Нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида в лечении пациентов с артериальной гипертонией (опыт применения)

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 18.06.2012 стр. 714
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Шварц В.А., Киселев А.Р. Нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида в лечении пациентов с артериальной гипертонией (опыт применения) // РМЖ. 2012. №14. С. 714

Артериальная гипертония (АГ) остается ведущей глобальной проблемой для здравоохранения всех стран мира. По данным эпидемиологических исследований, в 2000 г. 972 млн человек в мире страдали данным заболеванием, что составляло около 26% от всего населения. В дальнейшем, по прогнозам экспертов, распространенность АГ будет только увеличиваться. Например, к 2025 г. ожидается, что АГ будет страдать около 1,5 млрд человек. При этом наиболее выраженный рост заболеваемости АГ ожидается в развитых странах [1].

Основной целью лечения больных АГ, как указывается в национальных рекомендациях разных стран, является максимальное снижение риска сердечно–сосудистых осложнений. Для этого необходимы как достижение и поддержание целевого уровня артериального давления (АД), так и контроль всех модифицируемых факторов риска. Изменение образа жизни необходимо всем больным АГ, в том числе нуждающимся в медикаментозной терапии [2].
Для достижения целевого уровня АД и его последующего поддержания в большинстве случаев применяют медикаментозную антигипертензивную терапию. При этом выбор лекарственного препарата должен основываться на современных представлениях об его эффективности и безопасности. В последней редакции российских рекомендаций по лечению АГ выделены пять основных классов антигипертензивных препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина 1, антагонисты кальция, β–адреноблокаторы и диуретики) [2], которые доказали свою эффективность в ходе многочисленных международных клинических исследований [3]. В большинстве случаев для эффективного лечения АГ требуется комбинация из двух и/или большего количества препаратов данных классов. Также в рекомендациях [2] определены дополнительные классы лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в комбинированной терапии АГ, в частности, α–адре­но­бло­ка­то­ры, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина. Назначение тех или иных препаратов больному АГ должно производиться с учетом индивидуальных особенностей его клинического статуса, обусловливающих преимущество одного класса препаратов над другим [2].
В реальной клинической практике назначения врача в основном имеют эмпирический характер, с учетом отсутствия противопоказаний к назначению данного препарата у пациента. При этом немаловажное значение имеет привычка врача в выборе того или иного антигипертензивного препарата, а также положительный или отрицательный личный опыт его применения. В итоге некоторые врачи начинают антигипертензивную терапию антагонистами кальция, другие – иАПФ и т.д. В литературе встречается много работ, посвященных эпидемиологическому анализу частоты назначения групп антигипертензивных препаратов при АГ. Причем, имеются различия по субъектам Российской Федерации, а также между стационарным и амбулаторным этапами оказания медицинской помощи больным АГ [4–6].
Как показали многочисленные эпидемиологические исследования, самыми популярными среди врачей антигипертензивными препаратами являются иАПФ [6]. Данная группа препаратов неслучайно получила такую высокую распространенность. В крупных зарубежных и российских клинических исследованиях они доказали свою высокую эффективность и прогностическую значимость при лечении АГ [7]. В настоящее время в клинической практике используются различные представители группы иАПФ, но наибольшее распространение получили эналаприл, лизиноприл, периндоприл, фозиноприл [8]. При этом эналаприл, несмотря на появление более новых представителей иАПФ, по–прежнему пользуется заслуженным доверием как у врачей, так и у пациентов. Причиной этого является значительная доказательная база его клинической эффективности и безопасности при лечении АГ [9–12], а также относительно низкая стоимость.
Как было упомянуто выше, в большинстве случаев для достижения целевого уровня АД используется комбинированная антигипертензивная терапия. Особенно часто она необходима больным АГ с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, с сахарным диабетом и заболеваниями почек. В рекомендациях Европейского кардиологического общества 2007 г. было указано, что комбинированная терапия может быть назначена больным АГ не только при неэффективности монотерапии, но и применяться в качестве стартовой [13]. К преимуществам комбинированной терапии относят:
• влияние препаратов различных классов на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию АД, потенцирование антигипертензивных эффектов за счет синергизма действия;
• доказанное увеличение числа больных, отвечающих на лечение, до 70–80%;
• нейтрализацию контррегуляторных механизмов, направленных на повышение АД;
• уменьшение количества визитов к врачу;
• возможность более быстрой нормализации АД без увеличения количества побочных эффектов;
• частую потребность в быстром и хорошо переносимом снижении АД и/или достижении низких целевых значений АД в группах высокого сердечно–сосудистого риска;
• возможность расширения показаний для назначения;
• ослабление побочных эффектов, поскольку применяют компоненты в более низких дозах.
Таким образом, комбинированная антигипертензивная терапия позволяет добиться улучшения эффективности и безопасности лечения, уменьшения его стоимости, снижения частоты приема препаратов и количества посещений врача, а также времени, необходимого для подбора эффективного режима. Все это значительно повышает приверженность пациента к лечению и таким образом улучшает клинические исходы [14].
Наиболее часто во врачебной практике используется комбинация иАПФ с диуретиками. Эффектив­ность данной комбинации при лечении АГ отмечена в российских и зарубежных клинических рекомендациях, а также в ряде исследований [2,13,15,16]. Рациональ­ность такой комбинации для лечения АГ полностью обоснованна. Действие иАПФ направлено на снижение продукции ангиотензина II, что обусловливает наиболее выраженный эффект у больных с высокой активностью ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) [17], тогда как антигипертензивный эффект диуретиков приводит к возникновению реактивной гиперренинемии и вторичной гиперальдостеронемии, связанной с активацией РААС, что заметно снижается при одновременном приеме с иАПФ. Снижение АД при комбинированной терапии диуретиками и иАПФ также обусловлено тем, что последние потенцируют натрийуретический эффект диуретиков, повышая их эффективность [17]. При этом данная антигипертензивная комбинация позволяет достигать целевого уровня АД при использовании меньших доз препаратов. Важно отметить, что иАПФ уменьшают риск развития гипокалиемии, возникающей при применении диуретиков, за счет уменьшения активности ангиотензина II и снижения концентрации альдостерона, что способствует обратному всасыванию калия, теряемого при назначении мочегонных препаратов.
Однако не нужно забывать об аспектах безопасности применения тиазидных диуретиков, в частности об их неблагоприятном воздействии на углеводный обмен у больных АГ [17]. Например, исследования продиабетического действия различных групп антигипертензивных препаратов [18] показали увеличение частоты случаев развития сахарного диабета при приеме β–адреноблокаторов и тиазидных диуретиков. Кроме того, тиазидные диуретики могут негативно воздействовать на липидный обмен. В частности, результаты ряда клинических исследований показали, что их применение приводит к повышению уровня общего холестерина на 5–20% и триглицеридов – на 15–30% от исходного уровня [19]. Имеются убедительные данные о том, что только низкие дозы данных диуретиков могут безопасно использоваться для постоянного лечения больных АГ, даже в сочетании с иАПФ [20]. В этой связи особый интерес представляют тиазидоподобные диуретики, обладающие метаболической нейтральностью, например, индапамид, который не влияет на липидный и углеводный обмен в организме человека. Изучение его эффективности и безопасности продемонстрировано в ряде исследований [21,22].
Очевидно, что исследования, посвященные изучению эффективности применения комбинации эналаприла и индапамида при лечении АГ, до сих пор не потеряли своей клинической значимости. В настоящее время производителями выпускаются фиксированные комбинации двух препаратов в одной таблетке, что, с одной стороны, повышает приверженность к лечению за счет уменьшения количества принимаемых таблеток в сутки [23], но с другой, – ограничивает возможности врача по титрованию доз компонентов. Весьма оригинальным торговым решением является размещение отдельных таблеток эналаприла и индапамида в одном блистере (препарат Энзикс®), что оставляет возможность коррекции дозы каждого из компонентов, но при этом снижает вероятность пропуска совместного приема препаратов пациентом.
Исследование ЭПИГРАФ продемонстрировало высокую эффективность подобного сочетания эналаприла и индапамида (препарат Энзикс®). В нем приняли участие 38 поликлиник из 17 городов России [24]. Всего в исследование были включены 550 больных АГ 2–3–й степени, причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и с симптоматической АГ. Особен­ностью данного исследования явилось то, что уже в начале лечения больным назначали комбинированную антигипертензивную терапию эналаприлом и индапамидом. Причем, если доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, то доза эналаприла варьировала в зависимости от исходного уровня АД. Врачи имели возможность корректировать дозы в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 14 нед., при этом средняя доза эналаприла составила 15,2 мг. В результате в ходе исследования примерно у 70% пациентов удалось достичь целевого уровня АД, несмотря на его весьма высокий исходный уровень. Побочные реакции на прием препаратов были отмечены лишь у 8,1% больных, причем у 5,4% они были обусловлены чрезмерным снижением АД. Главный вывод исследования состоял в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (эссенциальная или вторичная АГ).
Продолжением изучения комбинации эналаприла и индапамида явилось исследование ЭПИГРАФ 2 [25]. Всего в исследование было включено 313 больных АГ I–II степени, рандомизированных в две группы. В группу препарата Энзикс® вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102 больных. В контрольной группе проводилось лечение другими классами антигипертензивных препаратов (кроме иАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 нед. лечения в тех случаях, если не удавалось достичь целевого АД (< 140/90 мм рт.ст. для всех больных и < 130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), дозы препарата Энзикс® удваивались, а терапия больных, рандомизированных в группу сравнения, также корригировалась для достижения целевого АД. Общая продолжительность лечения составила 14 нед.
Полученные результаты показали некоторые преимущества при назначении препарата Энзикс® в сравнении с группой контроля – частота достижения целевого АД составила 72,5  и 66,7% соответственно. И это несмотря на то, что систолическое АД в группе препарата Энзикс® было исходно несколько выше (на 2,7 мм рт.ст.), чем в контрольной. Раннее начало лечения больных с АГ I–II степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс®) в сравнении с рутинной антигипертензивной терапией, как выяснилось, позволяет достоверно чаще достигать целевого уровня АД. Кроме того, в группе препарата Энзикс® удалось достоверно уменьшить число пациентов с гипертрофией левого желудочка и протеинурией, улучшить качество жизни, снизить количество госпитализаций и дополнительных визитов к врачу [25].
В нашем Институте также имеется опыт использования комбинированного препарата Энзикс® у 136 больных АГ в качестве стартовой терапии. Пациенты с впервые выявленной АГ или уже имеющие непродолжительный ее анамнез (не более 3–х лет, при условии отсутствия регулярной антигипертензивной терапии) получали данный препарат в течение 12 мес. Выбор такой антигипертензивной терапии был неслучайным, поскольку Энзикс® является нефиксированным комбинированным препаратом и дает возможность врачу варьировать дозы при назначении терапии у больных с разной степенью повышения АД. Представленная в таблице 1 характеристика больных АГ исследуемой группы указывает на то, что данные пациенты характеризовались нетяжелым течением АГ с низким и средним риском сердечно–сосудистых осложнений. Для оптимального подбора дозы эналаприла при лечении использовали два варианта торгового исполнения данной нефиксированной комбинации: Энзикс® Дуо (блистер содержит таблетки эналаприла 10 мг) и Энзикс® Дуо Форте (блистер содержит таблетки эналаприла 20 мг), при дозе индапамида 2,5 мг/сут.
В течение периода наблюдения были выбраны контрольные точки: 1, 6 и 12 мес. На каждой контрольной точке наблюдения подсчитывалась доля больных, у которых достигнут и поддерживается целевой уровень АД. Нами были получены следующие результаты. Из всех больных наблюдаемой группы целевой уровень АД поддерживался через 1 мес. наблюдения у 81% пациентов (95% ДИ: 77–85%), через 6 мес. – у 88% больных (95% ДИ: 82–94%), через 12 мес. – у 87% испытуемых (95% ДИ: 85–90%) (рис. 1).
Полученные нами результаты наблюдения подтверждают данные других исследований о высокой эффективности нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида при лечении АГ в качестве стартовой терапии.
Необходимо отметить относительно низкую стоимость данной нефиксированной комбинации, что делает ее еще более привлекательной в условиях реальной российской амбулаторной практики.

Рис.1. Доля больных АГ, достигших целевых значений при терапии препаратами Энзикс® Дуо и Энзикс® Дуо Форте

Таблица 1. Клиническая характеристика больных АГ (n=136)

Литература
1. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data // Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 217–223.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. – 2010. – № 3. – С. 5–26.
3. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25. – P.1105–1187.
4. Сидоренкова Н.Б., Манукян А.В. Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии //
Ремедиум.– 2009. – № 6–7. – С. 33–35.
5. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Штейнберг Л.Л. и др. Фармакоэпидемиология артериальной гипертонии в России (по результатам фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР III) // Российский кардиологический журнал. – 2011. – № 2.– С. 9–17.
6. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. Аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Первое российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии // Качественная клиническая практика.– 2002.– № 3.
7. Шилов А.М., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е., Соколинская И.Ю. Эффективность и переносимость эналаприла и индапамида при коррекции артериальной гипертензии // Русский медицинский журнал. – 2004. – № 12(5). – С. 357–361.
8. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Штейнберг Л.Л. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III // Системные гипертензии. – 2010. – № 1. – С. 8–15.
9. Гиляревский С.Р. Двадцать лет спустя: Эналаприл остается «золотым стандартом» лечения сердечно–сосудистых заболеваний // Трудный пациент. – 2006. – № 4(6). – С. 14–18.
10. Глезер М.Г. Результаты Российского исследования Полонез // Терапевтический архив. – 2006. – № 78(4). – С. 44–50.
11. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P. et al. A comparison of outcomes with angiotensin–converting – enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 583–592.
12. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non–insulin–dependent diabetes and hypertension // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 645–652.
13. ESH–ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2007. – Vol. 25.– P. 1105–1187.
14. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee (2003) Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. – 2003.– Vol. 42(6). – P. 1206–1252.
15. Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. – М., 2005. – С. 655–677.
16. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии (итоги международной программы Клип–аккорд) // Терапевтический архив. – 2009. – № 81(5). – С. 60–63.
17. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. – М., 2007. – 183 с.
18. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network mеta–analisis // Lancet. – 2007. – Vol. 369. – P. 201–207.
19. Johnson B.F. The emerging problem of plasma lipid changes during antihypertensivetherapy // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1982. – Vol. 4. – P. 213–221.
20. Chrysant S.G. The Lisinopril–Hydrochlorthiazide Group. Antihypertensive effectiveness of low–dose hydrochlorthiazide combination. A large multicentral study // Arch. Intern. Med. – 1994. – Vol. 154. – P. 737–743.
21. PATS Collaborating Group. Post–Stroke Antihypertensive Treatment Study // Chin. Med. J. – 1995. –Vol. 108. – P. 710–717.
22. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study // J. Hypertens. – 2000. – Vol. 18(10). – P. 1465–1475.
23. Конради А.О. Новая цель в лечении АГ — не только эффективное, но и быстрое снижение АД. Роль комбинированной терапии // Артериальная гипертензия. – 2008. – № 14(1). – С. 137–142.
24. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности рациональной комбинированной фармакотерапии (Эпиграф). Первые результаты Российского многоцентрового исследования // Сердце. – № 2(4). – С. 3–7.
25. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Бойцов С.А. и др. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности РАциональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ–2 // Сердце. – 2005. – № 4(4).– С. 3–10.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak