестная резистентность. Например, выделены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу, тиоконазолу и флуконазолу. Получены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, флуконазолу, итраконазолу и кетоконазолу. Выделены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к равуконазолу и флуконазолу.

Определенную роль в формировании устойчивости играют нарушения доставки и выведения препарата из клетки. Допускается как улучшение притока препарата за счет повышения проницаемости мембраны, так и ухудшение из-за снижения ее текучести. Описаны насосные механизмы (помпы). Для работы насосных систем требуется энергия. У разных эукариот имеются два типа насосов-переносчиков, использующих разные источники энергии.
Современные исследования доказывают корреляцию повышенной экспрессии разных генов, кодирующих молекулы белков-переносчиков, с развитием устойчивости к противогрибковым препаратам. По результатам проведенных исследований оказывается, что активность переносчиков коррелирует с перекрестной устойчивостью к разным азолам, а также аллиламинам и морфолинам.
Введено новое понятие – релевантный риск резистентности: так, Candida, резистентные к клотримазолу, имеют релевантный риск резистентности к флуконазолу 8,9 (RR) и итраконазолу – 10 (RR), p<0,001.
Одним из механизмов устойчивости является изменение мишени – ферментов биосинтетической цепи эргостерина. Мутации генов, кодирующих ферменты-мишени, могут обусловливать исчезновение этих ферментов и их функций. Изучены мутации, приводящие к смене конформации ланостерин-деметилазы, – фермента-мишени для азольных препаратов. Они приводят к смене конформации активного центра ферментов-мишеней, препятствуют их распознаванию и связи с противогрибковыми препаратами и, тем самым, – к устойчивости.

Неблагоприятные метаболические последствия, обусловленные действием антимикотика, запускают такой адаптационный механизм, как повышенное образование фермента-мишени. Причинами этого могут быть повышенная экспрессия и амплификация соответствующих генов. Другим адаптационным механизмом являются мутации генов и изменения ферментов эргостериновой цепи, не служащих мишенями для препаратов-ингибиторов. Токсическое действие промежуточных продуктов эргостерина может зависеть от работы следующих после нарушенного звеньев цепи, в частности от конечных звеньев. Мутации генов ERG2 и ERG3 сопровождаются развитием устойчивости.
В исследованиях in vitro было показано, что существует синергизм между некоторыми антимикотическими препаратами, позволяющий преодолеть проблему перекрестной резистентности.
Исследователи Ferrer Group Research Centre (Испания) разработали вещество, содержащее два синергичных класса в одной молекуле, – 1-(2-арил-2-замещенную-этил) азоловую и бензотиофеновую группу. Бензотиофеновая группа химически похожа на триптофан, она встраивается в мембрану гриба, вместо молекул триптофана, повышает ее проницаемость и перфорирует ее, за счет чего оказывается фунгицидное действие. Бензотиофен является высоколипофильным фрагментом, что значительно повышает проникновение препарата в кожу и ее придатки и придает новые свойства всему соединению. Более тонкие механизмы действия бензотиофена еще изучены недостаточно, однако показано, что использование двойной молекулы сертаконазола во многих случаях позволяет преодолеть проблему перекрестной резистентности [8].

На основе этого вещества был создан сертаконазол под торговым названием Залаин – первый в мире двойной противогрибковый препарат – производное бензотиофена и имидазола, оказывающий как фунгистатическое, так и фунгицидное действие при применении в терапевтических дозах. Залаин обладает двойным механизмом действия, что обусловлено наличием в его структуре как традиционного имидазолового кольца, так и принципиально нового соединения – бензотиофена. Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина – одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки (фунгистатическое действие), а бензотиофен провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что приводит к ее гибели (фунгицидное действие). Благодаря высокой липофильности бензотиофен глубоко проникает в кожу. Показано также, что сертаконазол блокирует диморфную трансформацию грибов. Сертаконазол обладает широким спектром действия. Препарат активен в отношении дрожжевых грибов (Candida albicans, С. tropicalis, С. pseudоtropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans), дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, Torulopsis, Trichosporon и Malassezia), филаментных грибов-оппортунистов (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium), грамположительных (стафилококки и стрептококки, L. monocytogenes) и грамотрицательных микроорганизмов (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes), представителей рода Trichomonas. Залаин высокоактивен в отношении штаммов С. albicans серотипов А и В (средние значения МИК: 0,21 и 0,65 мкг/мл через 24 и 48 ч соответственно), а также в отношении умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола штаммов.
Выраженное фунгицидное действие обеспечивает минимальный риск развития рецидивов. Высокая липофильность препарата усиливает местное противогрибковое действие за счет повышения проникновения в кожу и ее придатки. Сертаконазол длительно сохраняет активность. Препарат оказывает противовоспалительное действие [8].
Сертаконазол нашел широкое применение в терапии различных микозов [9–12], при себорейном дерматите [13], обоснованно применение препарата при атопическом дерматите [14].
Также препарат используется при вульвовагинальном кандидозе [4, 5, 15, 16].

Целью настоящего исследования послужило сравнение терапевтической эффективности сертаконазола и натамицина.
Вагинальный суппозиторий Залаин содержит 300 мг сертаконазола и вспомогательные вещества (аэросил 200, твердые полусинтетические глицериды (Witepsol H19, Suppocire NAI 50).
Вагинальный суппозиторий с натамицином помимо 100 мг натамицина содержит и вспомогательные вещества (цетиловый спирт – 690 мг, твердый жир – 700 мг, сорбит – 460 мг, полисорбат 80–460 мг, натрия гидрокарбонат – 69 мг, адипиновая кислота – 64 мг). Натамицин является противогрибковым полиеновым антибиотиком широкого спектра действия из группы макролидов. Препарат необратимо связывается со стеролами клеточных мембран грибков, нарушая их целостность и функции, что приводит к гибели микроорганизмов. К натамицину чувствительны большинство патогенных дрожжевых грибков, особенно Candida albicans. Первичная резистентность к натамицину в клинической практике не встречается.

Материал и методы
Под нашим наблюдением находились 42 женщины в возрасте от 18 до 43 лет с клиническими проявлениями неосложненного вульвовагинального кандидоза (покраснение слизистых оболочек, точечные эрозии, творожистые белесоватые выделения, кровоточащие поверхностные трещины в области преддверия влагалища и промежности, зуд, болезненные ощущения). В вагинальном микроценозе в высоком титре (более 104 КОЕ/мл) присутствовали грибы рода Candida наряду с высоким титром (более 106 КОЕ/мл) лактобацилл при отсутствии диагностически значимых титров других условно-патогенных микроорганизмов. Давность заболевания во всех наблюдениях не превышала 2 мес.

Пациентки были разделены на 2 группы по 21 человеку. Первой группе назначали по 1 суппозиторию Залаин глубоко во влагалище 1 р./сут вечером перед сном однократно. Второй группе – по 1 суппозиторию с натамицином глубоко во влагалище 1 р./сут вечером перед сном в течение 3 дней. В обеих группах пациентки лечение переносили хорошо, побочных реакций отмечено не было.
В первой группе все пациентки на следующий день после применения суппозитория Залаин отметили отсутствие зуда и болезненности. В течение 5 последующих дней наблюдения воспалительные явления в очагах поражения разрешились полностью, эрозии, трещины исчезли полностью, отсутствовал белесоватый творожистый налет. Через 7 дней после применения суппозитория Залаин у всех пациенток отмечена нормализация влагалищной биоты.
Во второй группе на следующий день после окончания 3-дневного курса применения свечей с натамицином 16 из 21 пациентки отметили отсутствие зуда и болезненности. В течение последующих 5 дней наблюдения у этих 16 женщин воспалительные явления в очагах поражения разрешились полностью, эрозии, трещины исчезли, отсутствовал белесоватый творожистый налет. У 5 пациенток сохранялись субъективные ощущения по окончании 3-дневного курса применения свечей с натамицином, в клинической картине нарастали воспалительные явления, что потребовало дальнейшей терапии.

Заключение
Представленный нами анализ данных литературы свидетельствует о значительных преимуществах сертаконазола перед другими антимикотическими средствами. Наши собственные наблюдения также показали преимущества монотерапии вульвовагинального кандидоза суппозиториями Залаин перед суппозиториями с натамицином:
1) однократное применение сертаконазола по сравнению с 3-дневным курсом суппозитория с натамицином;
2) терапевтический эффект с последующей нормализацией влагалищной биоты у всех пациенток (21 женщина) первой группы по сравнению с терапевтическим эффектом с последующей нормализацией влагалищной биоты у 16 из 21 женщины второй группы.
Таким образом, мы можем рекомендовать использование монотерапии суппозиториями Залаин (однократное применение) для лечения неосложненных форм вульвовагинального кандидоза.

Литература
1. Байрамова Г.Р. Генитальный кандидоз с позиций практикующего врача. Патология шейки матки и генитальные инфекции / Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2008. С. 219–224.
2. Тютюнник В.Л., Карапетян Т.Э., Балушкина А.А. Современные принципы профилактики и лечения вульвовагинального кандидоза // РМЖ. 2010. Т.18, №19. С. 1253–1256.
3. Хамаганова И.В. Кандидозный вульвовагинит // Лечащий врач. 2007. № 3. С. 50.
4. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И. Применение сертаконазола у женщин с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом // РМЖ. 2010. Т.18, № 19. С. 1253–1256.
5. Хамаганова И.В. Современные подходы к терапии вульвовагинального кандидоза // Репродуктивная эндокринология. 2013 № 4(12). С. 60–64.
6. Nyirjesy P., Sobel J.D. Genital mycotic infections in patients with diabetes // Postgrad. Med. 2013. Vol. 125(3). P. 33–46.
7. Campbell B.C., Chan K.L., Kim J.H. Chemosensitization as a means to augment commercial antifungal agents // Front. Microbiol. 2012. Vol. 29. P. 3–79.
8. Croxtall J.D., Plosker G.L. Sertaconazole: a review of its use in the management of superficial mycoses in dermatology and gynecology // Drugs. 2009. Vol. 69, 3. P. 339–359.
9. Карамова А.Э., Хамаганова И.В., Кулешова С.В. Дерматофитии рецидивирующего течения: опыт применения сертаконазола // Клин. дерматол. и венерол. 2006. № 3. С. 33–37.
10. Хамаганова И.В., Карамова А.Э., Шекрота А.Г., Макушина З.В. Применение сертаконазола в лечении микроспории гладкой кожи // Клин. дерматол. и венерол. 2010. № 3. С. 32–36.
11. Соколова Т.В., Малярчук А.П., Малярчук Т.А. Результаты многоцентрового исследования по изучению поверхностных микозов кожи в регионах Российской Федерации оценке эффективности их лечения сертаконазолом // Клин. дерматол. и венерол. 2013. № 5. С. 28–38.
12. Borelli C., Korting H.C., Bodeker R.H., Neumeister C. Safety and efficacy of sertaconazole nitrate cream 2% in the treatment of tinea pedis interdigitalis: a subgroup analysis // Cutis. 2010. Vol. 85(2). P. 107–111.
13. Elewski B.E., Cantrell W.C. An open- label study of safety and efficacy of sertaconazole nitrate in the treatment of seborrheic dermatitis // J. Drugs Dermatol. 2011. Vol. 10(8). P. 895–899.
14. Соколова Т.В., Мокроносова М.А., Кливитская Н.А., Глушакова А.М. Экспериментальное обоснование специфической активности сертаконазола на Malassezia spp. при атопическом дерматите // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2009. № 2. С. 98–99.
15. Carrillo-Munoz A.J., Tur-Tur C., Giusiano G. et al. Sertaconazole: an antifungal agent for the topical treatment of superficial candidiasis // Rev. Antiinfect Ther. 2013. Vol. 11(4). P. 347–358.
16. Хамаганова И.В. Местная терапия вульвовагинального кандидоза // Акушерство и гинекология. 2012. № 4–2. С. 122–124.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak