Антитромботическая терапия у пациентов, перенесших ишемический инсульт: место ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 19.03.2015 стр. 268
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Воробьёва Н.М. Антитромботическая терапия у пациентов, перенесших ишемический инсульт: место ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела // РМЖ. 2015. №5. С. 268

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной заболеваемости и смертности населения во всем мире.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной заболеваемости и смертности населения во всем мире. Если в 1900 г. на долю ССЗ приходилось менее 10% смертельных исходов, то в 2000 г., по данным ВОЗ, ССЗ стали основной причиной смертности. В 1996 г. от ССЗ в мире умерли 15 млн человек, по прогнозам экспертов, к 2020 г. эта цифра может достичь 25 млн [1]. В структуре сердечно-сосудистой патологии лидируют ишемическая болезнь сердца и инсульт. Инсульт не только занимает второе место среди причин смерти от ССЗ, но и считается ведущей причиной инвалидизации у лиц пожилого возраста. В нашей стране ежегодно регистрируется более 400 тыс. инсультов, среди которых преобладают ишемические (70–85%) [2], возникающие вследствие атеросклеротического поражения церебральных артерий.

Атеросклероз – это заболевание, поражающее артерии эластического типа (аорту и подвздошные сосуды), а также крупные и средние артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, артерии нижних конечностей), проявляющееся уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек. Это динамичный процесс, для которого характерно как прогрессирование, так и обратное развитие изменений в стенке артерии. Однако со временем атеросклероз прогрессирует, приводя, в конечном итоге, к клиническим проявлениям заболевания [1]. Образующиеся в церебральных артериях атеросклеротические бляшки уменьшают их просвет и ограничивают приток крови к головному мозгу, следствием чего является хроническая ишемия мозга с последующим развитием атеросклеротической энцефалопатии. При появлении трещины или разрыве покрышки бляшки на ее поверхности образуется тромб, состоящий из тромбоцитов и сети фибрина, заполненной эритроцитами. Появление на поверхности бляшки тромба, размеры которого могут то увеличиваться, то уменьшаться, создает условия для нестабильности кровоснабжения мозга и может привести к транзиторной ишемической атаке (ТИА). Дистанционное образование. При драматичном нарастании размеров тромба развивается окклюзия церебральной артерии и возникает ишемический инсульт (ИИ).

Установлено, что тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки происходит за счет активации тромбоцитов и каскада коагуляции и является причиной не только острых состояний, но и прогрессирования заболевания. Активация обоих процессов происходит одновременно, а мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада коагуляции. По современным представлениям, активация тромбоцитов начинается с их адгезии (приклеивания) к поврежденному деэндотелизированному участку сосуда, затем происходит их агрегация (склеивание) с формированием так называемых первичных тромбоцитарных «пробок». Тромбоцитарные тромбы непрочные, легко «размываются» потоком крови и могут быть причиной микрососудистой обструкции. Активация каскада коагуляции связана с экспозицией на поверхности бляшки тканевого фактора, содержащегося, наряду с холестерином и его эфирами, в макрофагах бляшки. Вследствие активации каскада коагуляции образуется тромбин – ключевой фермент свертывания крови. В связи с вышесказанным, препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются теоретически обоснованными для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза [3].
Антитромботическая терапия является одним из ведущих направлений в лечении и профилактике инсульта и обязательна к назначению всем больным, перенесшим ИИ или ТИА. С этой целью в клинических исследованиях были изучены следующие препараты: ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, а также новые антиагреганты (цилостазол, трифлузал и терутробан) и пероральные антикоагулянты. С позиций доказательной медицины у больных, перенесших ИИ, была установлена эффективность АСК, клопидогрела, тиклопидина и дипиридамола медленного высвобождения (МВ), из них наиболее изученными и широко применяемыми являются АСК и клопидогрел.

В качестве лекарственного средства АСК известна с 1899 г. Несмотря на более чем 100-летний опыт использования и появление в последние годы новых антиагрегантов, АСК удалось сохранить за собой позиции «золотого стандарта» антитромбоцитарной терапии. В основе антитромбоцитарного действия АСК лежит ее способность необратимо ингибировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего снижается образование тромбоксана А2 – мощного стимулятора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Циклооксигеназа имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. При том, что АСК блокирует обе изоформы, ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50–100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления. Поскольку тромбоциты не имеют ядра и поэтому не способны синтезировать белки, необратимое ингибирование ЦОГ-1 приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (в течение 7–10 дней). Именно способность необратимо блокировать ЦОГ-1 обусловливает стабильный и длительный антитромбоцитарный эффект АСК [4].

Клопидогрел по химической структуре относится к тиенопиридинам. Механизм антитромбоцитарного действия клопидогрела отличается от такового АСК и заключается в селективном и необратимом ингибировании P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к угнетению стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов [5]. Клопидогрел является пролекарством и метаболизируется в печени в активный метаболит с помощью нескольких изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Исследования последних лет показали, что существуют полиморфизмы генов, носительство которых ассоциируется со снижением активности ферментов, участвующих в превращении клопидогрела в активный метаболит [6]. Так, носительство аллеля CYP2C19*1 обеспечивает полностью функционирующий метаболизм, тогда как носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 уменьшает функциональную активность ферментов, метаболизирующих клопидогрел. Установлено, что носительство различных аллелей CYP2C19 определяет не только фармакокинетику активного метаболита клопидогрела, но и его антитромбоцитарный эффект. По данным ряда исследований [7–12], носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соотносится с меньшим подавлением агрегации тромбоцитов и более высокой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (включая тромбозы внутрикоронарных стентов) у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке (75 мг/сут).

Антитромботическая терапия  в остром периоде ишемического инсульта АСК в остром периоде ИИ
В 2014 г. опубликованы результаты систематического обзора, объединившего 8 исследований и 41 183 пациента, при этом почти 98% больных были участниками двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований – IST (1997) и CAST (1997) [13]. Дозы АСК в этих работах варьировали от 160 до 325 мг/сут, а длительность приема АСК/плацебо составила 4–24 нед.
Метаанализ этих исследований показал, что в сравнении с плацебо терапия АСК дополнительно предотвращает 9 смертельных исходов от любых причин на 1000 пролеченных и способствует полному восстановлению неврологического статуса в течение 30 дней после ИИ дополнительно у 7 человек на 1000 пролеченных. Подобный эффект достигается за счет небольшого увеличения риска нефатального большого внечерепного кровотечения (дополнительно 4 случая кровотечения на 1000 пролеченных). Кроме этого, польза АСК у больных ИИ проявляется в снижении частоты венозных тромбоэмболических осложнений [14].
Нужно отметить, что в этих работах специально не изучали ни оптимальную дозу начальной терапии АСК, ни оптимальное время для начала ее приема. Диапазон доз был достаточно широким – от 160 до 325 мг/сут. Последующий метаанализ подтвердил, что клиническая эффективность АСК не зависит от дозы препарата – увеличение дозы не приводит к еще большему снижению риска повторного инсульта. Прием АСК целесообразно начинать как можно раньше от момента появления симптомов инсульта, но только после исключения внутричерепного кровоизлияния. Кроме того, не следует использовать АСК в первые 24 ч после тромболитической терапии. С учетом этого, время начала приема АСК в данных исследованиях варьировало от 19 до 24 ч. Полученные результаты позволили рекомендовать назначение АСК в стартовой дозе 160–325 мг/сут в течение первых 48 ч после начала симптомов инсульта. Для снижения риска геморрагических осложнений через 1–2 нед. от начала лечения доза АСК для длительного приема может быть уменьшена до 75–100 мг/сут.
Эффективность монотерапии клопидогрелом и другими антиагрегантами в остром периоде инсульта окончательно не подтверждена.

Комбинированная антитромботическая терапия в остром периоде ИИ
Лишь в единичных исследованиях сравнили комбинацию АСК с другими антиагрегантами в остром периоде ИИ. В самом крупном из них – пилотном исследовании FASTER [15] – участвовали 392 пациента. Исследование имело интересный дизайн: в течение 24 ч после начала симптомов ИИ или ТИА назначали клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, далее 75 мг/сут) или плацебо; при этом все больные обязательно получали АСК. Длительность лечения составила 90 дней. Комбинация клопидогрела с АСК не показала значимых преимуществ по эффективности перед монотерапией АСК. Частота повторного инсульта была 7,1% в группе комбинированной терапии и 10,8% – в группе АСК (относительный риск (ОР) 0,7; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,3–1,2); абсолютное снижение риска составило 3,8% (р=0,19). Частота геморрагических осложнений оказалась несколько выше в группе комбинированной терапии, в которой было отмечено 2 случая внутричерепных кровотечений (против 0 – в группе АСК); абсолютное увеличение риска – 1% (р=0,5). Исследователи сделали вывод, что польза комбинации АСК с клопидогрелом незначительна и не превышает риск геморрагических осложнений, поэтому применение комбинированной антитромботической терапии в остром периоде ИИ неоправданно.
Таким образом, на сегодняшний день АСК – единственный антиагрегант, эффективность и безопасность которого в остром периоде ИИ доказаны в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Согласно рекомендациям [16–18], больным с острым ИИ следует проводить раннюю (в течение 48 ч) терапию АСК в дозе 160–325 мг/сут.

Вторичная профилактика после ишемического инсульта
Необходимость назначения антиагрегантов с целью вторичной профилактики ИИ сомнений не вызывает. Опубликованные в 2009 г. результаты крупного метаанализа [19], включившего 287 исследований по изучению роли антитромбоцитарных препаратов во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у более чем 200 тыс. пациентов высокого риска, продемонстрировали значительную эффективность антиагрегантов по сравнению с плацебо. В этих исследованиях использовали 4 антиагреганта: АСК, клопидогрел, дипиридамол МВ и антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Объединенный эффект различных антитромбоцитарных препаратов проявлялся в снижении риска развития нефатального инсульта на 25%, нефатального инфаркта миокарда – на 34%, сердечно-сосудистой смерти – на 15%, а также комбинированной конечной точки (инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть) – на 25%.

АСК по сравнению с отсутствием терапии
Доступны результаты 11 исследований, в которых длительную терапию АСК сравнили с плацебо. Метаанализ этих исследований показал, что применение АСК в течение 2 лет у 1000 пациентов с ИИ или ТИА дополнительно предотвращает 5 случаев смерти, 25 повторных нефатальных инсультов и 6 нефатальных инфарктов миокарда ценой 7 нефатальных больших внечерепных кровотечений [19]. Дополнительное преимущество АСК заключается в снижении на 1/3 смертности от онкологических заболеваний, которое отмечено при длительном (свыше 5 лет) приеме АСК [20, 21], что эквивалентно предупреждению 20 смертей от рака у 1000 больных, перенесших ИИ и леченных АСК в течение 10 лет.

Доказательства эффективности и безопасности различных доз АСК в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений получены в нескольких метаанализах, итоги которых суммированы в статье О. Vandvik и соавт. [22]. Было показано, что увеличение дозы АСК более 100 мг/сут сопровождается повышением риска геморрагических осложнений, а прием АСК в дозах менее 75 мг/сут недостаточно эффективно предотвращает инфаркты миокарда и инсульты. Поэтому в настоящее время большинством экспертов доза АСК 75–100 мг/сут признана оптимальной для вторичной профилактики ИИ и других сердечно-сосудистых осложнений.

Клопидогрел по сравнению с АСК
В исследовании CAPRIE [23] выполнили прямое сопоставление монотерапии АСК (325 мг/сут) с монотерапией клопидогрелом (75 мг/сут) у 19 185 пациентов высокого риска, недавно перенесших инфаркт миокарда, ИИ или имеющих клинические проявления атеросклероза артерий нижних конечностей. Наличие одного из данных заболеваний являлось основным критерием для включения в исследование, в соответствии с которым пациентов распределили на 3 подгруппы. Однако у многих больных проявления атеросклероза не ограничивались одним сосудистым бассейном, нередко имело место сочетанное поражение (например, часть пациентов с ИИ ранее перенесли инфаркт миокарда или имели сопутствующую перемежающуюся хромоту), поэтому распределение на подгруппы по основному критерию включения достаточно условно. Длительность приема антиагрегантов составила 1–3 (в среднем 1,9) года.
Исследование CAPRIE продемонстрировало несколько большую эффективность клопидогрела в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска. В группе клопидогрела суммарная частота неблагоприятных событий (инфаркт миокарда, ИИ и сердечно-сосудистая смерть) оказалась несколько ниже, чем в группе АСК (5,3% в год для клопидогрела против 5,8% в год для АСК), что соответствовало снижению ОР на 8,7% (95% ДИ 0,3–16,5; р=0,043). В целом использование клопидогрела позволяло дополнительно предотвратить 5 неблагоприятных исходов на каждую 1000 пролеченных больных в год.

Однако в подгруппе пациентов, перенесших ИИ (n=6432), преимущества клопидогрела не были столь очевидными: так, частота комбинированной конечной точки составила 7,2% против 7,7% в группе АСК (p=0,26). Эффективность АСК и клопидогрела в предупреждении различных неблагоприятных событий оказалась практически одинаковой. Дальнейший ретроспективный анализ базы данных исследования CAPRIE обнаружил, что эффективность клопидогрела была выше у больных, ранее перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, имевших несколько осложнений атеросклероза в анамнезе и страдающих сахарным диабетом, особенно инсулинозависимым.
Таким образом, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что в целом монотерапия клопидогрелом, как минимум, не уступает по эффективности монотерапии АСК в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с клинически выраженными проявлениями атеросклероза. При этом в подгруппе больных, перенесших ИИ, эффективность АСК и клопидогрела оказалась практически одинаковой.

Комбинация дипиридамола и АСК по сравнению с монотерапией АСК
Дипиридамол представляет собой производное пиримидопиримидина с вазодилатирующими и антитромбоцитарными свойствами. Известно 2 механизма его антитромбоцитарного действия: первый связан с повышением содержания циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах за счет ингибирования фосфоди­эстеразы, второй – с блокадой захвата аденозина и стимуляцией аденилатциклазного механизма агрегации тромбоцитов [3]. В связи с коротким (около 10 ч) периодом полужизни дипиридамол принимают 2 р./сут. Дипиридамол обладает низкой системной биодоступностью, поэтому в последние годы был создан препарат дипиридамола с замедленным высвобождением и улучшенной биодоступностью в комбинации с низкими (50 мг) дозами АСК.

Результаты исследований ESPS-2 [24] и ESPRIT [25] свидетельствуют о том, что эффективность комбинации низких доз АСК с дипиридамолом МВ превосходит таковую монотерапии АСК. В исследовании ESPS-2 [24] участвовали 6602 пациента с ИИ или ТИА, которых рандомизировали к монотерапии АСК (50 мг/сут), монотерапии дипиридамолом МВ (400 мг/сут), комбинации АСК (50 мг/сут) с дипиридамолом МВ (400 мг/сут) или к приему плацебо. Монотерапия АСК оказалась столь же эффективной, как и монотерапия дипиридамолом. В сравнении с плацебо в группе АСК риск повторного инсульта был ниже на 18% (р=0,013), в группе дипиридамола – на 16% (р=0,039); риск повторного инсульта или сердечно-сосудистой смерти – на 13% (р=0,016) и 15% (р=0,015) соответственно. В группе комбинированной терапии снижение риска неблагоприятных событий оказалось более выраженным – на 37% был ниже риск повторного инсульта (р<0,001) и на 24% – риск повторного инсульта или сердечно-сосудистой смерти (р<0,001). Частота геморрагических осложнений (в т. ч. желудочно-кишечных кровотечений) была выше у больных, получавших АСК. Наиболее частым побочным эффектом терапии была головная боль, которая возникала значительно чаще у принимавших дипиридамол.

В исследовании ESPRIT [25] сравнили монотерапию АСК (n=1376) и комбинированную терапию АСК с дипиридамолом МВ (n=1363). Дозы АСК составили 30–325 (медиана 75) мг/сут, дипиридамола МВ – 400 мг/сут. Длительность наблюдения была 3,5 года. Первичная конечная точка (комбинация нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и большого кровотечения) была зафиксирована у 13% больных в группе комбинированной терапии и у 16% – в группе АСК (ОР 0,80; 95% ДИ 0,66–0,98; абсолютное снижение риска – 1% в год). Как и в ESPS-2, наиболее частым побочным эффектом была головная боль, из-за которой часть пациентов (470 – в группе комбинированной терапии и 184 – в группе АСК) были вынуждены прекратить лечение досрочно.

Клопидогрел по сравнению с комбинацией АСК и дипиридамола
В исследовании PRoFESS [26] сравнили эффективность и безопасность комбинации низких доз АСК (50 мг/сут) с дипиридамолом МВ (400 мг/сут) и монотерапии клопидогрелом (75 мг/сут) у 20 332 больных, перенесших ИИ или ТИА. Длительность наблюдения составила в среднем 2,5 года. Эффективность обеих антитромбоцитарных стратегий в отношении вторичной профилактики инсульта оказалась одинаковой. Частота повторных инсультов составила 9,0% в группе комбинированной терапии и 8,8% – в группе клопидогрела (ОР 1,01; 95% ДИ 0,92–1,11). Частота комбинированной конечной точки (инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смертность) была идентичной в обеих группах – 13,1% (ОР для комбинированной терапии 0,99; 95% ДИ 0,92–1,07). При этом монотерапия клопидогрелом оказалась более безопасной в отношении риска геморрагических осложнений. Частота больших кровотечений составила 4,1% в группе комбинированной терапии и 3,6% – в группе клопидогрела (ОР 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32). Риск внутричерепных кровотечений был выше у принимавших АСК и дипиридамол МВ (ОР 1,42; 95% ДИ 1,11–1,83). Также у больных, получавших комбинированную терапию, значительно чаще, чем в группе клопидогрела, возникала головная боль (30% против 10%).

Комбинация клопидогрела и АСК по сравнению с монотерапией клопидогрелом
В исследовании MATCH [27] сравнили эффективность комбинации АСК (75–162 мг/сут) и клопидогрела (75 мг/сут) с монотерапией клопидогрелом (75 мг/сут) у 7599 больных, перенесших ИИ или ТИА в предшествующие 3 мес. Длительность лечения составила 18 мес. Комбинация АСК и клопидогрела не продемонстрировала значимых преимуществ перед монотерапией клопидогрелом. Частота комбинированной конечной точки (инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть и потребность в госпитализации в связи с острой артериальной ишемией) составила 15,7% в группе комбинированной терапии и 16,7% – в группе монотерапии клопидогрелом (снижение ОР – на 6,4%; абсолютное снижение риска – 1%). Кроме того, комбинированная терапия была сопряжена с увеличением риска геморрагических осложнений. Так, частота жизнеугрожающих кровотечений в этой группе составила 2,6% против 1,3% в группе монотерапии клопидогрелом (ОР 2,55; 95% ДИ 1,88–3,46); абсолютное увеличение риска – 1,3%. Результаты данного исследования указывают на отсутствие пользы от длительной терапии АСК в сочетании с клопидогрелом наряду с увеличением риска геморрагических осложнений.

Тиклопидин по сравнению с АСК
Как и клопидогрел, тиклопидин относится к тиенопиридинам. Механизм действия тиклопидина связан с необратимой блокадой P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что в конечном итоге приводит к подавлению агрегации тромбоцитов. Тиклопидин назначают по 250 мг 2 р./сут. Он является эффективным антиагрегантом, но обладает рядом нежелательных побочных эффектов, среди которых возможность развития нейтропении, тромбоцитопении, анемии, гиперхолестеринемии. Также описаны случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры на фоне приема тиклопидина [28].

В отношении вторичной профилактики ИИ тиклопидин оказался эффективнее АСК. Терапия тиклопидином ассоциировалась со снижением ОР повторного инсульта, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти на 8% по сравнению с АСК [29]. Несмотря на доказанную эффективность, из-за риска серьезных побочных эффектов и наличия более безопасных антиагрегантов использование тиклопидина для вторичной профилактики ИИ существенно ограничено. Клопидогрел, разработанный тем же производителем, что и тиклопидин, значительно безопаснее последнего и фактически заменил тиклопидин в большинстве клинических ситуаций.

Цилостазол по сравнению с АСК
Цилостазол – это производное хинолинона. Первичным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование фосфодиэстеразы 3–го типа и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата. Он обратимо угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, превосходя в этом отношении АСК, дипиридамол, тиклопидин и пентоксифиллин. Цилостазол ингибирует образование артериальных тромбов и пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает сосудорасширяющим действием.

Цилостазол сравнили с АСК в двух исследованиях по вторичной профилактике ИИ (CASISP, 2008; CSPS, 2010), выполненных в Японии [30, 31]. В сравнении с АСК применение цилостазола дополнительно предупреждало 35 повторных инсультов и 3 нефатальных внечерепных кровотечения на 1000 пациентов, пролеченных в течение 2 лет [32]. При этом не было обнаружено влияния цилостазола на общую смертность и риск инфаркта миокарда. Терапия цилостазолом ассоциировалась с увеличением риска развития таких побочных эффектов, как головная боль (ОР 1,5; 95% ДИ 1,3–1,8), желудочно-кишечные расстройства (ОР 1,9; 95% ДИ 1,5–2,5), учащенное сердцебиение (ОР 1,5; 95% ДИ 1,2–1,9), тахикардия (ОР 4,0; 95% ДИ 2,6–6,0) и головокружение (ОР 1,4; 95% ДИ 1,1–1,8) [32]. Важно отметить, что качество доказательств, полученных в этих работах, было низким из-за серьезных методологических ограничений, которые, возможно, повлияли на итоговые результаты в пользу цилостазола. Кроме того, в обоих исследованиях принимали участие лица монголоидной расы, поэтому полученные данные не применимы к европейской популяции.

Трифлузал по сравнению с АСК
Трифлузал – это новый антитромбоцитарный препарат, структурно напоминающий АСК, но не являющийся ее производным и обладающий рядом значимых отличий в механизме действия. Препарат оказывает разносторонний эффект на агрегацию тромбоцитов. Он, как и АСК, необратимо блокирует ЦОГ-1 тромбоцитов, но в незначительной степени ингибирует эндотелиальную ЦОГ. Трифлузал ингибирует синтез тромбоксана, но, в отличие от АСК, не снижает биосинтез простациклина.

Известны результаты 3-х исследований (Matias-Guiu, 1994; TACIP, 2003; TAPIRSS, 2004) по вторичной профилактике ИИ, в которых сравнили трифлузал и АСК [33]. Оба препарата продемонстрировали примерно одинаковую эффективность. Так, у больных, получавших трифлузал, ОР общей смертности был 1,03 (95% ДИ 0,75–1,43), а ОР повторного инсульта – 0,97 (95% ДИ 0,76–1,25). При этом трифлузал оказался значительно безопаснее АСК в отношении риска кровотечений (ОР 0,38; 95% ДИ 0,22–0,65). В сравнении с АСК использование трифлузала позволяло дополнительно предотвратить 6 серьезных внечерепных кровотечений на 1000 пролеченных.

Терутробан по сравнению с АСК
Терутробан – еще один новый антитромбоцитарный препарат, эффект которого во вторичной профилактике инсульта был оценен в крупном рандомизированном исследовании PERFORM [34] у больных, перенесших ИИ или ТИА. Это исследование было прекращено досрочно, поскольку предварительный анализ результатов не обнаружил никаких преимуществ нового антиагреганта перед АСК ни по эффективности, ни по безопасности. Фактически исследование было остановлено на ранней стадии из-за бесполезности терутробана, в связи с чем производитель решил прекратить его разработку.

Пероральные антикоагулянты
Эффективность и безопасность пероральных антикоагулянтов у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт, оценили в 5 хорошо организованных контролируемых исследованиях (Garde, 1983; SPIRIT, 1997; WASID, 2000; WARSS, 2001; ESPRIT, 2007), результаты которых были суммированы в метаанализе [35]. В этих исследованиях участвовали 4076 пациентов с такими причинами инсульта, как атеросклероз сонных и внутримозговых артерий, стеноз внутричерепной артерии, а также с инсультами неустановленной этиологии (так называемые криптогенные инсульты). Исследовали 3 режима антикоагулянтной терапии: низкоинтенсивный (международное нормализованное отношение (МНО) 1,4–2,8), среднеинтенсивный (МНО 2,1–3,6) и высокоинтенсивный (МНО 3,0–4,5). Результаты метаанализа не продемонстрировали преимуществ пероральных антикоагулянтов перед антиагрегантами в профилактике повторных инсультов. Так, для режима антикоагуляции средней интенсивности ОР сосудистых осложнений составил 0,96 (95% ДИ 0,38–2,42), высокой интенсивности – 1,02 (95% ДИ 0,49–2,13). Относительный риск больших кровотечений оказался 1,27 (95% ДИ 0,79–2,03) для низкоинтенсивного режима антикоагуляции и 1,19 (95% ДИ 0,59–2,41) – для среднеинтенсивного. Лечение антикоагулянтами в режиме высокой интенсивности сопровождалось существенным увеличением риска кровотечений (ОР 9,0; 95% ДИ 3,9–21,0). У пациентов, получавших пероральные антикоагулянты, также отмечена более высокая смертность от всех причин.
По мнению экспертов [16–18], с целью вторичной профилактики после некардиоэмболического инсульта или ТИА рекомендована монотерапия АСК (50–325 мг/сут), монотерапия клопидогрелом (75 мг/сут) или комбинированная терапия АСК (50 мг/сут) и дипиридамолом МВ (400 мг/сут). Следует отметить, что, в отличие от рекомендаций ESO [16] и AHA/ASA [17], эксперты Американской коллегии торакальных врачей [18] рекомендуют использовать более низкие дозы АСК (75–100 мг/сут), а также допускают применение цилостазола (200 мг/сут).

Заключение
Итак, раннее назначение АСК в острый период ИИ (первые 48 ч) значительно снижает риск сердечно-сосудистой смерти и повторного инсульта, а также способствует более полному восстановлению неврологического статуса. При этом АСК является единственным антиагрегантом, разрешенным к применению в ранние сроки ИИ. Доказательств эффективности и безопасности других антиагрегантов в остром периоде инсульта на сегодняшний день не получено.
Согласно рекомендациям, монотерапия АСК или клопидогрелом и комбинированная терапия АСК и дипиридамолом МВ одинаково приемлемы для вторичной профилактики инсульта. Несмотря на то, что комбинация АСК и дипиридамола МВ более эффективна, чем монотерапия АСК, использование дипиридамола ограничено из-за побочных эффектов (головная боль, головокружение), нередко являющихся причиной отказа больных от лечения. Не следует забывать, что у больных ишемической болезнью сердца дипиридамол может вызывать «синдром обкрадывания», обусловленный его коронарорасширяющим действием, что также лимитирует его применение. Тиклопидин, хотя и доказал свою эффективность в клинических исследованиях, в рутинной практике почти не используется из-за серьезных нежелательных эффектов. Новые антиагреганты (цилостазол и трифлузал) изучены недостаточно и пока не могут быть рекомендованы для широкого применения. Поэтому основными препаратами для вторичной профилактики инсульта остаются АСК и клопидогрел.

Ацетилсалициловая кислота – самый изученный, популярный, доступный и эффективный антиагрегант, сохраняющий за собой позиции «золотого стандарта» антитромбоцитарной терапии, который не только одобрен для использования в остром периоде инсульта, но и хорошо зарекомендовал себя при длительном применении. Для улучшения переносимости и повышения безопасности длительного лечения целесообразно использовать «защищенные» лекарственные формы АСК – буферную или кишечнорастворимую. Имеются данные [36, 37], что субъективная переносимость и профиль безопасности буферных форм АСК лучше, чем кишечнорастворимых.
Клопидогрел имеет хорошую переносимость, является незаменимым при аллергии или непереносимости АСК, но при этом не обнаружил значимых преимуществ перед АСК во вторичной профилактике инсульта и имеет высокую стоимость. Вместе с тем, у больных, перенесших ИИ или ТИА, монотерапия клопидогрелом – реальная альтернатива монотерапии АСК, не уступающая по эффективности и безопасности. Комбинированная терапия клопидогрелом и АСК не рекомендована из-за высокого риска геморрагических осложнений. Таким образом, выбор антиагреганта должен быть индивидуализированным с учетом эффективности, безопасности, субъективной переносимости, стоимости препарата и предпочтений пациента.

Литература
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Клинические рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8 (6). Прил. 3.
2. Инсульт: диагностика, лечение и профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 288 с.
3. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Клинические рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8 (6). Прил. 6.
4. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999. 464 с.
5. Coulell A. J., Markham A. Clopidogrel // Drugs. 1997. Vol. 54. P. 745–750.
6. Hulot J.S., Bura A., Azizi M. et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects // Blood. 2006. Vol. 108. P. 2244–2247.
7. Trenk D., Hochholzer W., Fromm M. F. et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug- eluting or bare-metal stents // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51. P.1925–1934.
8. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 354–362.
9. Collet J.P., Hulot J.S., Pena A. et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 309–317.
10. Sibbing D., Stegherr J., Latz W. et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 916–922.
11. Giusti B., Gori A. M., Marcucci R. et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 103. P. 806–811.
12. Shuldiner A.R., O’Connell J.R., Bliden K.P. et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy // JAMA. 2009. Vol. 302. P. 849–857.
13. Sandercock P.A.G., Counsell C., Tseng M.C., Cecconi E. Oral antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 3. CD000029.
14. Kahn S.R., Lim W., Dunn A.S. et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2) (Suppl.). P. e195S-e226S.
15. Kennedy J., Hill M.D., Ryckborst K.J. et al. FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial // Lancet Neurol. 2007. Vol. 6 (11). P. 961–969.
16. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attacks 2008 // Cerebrovasc. Dis. 2008. Vol. 25. P. 457–507.
17. Sacco R.L., Adams R., Albert G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. 2006. Vol. 37 (2). P. 577–617.
18. Lansberg M.G., O'Donnell M.J., Khatri P. et al. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2) (Suppl.). e601S-e636S.
19. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009. Vol. 373 (9678). P. 1849–1860.
20. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R., Belch J.F.F. et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 377 (9759). P. 31–41.
21. Rothwell P.M., Wilson M., Elwin C.-E. et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials // Lancet. 2010. Vol. 376 (9754). P. 1741–1750.
22. Vandvik P.O., Lincoff A.M., Gore J.M. et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2) (Suppl.). e637S-e668S.
23. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996. Vol. 348. P. 1329–1339.
24. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // J. Neurol. Sci. 1996. Vol. 143 (1–2). P. 1–13.
25. Halkes P.H., van Gijn J., Kappelle L.J. et al. ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial // Lancet. 2006. Vol. 367 (9523). P.1665–1673 [erratum appears in Lancet. 2007. Vol. 369 (9558). P. 274].
26. Sacco R.L., Diener H.-C., Yusuf S. et al. PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359 (12). P. 1238–1251.
27. Diener H.-C., Bogousslavsky J., Brass L. M. et al. MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364 (9431). P. 331–337.
28. Chen D.K., Kim J.S., Sutton D.M. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine use: a report of 3 cases and review of the literature // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159 (3). P. 311–314.
29. Sudlow C.L., Mason G., Maurice J.B. et al. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4. CD001246.
30. Huang Y., Cheng Y., Wu J. et al. Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperation investigators. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study // Lancet Neurol. 2008. Vol. 7 (6). P. 494–499 [erratum appears in Lancet Neurol. 2008. Vol. 7 (8). P. 675].
31. Shinohara Y., Katayama Y., Uchiyama S. et al. CSPS 2 group. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial // Lancet Neurol. 2010. Vol. 9 (10). P. 959–968.
32. Kamal A.K., Naqvi I., Husain M.R., Khealani B.A. Cilostazol versus aspirin for secondary prevention of vascular events after stroke of arterial origin // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. Vol. 1. CD008076.
33. Costa J., Ferro J. M., Matias-Guiu J. et al. Triflusal for preventing serious vascular events in people at high risk // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 3. CD004296.
34. Bousser M.G., Amarenco P., Chamorro A. et al. PERFORM Study Investigators. Terutroban versus aspirin in patients with cerebral ischaemic events (PERFORM): a randomised, double-blind, parallel-group trial // Lancet. 2011. Vol. 377 (9782). P. 2013–2022.
35. Algra A., De Schryver E.L.L.M., van Gijn J. et al. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing further vascular events after transient ischaemic attack or minor stroke of presumed arterial origin // Cochrane Database Syst. Rev. 2006.Vol. (3). P. CD001342.
36. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клиническая фармакология и терапия. 2004. № 13 (3). С. 1–4.
37. Верткин А.Л., Аристархова О.Ю., Адонина Е.В. и др. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС // РМЖ. 2009. № 17 (9). С. 570–575.
Литература
  1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Клинические рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8 (6). Прил. 3.
  2. Инсульт: диагностика, лечение и профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 288 с.
  3. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Клинические рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8 (6). Прил. 6.
  4. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999. 464 с.
  5. Coulell A. J., Markham A. Clopidogrel // Drugs. 1997. Vol. 54. P. 745–750.
  6. Hulot J.S., Bura A., Azizi M. et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects // Blood. 2006. Vol. 108. P. 2244–2247.
  7. Trenk D., Hochholzer W., Fromm M. F. et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug- eluting or bare-metal stents // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51. P.1925–1934.
  8. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 354–362.
  9. Collet J.P., Hulot J.S., Pena A. et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 309–317.
  10. Sibbing D., Stegherr J., Latz W. et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 916–922.
  11. Giusti B., Gori A. M., Marcucci R. et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 103. P. 806–811.
  12. Shuldiner A.R., O’Connell J.R., Bliden K.P. et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy // JAMA. 2009. Vol. 302. P. 849–857.
  13. Sandercock P.A.G., Counsell C., Tseng M.C., Cecconi E. Oral antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 3. CD000029.
  14. Kahn S.R., Lim W., Dunn A.S. et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2) (Suppl.). P. e195S-e226S.
  15. Kennedy J., Hill M.D., Ryckborst K.J. et al. FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial // Lancet Neurol. 2007. Vol. 6 (11). P. 961–969.
  16. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attacks 2008 // Cerebrovasc. Dis. 2008. Vol. 25. P. 457–507.
  17. Sacco R.L., Adams R., Albert G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke. 2006. Vol. 37 (2). P. 577–617.
  18. Lansberg M.G., O'Donnell M.J., Khatri P. et al. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2) (Suppl.). e601S-e636S.
  19. Baigent C., Blackwell L., Collins R. et al. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet. 2009. Vol. 373 (9678). P. 1849–1860.
  20. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R., Belch J.F.F. et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 377 (9759). P. 31–41.
  21. Rothwell P.M., Wilson M., Elwin C.-E. et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials // Lancet. 2010. Vol. 376 (9754). P. 1741–1750.
  22. Vandvik P.O., Lincoff A.M., Gore J.M. et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (2) (Suppl.). e637S-e668S.
  23. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996. Vol. 348. P. 1329–1339.
  24. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // J. Neurol. Sci. 1996. Vol. 143 (1–2). P. 1–13.
  25. Halkes P.H., van Gijn J., Kappelle L.J. et al. ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial // Lancet. 2006. Vol. 367 (9523). P.1665–1673 [erratum appears in Lancet. 2007. Vol. 369 (9558). P. 274].
  26. Sacco R.L., Diener H.-C., Yusuf S. et al. PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359 (12). P. 1238–1251.
  27. Diener H.-C., Bogousslavsky J., Brass L. M. et al. MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2004. Vol. 364 (9431). P. 331–337.
  28. Chen D.K., Kim J.S., Sutton D.M. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine use: a report of 3 cases and review of the literature // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159 (3). P. 311–314.
  29. Sudlow C.L., Mason G., Maurice J.B. et al. Thienopyridine derivatives versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4. CD001246.
  30. Huang Y., Cheng Y., Wu J. et al. Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperation investigators. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study // Lancet Neurol. 2008. Vol. 7 (6). P. 494–499 [erratum appears in Lancet Neurol. 2008. Vol. 7 (8). P. 675].
  31. Shinohara Y., Katayama Y., Uchiyama S. et al. CSPS 2 group. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial // Lancet Neurol. 2010. Vol. 9 (10). P. 959–968.
  32. Kamal A.K., Naqvi I., Husain M.R., Khealani B.A. Cilostazol versus aspirin for secondary prevention of vascular events after stroke of arterial origin // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. Vol. 1. CD008076.
  33. Costa J., Ferro J. M., Matias-Guiu J. et al. Triflusal for preventing serious vascular events in people at high risk // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 3. CD004296.
  34. Bousser M.G., Amarenco P., Chamorro A. et al. PERFORM Study Investigators. Terutroban versus aspirin in patients with cerebral ischaemic events (PERFORM): a randomised, double-blind, parallel-group trial // Lancet. 2011. Vol. 377 (9782). P. 2013–2022.
  35. Algra A., De Schryver E.L.L.M., van Gijn J. et al. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing further vascular events after transient ischaemic attack or minor stroke of presumed arterial origin // Cochrane Database Syst. Rev. 2006.Vol. (3). P. CD001342.
  36. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм ацетилсалициловой кислоты // Клиническая фармакология и терапия. 2004. № 13 (3). С. 1–4.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak