.gif)
В целом ряде крупных международных исследований, в которых принимали участие десятки тысяч больных АГ, показано, что снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечно–сосудистых заболеваний и смертности. В ряде исследований, в частности, в исследовании HOT определен так называемый целевой уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск осложнений (инфарктов миокарда, инсультов и др.) сведен к минимуму. Результаты этих исследований были положены в основу и европейских, и второй редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ (ВНОК, 2004 год). У больных АГ и сахарным диабетом и/или нарушением функции почек АД следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт.ст., у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД и др.) – ниже 140/90 мм рт.ст. Такие низкие целевые уровни АД диктуют особые требования к эффективности гипотензивных препаратов. Известно, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ 1–2 степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт.ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных с АГ также удавалось лишь при использовании у многих из них комбинации двух и более препаратов. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5%, ALLHAT – 62%, STOP–Hypertension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%.
Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД доказывает и «рутинная» клиническая практика. По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ лишь 33% лечившихся пациентов с АГ «ответили» на монотерапию; у 22% больных для достижения целевого уровня АД требовалось назначение двух, а у 25% – трех лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД достигался при назначении 4 препаратов, а в 2% случаев требовалась 5–компонентная антигипертензивная терапия.
Исходя из вышеизложенного, возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии, т.е. комбинаций низких и/или средних доз антигипертензивных препаратов из разных классов.
Несмотря на очевидную необходимость снижения АД, даже в США лишь каждый третий больной АГ имеет целевой уровень АД. Безусловно, лечение этого заболевания сопряжено с определенными трудностями. Проблема подбора антигипертензивной терапии вытекает из многофакторности данного заболевания. Существует множество механизмов подъема и поддержания повышенного АД: активация нейро–гуморальных систем (ренин–ангиотензин–альдостероновой и симпато–адреналовой), дисфункция эндотелия, повышенное потребление и/или повышенная чувствительность к поваренной соли, нефросклероз, снижение растяжимости к поваренной соли, хронический стресс, генетические факторы и некоторые др. При этом у большинства больных одновременно имеется несколько механизмов подъема АД с возможным доминированием какого–либо одного из них. Этот факт также обусловливает преимущества комбинированной терапии, поскольку она позволяет блокировать несколько механизмов подъема АД и обеспечить более выраженный гипотензивный эффект.
Из данного положения вытекает еще одно преимущество комбинаций – увеличение числа пациентов, которые «ответят» на лечение, т.е. у кого назначение препарата приведет к желаемому снижению АД. Существующие на сегодняшний день клинические, лабораторные и инструментальные методы не позволяют, к сожалению, определить, какой (или какие) именно механизм(–ы) обеспечивает(–ют) высокое АД у данного конкретного пациента. На практике это оборачивается длительным по времени подбором гипотензивного средства, и редко первый выбранный препарат идеально подходит больному. Все это снижает приверженность пациентов к лечению, поскольку, как установлено, до 50% больных АГ перестают принимать гипотензивные препараты уже на первом году лечения. Назначение комбинированной терапиии в 2 раза повышает вероятность ответа на лечение, а значит, и приверженность больных к лечению.
В ряде случаев комбинированная терапия позволяет нейтрализовать побочные эффекты двух антигипертензивных препаратов. В последнее время все большее внимание уделяется безопасности гипотензивной терапии, поскольку это основная причина отказа пациентов от лечения. Именно поэтому сейчас не рекомендуется использование максимальных доз гипотензивных препаратов (все побочные эффекты имеют дозозависимый характер – чем выше доза, тем больше риск развития побочных эффектов) и у больных АГ 3–й ст. (?180/110 мм рт.ст.) и даже 2–й (160–179/100–109 мм рт.ст.) следует применять комбинированную терапию малыми и средними дозами антигипертензивных медикаментов.
Рациональная комбинация позволяет также блокировать так называемые контррегуляторные механизмы подъема АД. Что это значит? Например, ?–блокаторы вызывают задержку натрия и повышение тонуса периферических сосудов, что ослабляет их антигипертензивную активность. Назначение диуретиков, антигипертензивное действие которых связано с мочегонным и вазодилатирующим действием, приводит к выведению жидкости из организма с потерей натрия, что позволяет усилить действие ?–адреноблокаторов. В свою очередь, ?–блокаторы, подавляя активность симпато–адреналовой и ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (которая активируется при действии диуретиков), усиливают антигипертензивную активность диуретиков.
Поэтому назначение комбинации ?–блокатор + диуретик позволяет нейтрализовать этот контррегуляторный механизм и еще больше усилить гипотензивный эффект комбинации.
Согласно второму пересмотру рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ пациентам с уровнем АД?160/100 мм рт.ст., при наличии сахарного диабета, протеинурии, почечной недостаточности комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения, минуя стадию монотерапии.
Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего гипотензивного эффекта у максимального числа пациентов, который сочетается с отличной переносимостью, безопасностью лечения и повышенными органопротективными свойствами.
В связи с тем, что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений в терапии больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства.
Возникает вопрос: что лучше – использовать произвольные (т.е. два гипотензивных препарата – две таблетки) или фиксированные (два компонента в одной таблетке) комбинации. Преимущества, безусловно, за фиксированными комбинациями.
К преимуществам фиксированных комбинированных лекарственных форм относятся:
– простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению. Как известно, приверженность пациентов к лечению обратно пропорциональна количеству принимаемых препаратов;
– потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку;
– увеличение процента «ответчиков» на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;
– уменьшение частоты побочных эффектов как за счет того, что дозы входящих в состав таблетки препаратов невелики, так и за счет их взаимной нейтрализации;
– уменьшение стоимости лечения. Фиксированные комбинации всегда доступнее, чем если бы мы назначали два компонента в тех же дозах по отдельности.
Фиксированная комбинация состоит из специально подобранных доз, сочетание которых обеспечивает максимальную эффективность и безопасность у большинства пациентов.
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появилась новая фиксированная комбинация высокоселективного ?–блокатора бисопролола 2,5/5/10 мг и гидрохлортиазида (ГХТ) 6,25 мг – Лодоз.
Данная комбинация, являясь рациональной и отвечая всем требованиям, предъявляемым к современным антигипертензивным препаратам, обладает высокой эффективностью. Так, на фоне лечения Лодозом (все дозировки) целевое диастолическое АД удается достичь у 71–84%, при этом на фоне приема Лодоза 2,5/6,25 целевого АД достигают почти 2/3 пациентов, Лодоза 5/6,25 – 3/4 больных, а при использовании максимальной дозировки Лодоза (10/6,25) – 80% пациентов (рис. 1).
Однако более сложной задачей является нормализация систолического АД. Опыт применения Лодоза свидетельствует о том, что 72% пожилых пациентов с изолированной систолической гипертонией реагируют на Лодоз в минимальной дозе – 2,5/6,25, при этом снижение систолического АД составляет 20 мм рт.ст. (рис. 2).
Из–за невысоких дозировок составных компонентов Лодоз отличает высокая переносимость – частота побочных эффектов сопоставима с таковой у плацебо (рис. 3). При этом отмена из–за неблагоприятных эффектов на фоне лечения Лодозом составляет 5,1%, меньше, чем на фоне плацебо – 6,3%, и значимо меньше по сравнению с терапией амлодипином (почти 10%) и эналаприлом (7%) (рис. 4).
В состав Лодоза входит пролонгированный высокоселективный ?–блокатор бисопролол. Как известно, обладая высокой селективностью, бисопролол абсолютно нейтрален в отношении углеводного и липидного обмена, не ухудшает периферический кровоток, имеются данные об улучшении на фоне лечения бисопрололом перфузии мозга. Кроме того, бисопролол не только не ухудшает, но даже улучшает потенцию, то есть бисопролол лишен подавляющего большинства побочных эффектов ?–блокаторов. Неудивительно поэтому, что в ряде исследований продемонстирована метаболическая нейтральность Лодоза в отношении углеводного, липидного, электролитного и пуринового обменов (табл. 1).
Хорошо известно, что основным недостатком комбинации ?–блокаторов и диуретиков является то, что оба компонента (?–блокатор и диуретик) негативно влияют на липидный и углеводный обмен, а также снижают потенцию. Чтобы уменьшить неблагоприятное влияние этой комбинации на обмен липидов и глюкозы, следует назначать небольшие дозы мочегонных – не более 6,25 мг ГХТ, а также использовать только высокоселективные ?–блокаторы (например, бисопролол). Лодоз полностью соответствует этим требованиям.
Данная комбинация привлекает внимание также из–за низкой стоимости, поскольку согласно данным фармакоэкономических исследований ?–блокаторы и диуретики являются самыми доступными классами антигипертензивных препаратов.
Таким образом, новая фиксированная комбинация ?–блокатора и диуретика – Лодоз является единственной в своем классе, отвечающей современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, она лишена отрицательных свойств, присущих данному виду антигипертензивных комбинаций. Лодоз может применяться у всех пациентов с АГ, кроме больных с метаболическим синдромом, где Лодоз обязательно должен быть скомбинирован с ингибитором АПФ либо антагонистом рецепторов к ангиотензину II либо с дигидропиридиновым антагонистом кальция. Особенно перспективным данный препарат представляется для лечения пожилых больных АГ в сочетании с ИБС и/или сердечной–недостаточностью.
Литература
1. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. – Москва: Медиа Медика, 2007.
2. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо Министерства Здравоохранения Российской Федерации. – Москва, 2004. – 47 с.
