Недостаточность кровообращения, сахарный диабет и b–адреноблокаторы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 10.05.2007 стр. 727
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Александров А.А. Недостаточность кровообращения, сахарный диабет и b–адреноблокаторы // РМЖ. 2007. №9. С. 727

В большинстве индустриально развитых стран отмечается уменьшение смертности от сердечно–сосудистых заболеваний и значительное повышение эффективности антигипертензионной терапии [1–3]. Уменьшение смертности при ИБС связано с уменьшением заболеваемости и снижением частоты фатальных исходов. Устранение или снижение влияния факторов риска (в частности, артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии и курения) способствовало снижению заболеваемости ИБС и более доброкачественному течению заболевания при его возникновении [2]. Значительно улучшился прогноз при ИБС, особенно после внедрения в середине 80–х годов ХХ века тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда [4]. Вполне допустимо, что большее число больных выживает после первичного повреждения миокарда, вызванного, к примеру, инфарктом миокарда, только для того чтобы дождаться развития сердечной недостаточности в более позднем периоде, когда сердце уже больше не сможет компенсировать сниженный сердечный выброс.

Соответственно разработанной нидерландскими кардиологами симуляционной модели, ожидается постепенный переход от острых к хроническим формам сердечно–сосудистых заболеваний [5]. К 2010 году в Нидерландах ожидается значительное увеличение скорректированной по возрасту сердечной недостаточности, обусловленной ИБС (ИБС, связанной с сердечной недостаточностью) [6]. Предсказанная более низкая распространенность сердечной недостаточности в более молодом возрасте уравновешивается более высокими показателями, ожидаемыми в старших возрастных группах. Это увеличение распространенности будет отчетливо усиливаться по мере старения населения, при этом будет отмечаться рост количества больных с атипичными формами течения сердечной недостаточности и больных, нуждающихся в частых повторных госпитализациях. В абсолютных цифрах предсказывается увеличение распространенности сердечной недостаточности на 70%. Если провести коррекцию на увеличение среднего возраста населения, то чистый рост распространенности сердечной недостаточности составит приблизительно 20%.
Следует отметить, что на основании симуляционной модели можно получить лишь грубую оценку будущих тенденций в распространенности сердечной недостаточности. Но все же имеются данные из надежных источников, которые свидетельствуют в поддержку этой модели, разработанной Bonneux с соат. [6].
По данным Фрамингемского исследования, за последние 40 лет отмечено увеличение среднего возраста больных, у которых развивается сердечная недостаточность [7]. Наблюдаемое в некоторых европейских странах увеличение случаев госпитализации, обусловленных сердечной недостаточностью, также в большей степени касается лиц старше 70 лет [8–10]. Наконец, выдвинуто предположение, что эффективная антигипертензионная терапия всего лишь замедляет (отодвигает) развитие сердечной недостаточности, а не предотвращает ее [11].
Повышение эффективности терапии сердечной недостаточности является логичным объяснением уменьшения частоты внутрибольничной летальности [8,9] и увеличения доли больных с высоким риском повторных госпитализаций. Тем не менее, в целом не имеется доказательств того, что за период с 1950 по 1990 год прогноз у больных с сердечной недостаточностью улучшился [7]. Хотя в ближайшем будущем с большей вероятностью можно ожидать появления эффекта препаратов, которые стали относительно недавно применяться для лечения сердечной недостаточности и, по данным многих исследователей, способны улучшить выживаемость этих больных. Прежде всего это касается препаратов группы ингибиторов АПФ. Любое улучшение прогноза при легких формах сердечной недостаточности неизбежно приведет к увеличению связанной с возрастом заболеваемости хроническими заболеваниями среди лиц пожилого возраста. Таким образом, значение заболеваний сердечно–сосудистой системы, и в частности сердечной недостаточности, для системы здравоохранения будет возрастать, несмотря на уменьшение смертности отдельных больных. Это будет происходить вследствие того, что связанная с возрастом заболеваемость снижается быстрее (отдаляется начало хронических заболеваний), чем связанная с возрастом смертность (ожидаемая продолжительность жизни не изменяется) [12].
Фрамингемское исследование было первым эпидемиологическим исследованием, доказавшим нарастание риска застойной сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом. По сравнению с мужчинами и женщинами, не страдающими сахарным диабетом, у молодых мужчин с сахарным диабетом недостаточность кровообращения обнаруживалась в 4 раза чаще, а у женщин с сахарным диабетом – в 8 раз чаще [13].
Дополнительные сведения о сочетании сахарного диабета и недостаточности кровообращения можно получить из анализа больших клинических исследований, посвященных применению ингибиторов АПФ у больных с застойной сердечной недостаточностью. Пропорция больных сахарным диабетом среди лиц с застойной сердечной недостаточностью в 1987 году в исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) cоставляла 23% [14], в 1991 году в исследовании SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) – 25% [15], а в исследовании V–HeFT II (Vasodilator Heart Failure Trail II) – 20% [16]. В 1998 году в исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) [17] больные сахарным диабетом также составляли 20% от всех обследованных больных.
Так как эти исследования проводились на специально отобранной популяции, их данные необходимо интерпретировать с определенной осторожностью. В исследовании NETWORK, специально спланированном для оценки популяции больных с застойной недостаточностью кровообращения, больные сахарным диабетом составили 10% [18].
В1998 году в исследовании RESOLVD (Randomized Evaluation of Srategies for Left Ventricular Dysfunction pilot trail) количество больных сахарным диабетом, диагностированного по современным критериям, составило среди больных недостаточностью кровообращения 35% [19]. В этом исследовании, как и ранее в исследовании SOLVD, было показано, что диабет является независимым предиктором инвалидизации и смертности как при клинически явной, так и при бессимптомной застойной сердечной недостаточности [19,20].
В популяционных исследованиях пожилых больных было обнаружено, что сахарный диабет является независимым фактором риска развития недостаточности кровообращения и что этот риск возрастает при увеличении тяжести заболевания. Многофакторный анализ показал, что увеличение в крови концентрации HbA1c увеличивает риск развития застойной сердечной недостаточности на 15% [21]. Большая подверженность диабетических больных развитию недостаточности кровообращения, как считают, связана с более частым развитием у них ишемической болезни сердца и обусловленной ею диастолической дисфунцией [22], с выраженным снижением при сахарном диабете резерва коронарного кровотока вследствие развития диабетической микроангиопатии [23], со специфическим диабетически обусловленным поражение мышцы миокарда [24] и его структурным ремоделированием, а также с развитием диабетической автономной кардиальной дисфункции [25].
Существенный, независимый от степени имеющихся сосудистых поражений вклад в злокачественное развитие застойной сердечной недостаточности вносят характерные для сахарного диабета сопутствующие гормонально–метаболические нарушения. Повышенная активность симпатической нервной системы, отмечаемая при сахарном диабете, резко возрастает при присоединении застойной сердечной недостаточности, усугубляя течение обоих заболеваний и ускоряя развитие тяжелых фатальных осложнений [26–29].
Благоприятный эффект применения b–блокаторов при застойной сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом нашел свое отражение в опубликованных в январе 2007 года совместных рекомендациях Европейского Общества кардиологов и Европейской Ассоциации по Лечению Сахарного Диабета (табл. 1) [30].
В настоящее время нет специально спланированных исследований, посвященных изучению применения b–блокаторов при застойной сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом. Анализ подгрупп больных сахарным диабетом, входящих в большие многоцентровые исследования недостаточности кровообращения, показывает, что b–блокаторы снижают смертность и облегчают симптоматику умеренной и тяжелой недостаточности кровообращения в той же степени, что и у больных без диабета. На основании результатов cледующих многоцентровых клинических исследований, включающих больных сахарным диабетом, следующие b–блокаторы рекомендованы как первоочередное лечение больных сахарным диабетом с недостаточностью кровообращения: метопролол (исследование MERIT–HF, 2000 год), бисопролол (исследование CIBIS II, 1999 год), карведилол (исследования COPERNICUS, 2001 год и COMET, 2003 год) [31–35].
Свойства предлагаемых b–адреноблокаторов представлены в таблице 2.
Применение метопролола (b1–селективного блокатора адренорецепторов без внутренней симпатической активности и вазодилатирующих свойств, липорастворимого) в исследовании MERIT–HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trail in Congestive Heart Failure, или «Рандомизированное исследование по применению метопролола CR/XL при застойной сердечной недостаточности») у 3991 больного с застойной сердечной недостаточностью II–IV cтепени тяжести по NYHA привело к достоверному снижению смертности на 34%.
Использование 1,25–10 мг бисопролола, b1–селективного блокатора адренорецепторов, без внутренней симпатической активности и вазодилатирующих свойств, липо– и гидрорастворимого в исследовании CIBIS II (The Cardiac Insufficiency Disoprolol Study II,или «Исследование бисопролола при сердечной недостаточности 2») у 2647 больных с застойной сердечной недостаточностью III–IV cтепени тяжести по NYHA также привело к 34% снижению смертности.
Исследование COPERNICUS (CarvedilOl ProspEctive RaNdomised Cumulative Survival, или «Проспективное рандомизированное исследование кумулятивной выживаемости при использовании карведилола») было первым рандомизированным плацебо–контролируемым исследованием, которое продемонстрировало существенные преимущества b–блокады у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. В исследование вошли 2283 больных со стабильным течением тяжелой хронической сердечной недостаточности, с фракцией выброса < 25%.
Карведилол, неселективный b–блокатор адренорецепторов с a1–блокирующей активностью, без внутренней симпатической активности, с вазодилатирующими свойствами, липорастворимый, применялся на фоне оптимизированной стандартной терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и во многих случаях препаратами наперстянки. Исследование было прервано преждевременно в марте 2000 года, так как было обнаружено высокодостоверное улучшение выживаемости в группе, получавшей карведилол. Общая смертность в группе карведилола высокодостоверно снижалась на 35% (р < 0,00013). В настоящее время именно карведилол является препаратом выбора у больных с тяжелой застойной сердечной недостаточностью.
Терапия b–блокаторами при застойной сердечной недосточности носит длительный, хронический характер. Выбор используемых b–блокаторов, отличающихся между собой по фармакодинамическим свойствам, во многом определяется сопутствующими сердечной недостаточности заболеваниями. Особые трудности возникают при сочетании недостаточности кровообращения и сахарного диабета. Еще совсем недавно применение b–адреноблокаторов при сахарном диабете считалось нежелательным из–за трудностей, возникающих при диагностике гипогликемий, ухудшения компенсации углеводного обмена и возникновения атерогенных дислипидемий. В настоящее время широко распространено мнение, что наиболее оптимальный b–адреноблокатор при сахарном диабете – это высокоселективный b1–блокатор адренорецепторов, без внутренней симпатической активности, имеющий вазодилатирующие свойства, не связанные с внутренней симпатической активностью. Полностью отвечает этим требованиям только небиволол (Небилет), чьи вазодилатирующие свойства связаны с L–аргинин/оксид нитратной активностью. Он не ухудшает атерогенной дислипидемии у больных сахарным диабетом [Дедов и др., 2001].
Более того, по данным кардиологического отделения ЭНЦ Росмедтехнологии, применение небиволола снижает у больных сахарным диабетом 2 типа проявления инсулинорезистентности (рис. 1), увеличивает коронарный резерв сердца (рис. 2) и уменьшает количество дискинетических сегментов в ишемическом сердце у больных сахарным диабетом 2 типа (рис. 3).
Подобное благоприятное воздействие небиволола на сократительную способность ишемизированного сердца со сниженной сократительной способностью отмечали и другие исследователи [36–38]. К сожалению, первые данные необходимого уровня доказательности о благоприятном воздействии небиволола на проявления застойной сердечной недостаточности появились совсем недавно, в 2004 году [39]. Возможно, это и объясняет отсутствие этого препарата в списке b–адреноблокаторов, рекомендуемых для лечения застойной сердечной недостаточности. Данные о метопрололе, бисопрололе и карведилоле были опубликованы на 4–5 лет раньше.
Исследование SENIORS (Study of Effects of Nebivalol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with HF, или «Исследование влияния приема небиволола на исходы и повторную госпитализацию у пожилых с НК») [40] является первым клиническим исследованием куда вошли 2135 больных старше 70 лет. Пациенты получали или небиволол или плацебо в течение до 40 месяцев. В среднем за 21 месяц небиволол достоверно, на 14% ( р<0,0039), снижал общую смертность + количество госпитализаций по поводу сердечно–сосудистых осложнений. Терапия небивололом была более эффективной у лиц моложе 75 лет и с ФВЛЖ>35%.
Учитывая тенденцию к нарастанию доли лиц пожилого возраста среди населения Европы и Северной Америки, а также одновременный рост среди этой популяции больных сахарным диабетом 2 типа, появившиеся данные об эффективном использовании у них небиволола свидетельствуют о расширении реальных терапевтических перспектив и возможностей практикующих врачей.
Заключение. Сердечная недостаточность является наиболее частой причиной смерти больных сахарным диабетом 2 типа. b–блокаторы вошли в настоящее время в схему стандартной терапии сердечной недостаточности у этих больных. К рекомендуемым b–адреноблокаторам при сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом относятся метопролол, бисопролол и карведилол, доказательные данные о которых были опубликованы в 1999–2001 годах. Позднее, в 2004 году, появились сведения о благоприятном влиянии на застойную сердечную недостаточность у пожилых больных небиволола, традиционно рассмативаемого в качестве наиболее оптимального b–адреноблокатора при сахарном диабете. Крупномасштабные исследования продолжаются, и можно надеяться, что проведение специально спланированных исследований у больных сахарным диабетом с недостаточностью кровообращения с использованием небиволола в будущем помогут нам найти наиболее оптимальные методы лечения.







Литература
1. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ et al. Prevalence of Hypertension in the US Adult Population. Results From the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1991. Hypertension 1995; 25: 305–313.
2. Hunink MG, Goldman L, Tosteson AN et al. The recent decline in mortality from coronary heart disease, 1980–1990. The effect of secular trends in risk factors and treatment. JAMA 1997; 277: 535–542.
3. Bots ML, Grobbee DE. Cardiovascular diseases in the Netherlands over the past 25 years – prevalence, incidence, and morbidity and mortality. Neth J Cardiol 1991; 4: 141–145.
4. McGovern PG, Pankow JS, Shahar E et al. Recent trends in acute coronary heart disease. Mortality, morbidity, medical care, and risk factors. N Engl J Med 1996; 334: 884–890.
5. Hoes AW, Mosterd A, Grobbee DE. Лекции по сердечной недостаточности под редакцией JGF Cleland. Эпидемиология и патофизиология сердечной недостаточности.
6. Bonneux L, Barendregt JJ, Meeter K et al. Estimating clinical morbidity due to ischaemic heart disease and congestive heart failure: the future rise of heart failure. Am J Public Health 1994; 84: 20–28.
7. Ho KK, Anderson KM, Kannel WB et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation 1993; 88: 107–115.
8. Reitsma JB, Mosterd A, De Craen AJM et al. Increase in hospital admission rates for heart failure in the Netherlands, 1980–1993. Heart 1996; 76: 388–392.
9. McMurray J, McDonagh T, Morrison CE et al. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland, 1980–1990. Eur Heart J 1993; 14: 1158–1162.
10. Eriksson H, Wilhemsen L, Coidahl K et al. Epidemiology and prognosis of heart failure. Z Kardiol 1991; 80 (suppl 8): 1–6.
11. Yusuf S, Thom T, Abbott RD. Changes in hypertension treatment and in congestive heart failure mortality in the USA. Hypertension 1989; 13: 174–179.
12. Fries JF. Ageing, natural death and the compression of morbidity. N Engl J Med 1980; 303: 130–135.
13. Clark CM, Perry RC. Type 2 diabetes and macro vascular disease. Epidemiology and etiology. Am Heart J 1999 (In press).
14. The CONSENSUS trial study group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429–35.
15. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293–302.
16. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralazine–isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303–10.
17. Packer M, Poole–Wilson PA, Armstrong PM et al. on behalf of the ATLAS Study Group. Comparative effects of low doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor lisinopril on morbidity and mortality in chronic heart failure. Submitted, 1998.
18. The NETWORK investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure; a dose comparison. Eur Heart J 1998; 19: 481–9.
19. Suskin N, McKelvie RS, Roteaus J, Sigouin C, Wiece KE, Yusuf S. Increased insulin and glucose levels in heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 3 (suppl): 249A.
20. Schindler DM, Kostis JB, Yusuf S et al. For the SOLVD investigators. Diabetes mellitus: a predictor of morbidity and mortality in the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trials and registry. Am J Cardiol 1996; 77: 1017–20.
21. Chae CU, Glynn RJ, Manson JE, Guralnik JM, Taylor JO, Pfeffer MA. Diabetes predicts congestive heart failure risk in the elderly. Circulation 1998; 98 (suppl I); 721.
22. Detry JM. The pathophysiology of myocardial ischaemia. Eur Heart J 1996; 17 (suppl G): 48–52.
23. Youkoyama I, Momomura S–I, Ohtake T et al. Reduced myocardial flow reserve in non–insulin–dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1472–7.
24. Lundb?ck K. Diabetic angiopathy: a specific vascular disease. Lancet 1954; 2: 377–9.
25. Ewing D. Cardiac autonomic neuropathy. In: Jarret R, ed. Diabetes and heart disease. Amsterdam: Elsevier. 1984: 99–132.
26. Amato L, Paolisso G, Cacciatore F et al. on behalf of the observatorio geriatrico regione campania group. Congastive heart failure predicts the development of non–insulin dependent diabetes mellitus in the elderly. Diabetes Metab 1997; 23: 213–8.
27. Mosterd A, Cost B, Hoes AW, de Bruijne MC, Decrers JW, Hofman A et al. The prognosis of heart failure in the general population. The Rotterdam Study. Eur Heart J 2001; 22: 1318–1327.
28. De Groote P, Lamblin N, Mouquet F, Plichon D, McFadden E, Van Belle E et al. Impact of diabetes mellitus on long–term survival in patients with congastive heart failure. Eur Heart J 2004; 25: 656–662.
29. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Hardarson T, Malmberg K, Sigurdsson G, Thorgeirsson G, Gudnason V, Ryden L. Glucose abnormalities and heart failure prognosis in the population based Reykjavik Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005; 12: 465–471.
30. European Heart Journal. Volume 28 Number 1 January 2007.
31. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H. Are ?–blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta–analysis of large–scale clinical trials. Am Heart J 2003; 146: 848–853.
32. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H, Waagstein F, Kjekshus J et al. For the MERIT–HF Study Group. Effects of controlled–release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well–being in patients with heart failure: The Metoprolol CR/XL Randomized intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT–HF). JAMA 2000; 283: 1295–1302.
33. Deedwania PC, Giles TD, Klibaner M, Herlitz J, Hildebrandt P, Kjekshus J, Spinar J, Vitovec J, Stanbrook H, Wikstrand J; MERIT–HF Study Group. Efficacy, safety nd tolerability of metoprolol CR/XL in patients with diabetes and chronic heart failure: experiences from MERIT–HF. Am Heart J 2005; 149: 159–167.
34. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mochacsi P et al. for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651–1658.
35. Pool–Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Hanrath P, Komajda M et al. for the COMET Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial. Lancet 2003; 57: 601–609.
36. Rousseau MF, Chapelle F, Van Eyll C, Stoleru L, Hager D, Van Nueten L, Pouleur H: Medium–term effects of ?–blockade on left ventricular dynamics: a double–blind placebo–controlled comparison of nebivolol and atenolol in patients with ischemic left ventricular dysfunction. J Card Fail 1996; 2: 15–23.
37. Wisenbaugh T, Katz I, Davis J. Long–term (3 month) effects of a new beta–blocker (nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1094–1100.
38. Uhlir O, Dvorak I, MD, PhD, Gregor P, MD, PhD, Malek I, MD, PhD, Spinarova L, MD, Vojacek J, MD, Van Nueten L, MD. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double–blind controlled clinical trial. J Card Fail 1997; vol. 3 No. 4: 271–276.
39. Results of SENIORS. European Society of Cardiology Congress 2004; Munich, Germany: 28 August – 1 September.
40. European Diabetes Policy Group 1998–1999. Guiderlines for Diabetes Care A Desktop Guide to Type 2 Diabetes Mellitus – International Diabetes Federation. Eur Region 1999; 1–22.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak