Осельтамивир (Тамифлю) – противовирусный препарат нового поколения: эффективность осельтамивира против вируса гриппа H5N1

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №29 от 27.12.2006 стр. 2059
Рубрика: Инфекция

Для цитирования: Ленева И.А. Осельтамивир (Тамифлю) – противовирусный препарат нового поколения: эффективность осельтамивира против вируса гриппа H5N1 // РМЖ. 2006. №29. С. 2059

Грипп – заболевание, способное создать чрезвычайные эпидемические ситуации, является одной из самых актуальных медицинских и социально–экономических проблем. В России на грипп и ОРВИ ежегодно приходится до 90% от всех регистрируемых инфекционных заболеваний. Это до 30 млн. больных, из которых 45–60% составляют дети. Кроме того, после каждой эпидемии возрастает число летальных исходов от наиболее частых осложнений гриппозной инфекции – сердечно–сосудистых и легочных заболеваний [1,2,3].

Всемирной Организацией Здравоохранения в качестве основной стратегии борьбы с гриппом рекомендована вакцинация [4]. Однако учитывая, что вероятность выпуска достаточного количества вакцины для защиты населения в первую пандемическую волну невелика, ключевую роль в профилактике и лечении гриппа до начала использования специфической вакцины будут играть официальные этиотропные химиопрепараты.
Cледует отметить, что арсенал средств, используемых для облегчения течения гриппозной инфекции, охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс и включает в себя средства иммунокорригирующей, патогенетической, симптоматической терапии, вирулицидные препараты. Однако ведущее место принадлежит химиопрепаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирусспецифическую мишень в ее цикле. К настоящему времени в мире и в России для лечения и профилактики гриппа широкое применение получили несколько групп таких препаратов. К первому поколению относятся препараты адамантанового ряда: широко применяемый в США и на Западе амантадин и применяемый в России, США и Канаде ремантадин. К препаратам второго поколения относятся созданные сравнительно недавно ингибиторы нейраминидазы: применяемый в виде носовых капель или аэрозольного спрея занамивир и применяемый в виде капсул или суспензии оcельтамивир (Тамифлю) [4,5,6,7].
Несмотря на то, что исследования по созданию противогриппозных препаратов в группе ингибиторов нейраминидазы продолжаются, к настоящему времени официальную регистрацию получили только два ингибитора нейраминидазы – занамивир и осельтамивир. Оба эти препараты ингибируют ферментативную активность вирусного поверхностного гликопротеида нейраминидазы (NA) [5].
Репродукция вируса гриппа, продолжающая в течение 6–8 часов в клетках верхнего и нижнего респираторного тракта, подразделяется на ранние и поздние стадии. К ранним стадиям относится адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение вируса в клетку, приводящее к освобождению вирусного генома и началу транскрипции. К поздним стадиям относят первичную и вторичную транскрипцию, трансляцию и сборку вириона на клеточной поверхности, приводящую к образованию зрелых вирусных частиц и дальнейшему освобождению их из клетки. На этом этапе важнейшую роль играет поверхностный белок вируса гриппа – фермент нейраминидаза. Этот белок расщепляет нейраминидазный компонент сиаловой кислоты рецепторов гемагглютинина эпителиальных клеток респираторного тракта, помогая освобождению из клеток вновь образованных вирусных частиц и инфицированию ими новых клеток. Другой функцией нейраминидазы является ее способность расщеплять нейраминовую кислоту в носовой слизи, облегчая таким образом прохождение вируса через респираторный тракт. Определение этих важных функций нейраминидазы в цикле репликации вируса гриппа явилось предпосылкой создания с помощью так называемого подхода drug design нового поколения противогриппозных препаратов – ингибиторов нейраминидазы. Несмотря на то, что к настоящему времени идентифицированы девять различных типов нейраминидазы N1–N9 вируса гриппа у различных животных, активные участки фермента практически идентичны для всех подвидов. Поскольку ингибиторы нейраминидазы взаимодействуют именно с этими сайтами фермента, они эффективны в отношении любого подтипа нейраминидазы вируса гриппа. Первым ингибитором нейраминидазы явился препарат занамивир.
Вследствие низкой биодоступности занамивира (меньше 5%) он эффективен и используется в форме аэрозольной ингаляции или интраназального спрея, что обеспечивает его доставку к месту непосредственной репликации вируса в клетках респираторного тракта. Однако это может ограничивать его назначение людям пожилого возраста и детям, имеющим проблемы с вдыханием препарата из–за дискомфорта в носоглоточной полости. Кроме того, существует опасение возможности развития спазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Поэтому фармацевтическая компания F. Hoffmann – La Roche (Швейцария, Базель) инициировала исследования по поиску другого нейраминидазного ингибитора, который был бы эффективен при системном применении. В результате синтеза и изучения большого количества ингибиторов нейраминидазы на фармацевтическом рынке появился осельтамивир (Тамифлю).
Клинические испытания, показали, что применение осельтамивира для лечения гриппозной инфекции приводит к сокращению средней продолжительности заболевания на 37%, а проявление таких симптомов, как головная боль, кашель, озноб, насморк, слабость сокращается на 30–38%. Применение осельтамивира на 67% снижает частоту вторичных осложнений гриппа, таких как пневмония, бронхит, синусит, средний отит. Последние исследования показали, что применение осельтамивира на 71% снижает смертность от осложнений у пожилых людей, относящихся к группе повышенного риска. При профилактике гриппозной инфекции применение осельтамивира в период эпидемической вспышки гриппа позволяет сократить число заболевших на 80–90% [8,9,10,11].
Препарат хорошо переносится больными, иногда наблюдаются незначительные побочные эффекты в виде тошноты и рвоты. В 1999 г. осельтамивир был утвержден для лечения и профилактики гриппа А и В у взрослых и детей, в настоящее время препарат производится в виде капсул по 75 мг, также для детей зарегистрирован порошок для приема внутрь в виде суспензии. Осельтамивир рекомендован для лечения гриппа для взрослых по 1 капсуле 2 раза в сутки в течение 5 дней у взрослых и у детей старше года от 30 до 75 мг 2 раза в зависимости от веса, для экстренной профилактики по 1 капсуле в течение 10 дней, во время сезонных вспышек эпидемии по 1 капсуле в сутки в течение 6 недель.
При изучении ингибиторов нейраминидазы большое внимание уделяется возникновению резистентности к ним. Резистентные к ингибиторам нейраминидазы вирусы имеют аминокислотные замены в 19,152, 274 и 292 положениях активного ферментативного центра нейраминидазы, причем позиция 292 аргинин замененный на лизин наиболее часто встречаемая у штаммов вирусов, резистентных к осельтамивиру [12,13,14,15]. Трудность формирования мутантов, резистентных к этим препаратам, в культуре клеток (от 15 до 20 пассажей) позволяла надеяться на то, что такие штаммы не будут широко распространены [12]. Это отчасти было подтверждено тем, что среди свыше 1000 клинических изолятов, собранных ВОЗ в различных частях мира в 1996–1999 годах до применения ингибиторов нейраминидазы, не было обнаружено ни одного, изначально обладающего резистентностью к ним [14]. Исследования показали, что резистентность к осельтамивиру у взрослых составляет 0,3%, у детей она несколько выше и составляет 4% [11]. Однако в исследовании Кисо при применении осельтамивира у детей при гриппе в Японии было выделено 18% резистентных к нему изолятов [15]. Такая довольно высокая частота резистентных изолятов объясняется тем, что в испытаниях участвовали дети младшей возрастной группы, для которых данная инфекция была первой в их жизни. Недостаточное применение препарата в данной популяции, не имеющей антител к вирусу гриппа, способствовало продолжению репликации вируса и, следовательно, обусловило повышенную опасность появления резистентных штаммов. Дальнейшие клинические исследования осельтамивира в группах детей показали, что в целях предупреждения развития резистентности к препарату пациентам, не имеющим иммунитета к гриппу, его необходимо назначать в повышенной дозе или более продолжительными курсами, или одновременно в более высокой дозе и более продолжительными курсами. В настоящий момент нет данных, подтверждающих передачу резистентных к осельтамивиру штаммов от человека к человеку. Резистентные изоляты сохраняли чувствительность к другим ингибиторам нейраминидазы – занамивиру и пенамивиру [15,16,17].
Осельтамивир сам по себе неактивен. После перорального приема он легко всасывается в желудочно–кишечном тракте и под действием печеночных эстераз превращается в метаболит – осельтамивир карбоксилат, который и ингибирует нейраминидазу, проявляя противовирусную активность. Исследования показали, что биодоступность осельтамивира у человека составляет примерно 80–90% [11].
В последние годы эпидемическая ситуация по гриппу осложнилась случаями инфицирования людей вирусами гриппа птиц, которые могут играть существенную роль в формировании нового пандемического штамма вируса гриппа А. В 1997 в Гонконге вирус гриппа птиц А H5N1 впервые преодолел межвидовой барьер и вызвал заболевания гриппом у 18 людей, 6 из которых умерли [18,19,20]. Через год другой птичий вирус H9N2 также вызвал несколько случаев заболевания у людей [21]. С 2000 г. в странах Южной и Юго–Восточной Азии наблюдались эпизоотии среди кур, сопровождавшиеся заболеванием людей, подчас с высокой смертностью. Наибольшее количество смертельных случаев среди людей отмечено во время вспышки птичьего гриппа во Вьетнаме [16,22]. Всего к началу 2006 г. зарегистрировано 140 случаев заболеваний «птичьим гриппом», закончившихся смертельными исходами. Самая крупная вспышка птичьего гриппа, вызванная вирусом подтипа Н7N7, была зарегистрирована в Нидерландах в 2003 г. Данным вирусом были инфицированы около 1000 человек, преимущественно работники птицеферм [23]. В конце 2005 г.–начале 2006 г. в 6 странах Евросоюза, а также в России и сопредельных с ней государствах наблюдалось распространение гриппа среди птиц, вызванного патогенным вирусом H5N1. Продолжающееся выявление случаев инфекции у птиц вызывает оправданные опасения о возможности возникновения нового подтипа вируса гриппа, способного легко распространяться среди людей, дав начало пандемии гриппа [16,19].
Вызванное вирусом гриппа А H5N1 заболевание у людей, как правило, протекает в крайне тяжелой форме. Длительность инкубационного периода при этом гриппе обычно составляет 2–3 дня с колебаниями до 1 до 7 дней. Заболевание начинается остро с озноба, миалгии, возможны боли в горле, ринорея. В странах Юго–Восточной Азии более чем у половины больных отмечалась диарея, в четверти случаев повторная рвота. Уже в первые часы болезни температура превышает 38°С и часто достигает высоких и гиперпиретических значений. В разгар заболевания (на 2–3 день болезни) характерно поражение нижнего отдела дыхательных путей с возможным развитием первичной вирусной пневмонии: кашель, одышка и дисфония. У 30% больных развивается острая почечная недостаточность. У детей младшего возраста к основным синдромам возможно присоединение энцефалита. В этом случае симптоматика дополняется сильной головной болью, рвотой, нарушением сознания и тошнотой. Как правило, прогноз заболевания неблагоприятный. Смертность от заболевания достигает 50–80%, и летальный исход наблюдается на второй неделе болезни [16].
С первых случаев регистрации птичьего гриппа наряду с созданием вакцины чрезвычайно актуальным являлось изучение уже существующих противогриппозных препаратов в аспекте эффективности их применения против этого заболевания. Фармакокинетические свойства осельтамивира давали основание предполагать, что этот препарат будет особенно эффективен в отношении высоковирулентных штаммов вируса птичьего гриппа, которые попадают в кровяное русло и инфицируют клетки за пределами респираторного тракта. Это предположение подтвердилось при изучении эффективности осельтамивира в отношении вирусов гриппа птиц A/Гонконг/157/97 (H5N1) и A/Гонконг/1074/99 (H9N2), патогенных для человека. Оказалось, что осельтамивир карбоксилат подавляет активность нейраминидазы этих вирусов (ингибирующая концентрация 50 – ИК50 от 5 до 7,5 nМ) и их размножение в культуре клеток (ИК50 от 7,5 до 10 mМ) [20,28,30]. Эти данные подтвердились в экспериментах на животных. Применение в течение 5 дней осельтамивира в дозах, начиная с 1 мкг/кг/сут., перорально, полностью защищало мышей, инфицированных вирусами гриппа А/Гонконг/156/97 (Н5N1) и A/Перепелка/Гонконг/G1/99 (H9N2), от гибели, уменьшало снижение веса тела животных и титр вируса в их легких по сравнению с контрольной группой. Кроме того, использование осельтамивира (0,1 мкг/кг/сут. х 5 дней) в этих опытах позволяло почти полностью подавить размножение высокопатогенного вируса А/Гонконг/156/97 (Н5N1) в мозге мышей. Даже в случае задержки терапии на 36 часов после инфицирования вирусом Н5N1 осельтамивир достоверно увеличивал выживаемость леченных животных по сравнению с контролем [24]. Эти исследования подтвердились в работе по сравнительному изучению эффективности осельтамивира в отношении вирусов гриппа птиц, вызвавших заболевания у людей с другими ингибиторам нейраминидазы – занамивиром и пенамивиром [25]. Более поздние исследования с осельтамивиром на мышах, зараженных выделенным в 2004 г. от больных людей штаммом вируса гриппа А/Вьетнам/1203/04 (Н5N1), показали, что для достижения эффекта, полученного в первом случае, необходимы более высокие его дозы и увеличение продолжительности лечения до 8 дней [26]. Эти данные явились основанием для рекомендации увеличения одноразовой дозы осельтамивира с 75 мг 2 раза в сутки до 150 мг и продолжительности его приема с 5 до 10 дней при лечении случаев заболевания людей гриппом, вызванным штаммом Н5N1. Показана также эффективность осельтамивира при лечении кур, зараженных высокопатогенными вирусами гриппа А Н7N1 и Н5N2. Применение осельтамивира снижало смертность по сравнению с контрольной не леченной группой, интенсивность передачи вируса и частоту осложнений, а также приводило к подавлению размножения вируса [11,16].
Экспериментальные данные об эффективности осельтамивира в отношении штаммов вируса гриппа птиц различных подтипов, подтвержденные в экспериментах на животных, явились основанием для применения этого препарата при вспышках птичьего гриппа у людей. Осельтамивир был применен во время вспышки гриппа, вызванного вирусом Н7N7 в Нидерландах. Всем больным с клиническими проявлениями инфекции осельтамивир назначали в дозе 75 мг два раза в сутки. В целях профилактики осельтамивир назначали всем работникам птицеферм и членам их семей в режиме 75 мг в сутки. Несмотря на то, что профилактическое применение препарата было начато с опозданием, отмечалось снижение интенсивности передачи вируса у пациентов, принимавших препарат, при этом протективная эффективность составила 75% [23]. Осельтамивир применялся при лечении гриппа, вызванного вирусом Н5N1, у людей. Были опубликованы клинические и эпидемиологические данные о 10 подтвержденных случаях птичьего гриппа, зарегистрированного во Вьетнаме в период с декабря 2003 по январь 2004 г. Лечение осельтамивиром было начато только после регистрации симптомов (более 10 дней после заражения) и только у пяти больных, из которых четверо умерли [11,16]. Осельтамивир также применялся при последующих вспышках вируса птичьего гриппа Н5N1 во Вьетнаме. Показано, что прием осельтамивира при появлении первых признаков заболевания у выживших пациентов позволял полностью элиминировать вирус в течение 2–3 дней после начала курса лечения. Однако у пациентов с летальном исходом, несмотря на прием препарата с начала инфекции, не наблюдалось улучшения состояния и уменьшения титра вируса в носоглоточной слизистой [16]. Резистентные к осельтамивиру вирусы были выделены при двух вспышках гриппа, вызванных вирусом Н5N1– в октябре 2005 г. и в декабре 2005 г. В первом случае вирус был выделен от девочки, принимавшей препарат в профилактической дозе. Во втором случае резистентные к осельтамивиру вирусы были выделены от двух пациентов, инфицированных Н5N1 и леченных препаратом. Все три выделенных вируса имели мутации в положении H274Y [17,27]. Наиболее удачный опыт применения осельтамивира у людей при вспышке птичьего гриппа был получен в Турции в 2005 г. Из 21 заболевшего 17 пациентов, начавших прием осельтамивира после появления первых признаков заболевания, выжили. 4 из 10 заболевших детей, начавших прием осельтамивира на 3,5 день, выжили, в то время как 6 остальных детей, начавших прием осельтамивира позднее (на 8,5 день после начала заболевания), погибли. Опыт применения осельтамивира у людей свидетельствует о важности своевременного начала лечения препаратом.
На сегодняшний день угроза возникновения нового варианта вируса гриппа А с пандемическим потенциалом, в формировании которого могут играть существенную роль вирусы гриппа птиц, приобрела актуальное значение. Примеры высокой частоты резистентных к ремантадину/амантадину штаммов A (H5N1), выделенных от инфицированных людей, не позволяют полагаться на них, как на препараты для лечения и профилактики птичьего гриппа. Исследования эффективности осельтамивира в отношении вируса гриппа птиц в культуре клеток и на животных, а также опыт применения этого препарата в случае вспышек птичьего гриппа явились основанием для того, что на настоящий момент ВОЗ для лечения и профилактики этого заболевания у людей, а также в случае возникновения пандемической ситуации рекомендует осельтамивир.

Литература
1. Онищенко Г.Г. Ситуация по заболеваемости гриппом птиц в мире и в Российской Федерации. Совершенствование надзора и контроля за гриппом при подготовке к возможной пандемии. Документы Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /Научно–практическая программа Союза педиатров России.–М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. 2002.–69с.
3. Kaiser L., Couch R., Galasso G. et al.. First International Symposium on influenza and other respiratory viruses: summary and overview. Kapalua, Maui, Hawaii, December 4–6, 1998. Antiviral Research.– 1999.– 42.– 149–176.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and Control of Influenza: recommendations of the Advisolry Committee on Immunization Practices (ACIP).MMWR.–2006.–55 (RR–10).–1–42.
5. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5–Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002.
6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. Гэотар Медицина, Москва. 2006.–312 с.
7. Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, Immunostimulant, Interferon inducer. //Drug of the Future.– 1992.–№. 17–P.1079–1081.
8. Treanor J., Hayden F., Vrooman P. et al., Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza// JAMA.–2000.– 283.– 1016–1024.
9. F.Aoki, M.Macleod, P.Paggiaro et al., Early administration of oral oseltamivir maximizes the benefits of influenza treatment // Antim. Agents Chem.– 2003.–51.–123–129.
10. Cooper N., Sutton A., Abrams K. et al., Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B : systematic review and meta–analyses of randomized controlled trials // BMJ.– 2003.–26.–1235.
11. Ward P., Small I., Smith J. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic.// J Antimicrob Chemother.–2005.– 55 Suppl.– 1:i5–i21. Review.
12.Gubareva L.V., Bethell R.C., Hart G.J., еt al. Characterization of mutants of influenza A virus selected with the NA inhibitor 4–guanidino–Neu5Ac2en. // J. Virology.– 1996.–V. 70.–P. 1818–1827.
13.Gubareva L.V., Robinson M.J., Bethell R.C. et al. Catalyc and framework mutations in the neuraminidase active site of influenza viruses that are resistant to 4–guanidino–Neu5Ac2en. // J.Virology.– 1997– V. 71.–P. 3385–3390.
14. McKimm–Breshkin J., Trivedi T., Hampson A., еt al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. // Antimicrob. Agents Chemotherapy.– 2003.– V. 47.–P. 2264–2272.
15. Kiso M., Mitamura K., Sakai–Tagawa Y.et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. // Lancet.–2004.– V.364.–P. 759–765.
16..Avian influenza A (H5N1) infection in humans. The writing Committee of the WHO Consultation on human influenza A/H5.// N. Engl. J. Med.– 2005.– V. 353.–P.1374–1385.
17. Le Q., Kiso M., Someya K., еt al. Avian flu: isolation of drug–resistant H5N1 virus // Nature.–2005.–438.–P.754.
18. Claas E.C., Osterhaus A.D., van Beek R., еt al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. // Lancet.– 1998.–V. 351–P. 472–477.
19. De Jong J.C., Claas E.C., Osterhaus A.D.M.E., еt al. A pandemic warning? //Nature.– 1997.–V. 389–P. 554.
20. Subbarao, K., Klimov, A., Katz, J., еt al. 1998. Characterization of an avian influenza A (H5N1) virus isolated from child with fatal respiratory illness. // Science.–V. 279.–P. 393–396.
21. Peiris M., Yuen K.Y., Leung C.W., еt al. Human infection with influenza H9N2. // Lancet.– 1999.–V. 354.–P. 916–917.
22. Tran T.N., Nguyen T.L., Nguyen T.D., еt al. World Organization International Avian Influenza Investigative Team. Avian influenza A ( H5N1) in 10 patients in Vietnam. // N. Engl. J. Med.– 2004.– V. 350.–P.1179–1188.
23..Koopmans M., Wilbrink B., Conyn M., еt al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands.//
Lancet.– 2004.–363.–:587–593.
24. Leneva I., Roberts N., Govorkova E., еt al. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza virus. // Antiviral Research.– 2000.–V. 48. –P. 101–115.
25. Govorkova E.A., Leneva I.A, Goloubeva O.G., еt al. Сomparison of the efficacy of RWJ–270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses // Antimicrob. Agents and Chemotherapy.– 2001.–V.45.– P. 2723–2732.
26. Yen H., Monto A., Webster R., еt al.// Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice.// J.Infect.Diseases.–2005.–192.–P.665–672.
27. De Jong M., Tran T., Truong H et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N.Eng.J.Med.–2005.–353.–2667–2672.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak