string(5) "23796"

Сопоставляя этиологию и патогенез острой фокальной ишемии сердца и головного мозга, можно обнаружить общие механизмы ее развития, несмотря на очевидные различия в строении, функции, кровоснабжении этих органов. Основной причиной развития ИМ является тромбоз атеросклеротически измененной коронарной артерии. Механизмы развития ИИ более разнообразны, однако у 45–50% больных его причиной также является атеротромбоз сосудов головного мозга. Кроме того, причиной ИИ может быть тромбоэмболия, сформировавшаяся в полости сердца.

Неустраняемая окклюзия соответствующей артерии приводит к формированию очага ишемического повреждения в ткани сердца или головного мозга. При помощи современных визуализирующих методик было установлено, что формирование 50% окончательного объема инфаркта головного мозга происходит в течение первых 90 мин от начала развития инсульта, 80% – в течение 360 мин, в связи с чем первые 3–6 ч получили название «терапевтического окна», внутри которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными. Такая же линейная зависимость между временем, прошедшим от начала прекращения кровотока в инфаркт-зависимой артерии, и объемом очага повреждения прослеживается при ИМ: к концу 1-го часа формируется 20% от окончательного объема некроза, к концу 2-го – 50%, к концу 4-го – 80%.
Быстрое, полное и стойкое восстановление кровотока в инфаркт- или инсульт-зависимой артерии предотвращает дальнейшее развитие и распространение зоны повреждения и является первоочередной задачей лечения.
В настоящее время существуют только 2 метода реперфузии: медикаментозный – с помощью тромболитических препаратов и механический – с помощью первичных интервенционных вмешательств, или та или иная комбинация указанных методов. В каждом конкретном случае врач выбирает способ реперфузии с учетом его преимуществ, недостатков, имеющихся рекомендаций, накопленного опыта, возможностей лечебного учреждения и транспортировки больного.

К преимуществам тромболитической терапии (ТЛТ) относится простота ее выполнения, относительно невысокая стоимость, большой опыт проведения в реальной клинической практике, возможность ее применения в любом стационаре, а у больных с ИМ – и на догоспитальном этапе, что позволяет существенно сократить время до начала реперфузионной терапии. К недостаткам ТЛТ следует отнести возможность тяжелых геморрагических осложнений, включая развитие геморрагического инсульта, который возникает у 0,4–0,7% больных ИМ. У больных с ИИ при проведении ТЛТ существует риск развития такого грозного осложнения, как симптомная геморрагическая трансформация очага ишемического повреждения головного мозга, нередко приводящего к гибели пациента. Кроме того, использование тромболитиков ограничено временем от начала заболевания, особенно у больных с ИИ.
Необходимо отметить, что ожидаемый эффект ТЛТ удается достичь не всегда: восстановление коронарного кровотока достигается лишь в 50–80% случаев (в зависимости от используемого препарата) у больных ИМ и 40–60% случаев – у больных с ИИ. После проведения ТЛТ могут также наблюдаться ранние (в 1-е сут – у 5–10% больных) и поздние (у 30% больных) повторные окклюзии коронарных артерий. Частота реокклюзий при проведении ТЛТ у пациентов с ИИ к настоящему моменту не определена, но имеются данные, что менее чем у половины больных с инсультом спустя 24 ч после введения фибринолитика имелась полная реканализация в окклюзированном сосуде [1].
Метод выбора механической реперфузии у больных ИМ – это баллонная ангиопластика со стентированием инфаркт-связанной коронарной артерии. Альтернативой фибринолизису у больных с ИИ является механическая тромбоэмболэкстракция, выполняемая при помощи специальных устройств, позволяющих проводить тромбоэктомию, аспирацию или эндоваскулярное разрушение тромба или устанавливать временный эндоваскулярный шунт.
К преимуществам механических методов реперфузии у больных ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) на ЭКГ относится более эффективное восстановление проходимости окклюзированных артерий (95–98%), небольшая частота ранних и поздних реокклюзий, меньшая частота геморрагических осложнений, в т. ч. геморрагических инсультов. У больных с ИИ убедительных данных о наличии преимуществ первичных интервенционных методов по сравнению с ТЛТ с позиций доказательной медицины пока не получено [2].

Согласно современным рекомендациям, у больных с ИМпST на ЭКГ первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) является методом выбора реперфузионной терапии в первые 12 ч от начала заболевания, при условии, что оно может быть выполнено в первые 60 мин от момента первого врачебного контакта опытным врачом-ангиохирургом [3, 4].
Попытки обеспечить всех пациентов с ИМпST первичным ЧКВ для восстановления кровотока пока не удались даже в странах Западной Европы и США, в России возможности применения такого вмешательства еще более ограниченны. Стремление любой ценой выполнить пациенту ЧКВ, переведение его в лечебное учреждение, которое имеет такую возможность, приводит к парадоксальному результату – отказу от проведения тромболизиса в разумные сроки, а, следовательно, к задержке в проведении реперфузии.
Таким образом, ТЛТ остается методом выбора реперфузионной терапии и должна быть проведена всем пациентам с ИМпST в первые 12 ч от начала заболевания, при невозможности выполнения первичного ЧКВ в установленные рекомендациями сроки (класс рекомендаций IА).
У больных с ИИ эффективность и безопасность интра- и экстракраниальной ургентной ангиопластики и/или стентирования достаточно не исследованы, и системная (в/в) ТЛТ является методом лечения с наибольшим уровнем доказательности (класс рекомендаций IА) [5, 6].

Любопытно, что публикации, в которых ТЛТ впервые была предложена в качестве метода лечения и ИМ, и ИИ, были опубликованы независимо друг от друга в 1958 г. [7, 8].
Дальнейшее изучение ТЛТ как метода лечения ИИ было ограничено долгие годы ввиду невозможности четкой клинической дифференциальной диагностики между ишемическим повреждением головного мозга и внутримозговым кровоизлиянием, являющимся противопоказанием к проведению тромболизиса. В 1990-х гг., когда в клинической практике стали широко использоваться компьютерные томографы и была показана высокая эффективность ТЛТ при ИМ, данный метод обрел актуальность и при ИИ.

У больных с ИМ эффективность и безопасность ТЛТ изучались в большом количестве исследований, результаты которых позволили судить о наличии показаний, противопоказаний, оптимальных сроках проведения фибринолизиса, преимуществах и недостатках конкретных тромболитических (фибринолитических) препаратов.
Фибринолитики различаются по механизмам действия и селективности воздействия на фибрин. Прямым активатором плазминогена является альтеплаза (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена). Применение альтеплазы изучалось в ряде клинических исследований, результаты которых позволили рекомендовать ее в лечении больных как с ИМпST, так и с ИИ.
Тенектеплаза была создана с применением рекомбинантной ДНК-технологии как производное альтеплазы, путем замены 3-х аминокислотных последовательностей в молекуле ДНК. Создание тенектеплазы было обусловлено стремлением получить препарат, сохраняющий достоинства альтеплазы, но не имеющий некоторых ее недостатков. Полученные структурные особенности препарата оказались удачными для его безопасности, эффективности и простоты применения.

Тенектеплаза обладает наибольшей специфичностью (селективностью) к фибрину не только по сравнению с альтеплазой, но и по сравнению с другими молекулами, используемыми в клинической практике. Высокая специфичность к фибрину ассоциирована с меньшим риском тяжелых кровотечений, т. к. тромболитическая активность ограничивается плазмином на фибриновом субстрате, что позволяет избежать расщепления фибриногена, V и VIII факторов свертывания, а также α2-антиплазмина. Тенектеплаза более устойчива к влиянию ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1). Ингибирующая способность PAI-1 при применении тенектеплазы в 80 раз меньше, чем при использовании альтеплазы [9].

По сравнению с альтеплазой тенектеплаза имеет больший период полувыведения, что позволяет применять препарат в виде однократной в/в болюсной инфузии.
Время является ключевым фактором, влияющим как на эффективность любого реперфузионного вмешательства, так и на его отдаленные результаты. Скорейшее восстановление перфузии миокарда или головного мозга приводит к уменьшению зоны некроза и улучшению как ближайшего, так и отдаленного прогноза. Для того чтобы максимально «приблизить» реперфузионную терапию к пациенту, а значит – уменьшить время до реперфузии и спасти максимально больший объем миокарда, необходимо провести ТЛТ на догоспитальном этапе. В одном из первых исследований, посвященном изучению эффективности догоспитального тромболизиса, было показано, что при проведении его больным с ИМпST госпитальная смертность составила 3,3%, тогда как при проведении ТЛТ в стационаре – 8%, а при отсутствии реперфузионной терапии – 12,2%. Соответственно, однолетняя выживаемость больных составила 94, 89 и 79% соответственно [10].

Для практического широкого внедрения догоспитального тромболизиса необходимо наличие препарата с возможностью болюсного введения, такого как тенектеплаза.
В ряде клинических исследований (TIMI-10А, TIMI–10B, ASSENT-1, ASSENT-2) изучалась эффективность и безопасность тенектеплазы у больных с ИМпST. Было показано, что тенектеплаза не уступала по эффективности альтеплазе, при этом обладая преимуществом по способу введения. Результаты исследования ASSENT–2 показали и другие преимущества тенектеплазы – снижение частоты больших кровотечений и уменьшение вероятности развития сердечной недостаточности, зарегистрированные в течение года наблюдения [11–13].

Возможность дальнейшего повышения эффективности тенектеплазы за счет применения дополнительной терапии была изучена в исследованиях ASSENT-3, ASSENT-3-PLUS, ENTIRE-TIMI 23, INTEGRITI [14–17]. В исследованиях ASSENT-3, ASSENT-3-PLUS, ENTIRE–TIMI 23 была показана польза дополнительного назначения эноксапарина натрия при введении тенектеплазы и преимущества такой комбинации перед дополнительным назначением нефракционированного гепарина. Дополнительное назначение к терапии тенектеплазой антагонистов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, по результатам исследования ASSENT-3, ENTIRE-TIMI 23 и INTEGRITI, сопровождалось увеличением риска тяжелых кровотечений у больных с ИМпST.
У больных с ИИ, согласно рекомендациям Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, Европейской организации инсульта (European Stroke Organization) и Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association), ТЛТ является наиболее эффективным методом реперфузионной терапии.

Однако догоспитальная ТЛТ у больных с инсультом не проводится, т. к. до ее начала необходимо выполнить нейровизуализацию и исключить противопоказания к ее проведению. Доказанная эффективность ТЛТ при всех патогенетических подтипах ИИ позволяет рекомендовать уточнять причину его развития после решения вопроса о реперфузионной терапии. Согласно существующим рекомендациям, системный тромболизис у больных с ИИ должен быть выполнен с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена. Эффективность и безопасность альтеплазы при остром ИИ изучалась в ряде крупных рандомизированных исследований: NINDS, ECASS I, ECASS II, ECASS III, EPITHET и др. [18–22].

Несмотря на установленную в данных исследованиях эффективность рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, имеются данные, что менее половины пролеченных больных с окклюзией крупной мозговой артерии имели признаки реканализации в инсульт-связанном сосуде после ТЛТ и через 24 ч наблюдения. Даже после своевременно проведенной ТЛТ рекомбинантным тканевым активатором плазминогена до 40% больных с ИИ остаются тяжело инвалидизированными или погибают. Накапливается все больше данных, что применение альтеплазы может сопровождаться некоторыми специфическими негативными эффектами для ишемизированного участка головного мозга – его геморрагической трансформацией и отеком, прежде всего за счет способности альтеплазы активировать матриксные металлопротеиназы (ММП). Экспериментальные данные показали, что применение ингибитора ММП до введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена крысам с ИИ сопровождалось достоверным снижением частоты отека мозга и геморрагической трансформации [23, 24].
Все перечисленное диктует необходимость поиска новых возможностей ТЛТ у больных с ИИ. Все чаще высказываются мнения, что возможной альтернативой применению альтеплазы будет тенектеплаза с учетом ее профиля безопасности и удобства применения. При моделировании ИИ у животных ТЛТ тенектеплазой сопровождалась более быстрой и стойкой реперфузией, чем ТЛТ альтеплазой в эквивалентных дозах, и меньшей частотой геморрагической трансформации очага повреждения [25].

Пилотное клиническое исследование применения тенектеплазы у 88 больных ИИ не сопровождалось дозозависимым увеличением частоты геморрагической трансформации ишемического очага при применении тенектеплазы в дозе от 0,1 до 0,4 мг/кг [26]. Попытка применить в лечении больных ИИ дозу тенектеплазы, привычную для больных с ИМпST (0,5 мг/кг), оказалась неудачной, т. к. частота геморрагических осложнений возрастала, а дополнительные преимущества не были достигнуты [27].

В дальнейшем стало очевидно, что помимо дозы препарата на эффективность и безопасность ТЛТ у больных ИИ влияет выбор критериев отбора пациентов. Наиболее перспективно восстановление кровотока в тех случаях, когда зона пенумбры («ишемической полутени», в которой снижен уровень кровотока, однако в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют функциональные, но не структурные изменения) превышает ядерную зону ИИ («сердцевину»). Согласно современным рекомендациям, преобладание зоны пенумбры над зоной некроза более 20% («mismatch» – несоответствие) является показанием для проведения ТЛТ.
В 2012 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнительному изучению эффективности и безопасности тенектеплазы 0,1 мг/кг (n=25), тенектеплазы 0,25 мг/кг (n=25) и альтеплазы 0,9 мг/кг (n=25) в 6-часовом «терапевтическом окне». Реперфузионную терапию получали больные с «mismatch» – несоответствием по данным перфузионного КТ-исследования (КТ – компьютерная томография) и окклюзией инсульт-связанного сосуда по данным КТ–ангиографии. После ТЛТ тенектеплазой у больных с инсультом наблюдались более быстрое и полное восстановление кровотока в артерии, более выраженный регресс неврологического дефицита и меньшее число геморрагических осложнений [28].

В 2012 г. началось проведение крупного открытого проспективного рандомизированного исследования NOR-TEST (The Norwegian Tenecteplase Stroke Trial), целью которого явилось сопоставление эффективности и безопасности ТЛТ альтеплазой и тенектеплазой у больных ИИ. Окончание этого исследование намечено на осень 2016 г. Возможно, результаты данного исследования позволят рекомендовать более широкое применение тенектеплазы в клинической практике в качестве эффективного, безопасного и удобного в применении препарата ТЛТ при развитии ИИ [29].
У больных с ИМпST жесткие временные требования начала реперфузионной терапии для достижения максимально эффективного восстановления кровотока и сохранения жизнеспособного миокарда обусловливают необходимость применения ТЛТ в тех случаях, когда нет возможности в адекватные сроки провести первичное ЧКВ. Несмотря на некоторые логистические сложности, связанные с территориальными, транспортными, организационными и финансовыми особенностями в некоторых странах, включая Российскую Федерацию, в настоящее время применение ЧКВ становится все более доступным, хотя и не всегда в первые часы заболевания. В связи с этим представлялось целесообразным использование обоих методов реперфузии: проведение догоспитального тромболизиса с применением удобной в использовании тенектеплазы (получив выигрыш во времени) с последующим ЧКВ для достижения стойкого эффекта реперфузии.

Такой подход, получивший название фармакоинвазивной стратегии, был применен в ряде клинических исследований. В то время как результаты нескольких, сравнительно небольших исследований – CAPITAL AMI, WEST, GRACIA-2, NORDISTEMI – подтвердили эффективность и безопасность фармакоинвазивного подхода в лечении больных с ИМпST, результаты крупного исследования ASSENT-4 PCI поставили вопрос о целесообразности такого подхода [30–34]. Последующий анализ и обсуждение полученных во всех указанных исследованиях результатов позволили предполагать, что «краеугольным камнем» успеха фармакоинвазивной стратегии является выбор оптимального интервала времени между введением тромболитика и выполнением ЧКВ у больных после эффективного системного тромболизиса. В перечисленных клинических исследованиях среднее время от момента инъекции тенектеплазы до ЧКВ составило: в исследовании CAPITAL AMI – 84 мин, GRACIA-2 – 3–12 ч, NORDISTEMI – 163 мин, ASSENT-4 PCI – 104 мин, в исследовании WEST ЧКВ выполнялось в течение первых суток. Среди перечисленных исследований, в которых была показана эффективность фармакоинвазивного подхода, только в исследовании CAPITAL AMI интервал времени «тромболизис – ЧКВ» был коротким, однако результаты этого исследования показали снижение только частоты повторных эпизодов нестабильной стенокардии и отсутствие положительного влияния на летальность, частоту инсультов или больших кровотечений. Полученные данные клинических исследований, и прежде всего ASSENT–4 PCI, позволили рекомендовать проведение ЧКВ не ранее чем через 100 мин после предшествующей ТЛТ.

В связи с отсутствием ответа на вопрос, обеспечивает ли догоспитальный тромболизис в сочетании со своевременным ЧКВ результат для пациента с ИМпST, сопоставимый с результатом первичного ЧКВ в ранние сроки заболевания, было организовано и проведено крупное открытое проспективное рандомизированное исследование STREAM (Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction) с участием 1892 пациентов с ИМпST [35]. Целью исследования STREAM стало сравнение 2 реперфузионных стратегий в соответствии с существующими рекомендациями по ведению больных с ИМпST, для которых нет возможности незамедлительно выполнить первичное ЧКВ, и уточнение возможностей применения фармакоинвазивного подхода. В исследование включались пациенты с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ в течение 3 ч после появления симптомов, которым невозможно было выполнить первичное ЧКВ в течение 1 ч после первого медицинского контакта.

После рандомизации пациенты попадали в одну из двух групп лечения: 1) первичного ЧКВ, 2) догоспитальной ТЛТ с помощью в/в болюсного введения тенектеплазы в комбинации с клопидогрелом и эноксапарином натрия с последующим ЧКВ. При наличии признаков неэффективного тромболизиса больным 2-й группы выполняли «спасительное» ЧКВ. При эффективной ТЛТ ЧКВ выполняли через 6–24 ч после введения тенектеплазы. Медиана времени от появления первых симптомов до первого медицинского контакта не различалась в обеих основных группах. Медиана времени от начала симптомов до реперфузии – ТЛТ или ЧКВ – составила 100 и 178 мин соответственно. Проведение «спасительного» ЧКВ в группе ТЛТ потребовалось у 36,3% пациентов, у остальных больных коронарная ангиография и ЧКВ выполнялись в среднем через 17 ч после ТЛТ. Комбинированная первичная конечная точка включала летальные исходы, кардиогенный шок, застойную сердечную недостаточность или повторный ИМ, возникшие в течение первых 30 дней наблюдения. Первичная конечная точка была зарегистрирована у 116 из 939 (12,4%) пациентов в группе ТЛТ и 135 из 943 (14,3%) – в группе первичного ЧКВ. В группе ТЛТ возникло больше внутричерепных кровоизлияний, чем в группе первичного ЧКВ (1,0% по сравнению с 0,2%, p=0,04). После того, как 21% запланированных больных были включены в исследование, была принята поправка к Протоколу исследования, согласно которой доза тенектеплазы у больных в возрасте 75 лет и старше была уменьшена на 50%. После коррекции дозы тенектеплазы у пациентов 75 лет и старше частота внутричерепных кровоизлияний в группе ТЛТ составила 0,5% против 0,3%, (p=0,045) в группе ЧКВ. Частота прочих кровотечений в 2-х группах лечения не различалась.
Результаты исследования STREAM показали, что сочетание раннего догоспитального тромболизиса с введением тенектеплазы в сочетании с современными антитромботическими препаратами и последующей своевременной ангиографией и ЧКВ позволяет добиться эффективной реперфузии миокарда у больных с ИМпST, у которых прошло не более 3 ч после появления симптомов заболевания и у которых невозможно выполнить первичное ЧКВ в пределах 1 ч после первого медицинского контакта. Первичный тромболизис при этом был ассоциирован с небольшим увеличением риска внутричерепных кровотечений.

В 2004 г. в журнале Stroke была опубликована лекция J.P. Broderick, с которой он выступил на чтениях, посвященных памяти Уильяма Фейнберга. J.P. Broderick в частности сказал: «Прогресс в лечении острого инсульта, вероятнее всего, будет следовать теми же путями, что и в кардиологии… Лечение острого ИИ в 2025 г. будет во многом напоминать лечение инфаркта миокарда» [36]. Нельзя не заметить, что уже сейчас применяются многие общие подходы и одни и те же группы препаратов в лечении и вторичной профилактике ИМ и ИИ: антитромботические препараты, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ТЛТ. При этом путь развития реперфузионной терапии в острой сосудистой патологии сердца и головного мозга также имеет очевидные параллели.
В настоящее время разрабатывается стратегия, при которой ТЛТ у больных ИИ комбинируется с механической тромбэктомией, в т. ч. в тех случаях, когда окклюзирована магистральная церебральная артерия, а ТЛТ оказалась неэффективной.

Опубликованные в 2013 г. результаты исследования по сравнению 2-х стратегий реперфузионной терапии у больных с ИИ – ТЛТ альтеплазой и ТЛТ альтеплазой с последующим выполнением эндоваскулярного вмешательства – не показали существенных различий между группами по выживаемости и частоте геморрагических осложнений [37]. Однако, учитывая противоречивый опыт и сложности исследования фармакоинвазивной стратегии у больных с ИМпST, представляется необходимым воздержаться от окончательных выводов до получения результатов других исследований, в частности продолжающегося исследования NOR-TEST, в котором часть пациентов с ИИ проходит «bridging therapy» – внутриартериальный тромболизис с последующей механической эмболэктомией.

Таким образом, несмотря на имеющиеся противопоказания, ограниченную эффективность, риск геморрагических осложнений у больных с ИМпST ТЛТ остается методом выбора догоспитальной реперфузии и альтернативой ЧКВ при невозможности его выполнения в установленные сроки и единственным методом лечения ИИ, доказавшим свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях. В лечении больных с ИМпST стремление объединить преимущества во времени, которые предоставляет ТЛТ на догоспитальном этапе, и полного, стойкого эффекта реперфузии, достигаемых во время ЧКВ, привели к созданию фармакоинвазивного подхода. Результаты исследования STREAM показали, что сочетание раннего догоспитального тромболизиса с введением тенектеплазы и последующим ЧКВ позволяет добиться эффективной реперфузии миокарда у больных с ИМпST, у которых прошло не более 3 ч после появления симптомов заболевания и у которых невозможно выполнить первичное ЧКВ в пределах 1 ч после первого медицинского контакта. Первичный тромболизис при этом был ассоциирован с небольшим увеличением риска внутричерепных кровотечений.

Реперфузионная терапия ИИ в настоящее время подразумевает преимущественное проведение системной ТЛТ рекомбинантным тканевым активатором плазминогена. Установленные недостатки эффективности и безопасности такого метода стимулируют поиск новых подходов и новых фибринолитических препаратов. Вероятной альтернативой альтеплазы в лечении больных с ИИ может оказаться тенектеплаза.

Литература
1. Parsons M.W., Miteff F., Bateman G.A. et al. Acute ischemic stroke // Neurol. 2009. Vol. 72. P. 915–921.
2. Kidwell C.S., Jahan R., Gornbein J. et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 914–923 http://www.nejm.org/toc/nejm/ 368/10/.
3. Steg P.G., James S.K., Atar D. et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST segment elevation // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2569–619.
4. O Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D. et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 61(4). P. e78–e140.
5. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischemic Attack 2008 // Cerebrovascular Disease. 2008. Vol. 25. P. 457–507.
6. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. 2008 // Stroke. 2008. Vol. 39. P. 1647–1652.
7. Fletcher A.P., Alkjaersing N., Smyrniotis F.E. et al. The treatment of patients suffering from early MI with massive and prolonged SK therapy // Trans. Assoc. Am. Phys. 1958. Vol. 71. P. 287.
8. Sussman B.J., Fitch T.S.P. Thrombolysis with fibrinolysin in cerebral arterial occlusion // JAMA. 1958. Vol. 167. P.1705–1709.
9. Tsikouris J.P., Tsikouris A.P. A Review of Available Fibrin-Specific Thrombolytic Agents Used in Acute Myocardial Infarction // Pharmacotherapy. 2001. Vol. 21. P. 207–217.
10. Danchin N., Blanchard D., Steg P.G. et al. Impact of prehospital thrombolysis for acute myocardial infarction on 1-year outcome: resuits from the French Nationwide USIC 2000 Registry // Circulation. 2004. Vol. 110. P.1909–1915.
11. Cannon C.P., McCabe C.H., Gibson C.M. et al. TNK-tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 351–356.
12. Cannon C.P., Gibson C.M., McCabe C.H. et al. TNK-tissue plasminogen activator compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: results of the TIMI 10B trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 2805–2814.
13. Sinnaeve P.A., Alexander J.B., Belmans A.C. et al. One-year follow-up of the ASSENT-2 trial: A double-blind, randomized comparison of single-bolus tenecteplase and front-loaded alteplase in 16,949 patients with ST-elevation acute myocardial infarction // Am. Heart J. 2003. Vol.146. P. 27–32.
14. The ASSENT-3 Investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 605–613.
15. Antman E.M., Louwerenburg H.W., Baars H.F. et al. Enoxaparin as Adjunctive Antithrombin Therapy for ST-Elevation Myocardial Infarction // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 1642–1649.
16. Wallentin L., Goldstein P., Armstrong P. W. et al. Efficacy and Safety of Tenecteplase in Combination With the Low-Molecular-Weight Heparin Enoxaparin or Unfractionated Heparin in the Prehospital Setting // Circulation. 2003. Vol. 108. P.135–142.
17. Giugliano R.P., Roe M.T., Harrington R.A. et al. Combination reperfusion therapy with eptifibatide and reduced dose tenecteplase for ST-elevation myocardial infarction: Results of the integrilin and tenecteplase in acute myocardial infarction (INTEGRITI) Phase II Angiographic urial // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 41. P.1251–1260.
18. Demchuk A.M., Hill M.D., Barber P. et al. Levine for the NINDS rtPA Stroke Study Group, NIH. Importance of Early Ischemic Computed Tomography Changes Using ASPECTS in NINDS rtPA Stroke Study // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 2110–2115.
19. Fiorelly M., Bastianello S., von Kummer R. et al. For the ECASS I Study Group. Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct. Relationship with early clinical deterioration and 3-month outcome in the ECASS I cohort // Stroke. 1999. Vol. 30. P. 2280–2284.
20. Dzialowski I., Hill D., Shelagh B. et al. Extent of Early Ischemic Changes on Computed Tomography (CT) Before Thrombolysis: Prognostic Value of the Alberta Stroke Program Early CT Score in ECASS II // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 973–978.
21. De Los Ríos la Rosa F., Khoury J., Kissela B.M. et al. Eligibility for Intravenous Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator Within a Population: The Effect of the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) III Trial. // Stroke. 2012. Vol. 43(6).
22. Picanço M.R., Christensen S., Campbell B.C. et al. EPITHET Investigators. Reperfusion after 4.5 hours reduces infarct growth and improves clinical outcomes // Int. J. Stroke. 2014. Vol. 9(3). P. 266–269.
23. Ning M., Furie K.L., Koroshetz W.J. et al. Association between tpa therapy and raised early matrix metalloproteinase-9 in acute stroke // Neurol. 2006. Vol. 66. P.1550–1555.
24. Copin J.C., Merlani P., Sugawara Т., et al. Delayed matrix metalloproteinase inhibition reduces intrac¬erebral hemorrhage after embolic stroke in rats // Exp. Neurol. 2008. Vol. 213. P.196–201.
25. Chapman D.F., Lyden P., Lapchak P.A. et al. Comparison of TNK with wild-type tissue plasminogen activator in a rabbit embolic stroke model // Stroke. 2001. Vol. 32(3). P. 748–752.
26. Haley E.C. Jr, Lyden P.D., Johnston K.C., Hemmen T.M. A pilot dose-escalation safety study of tenecteplase in acute ischemic stroke // Stroke. 2005. Vol. 36(3). P. 607–612.
27. Haley E.C. Jr, Thompson J.L., Grotta J.C. et al. Phase IIB/III trial of tenecteplase in acute ischemic stroke: results of a prematurely terminated randomized clinical trial // Stroke. 2010. Vol. 41. P. 707–711.
28. Parsons M., Spratt N., Bivard A. et al. A randomized trial of tenecteplase versus alteplase for acute ischemic stroke // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366(12). P.1099–1107.
29. Logallo N., Kvistad C.E., Nacu A. et al. The Norwegian tenecteplase stroke trial (NOR-TEST): randomised controlled trial of tenecteplase vs. alteplase in acute ischaemic stroke BMC // Neurol. 2014. Vol. 14. P.106.
30. Le May M.R., Wells G.A., Labinaz M. et al. Combined angioplasty and pharmacological intervention versus thrombolysis alone in acute myocardial infarction (CAPITAL AMI study) // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46. P.417–424.
31. Armstrong P.W. WEST Steering Committee. A comparison of pharmacologic therapy with/without timely coronary intervention vs primary percutaneous intervention early after ST-elevation myocardial infarc- tion: the WEST (Which Early ST-elevation myocardial infarction Therapy) study // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P.1530–1538.
32. Fernandez-Aviles F., Alonso J.J., Pena G. et al. Primary angioplasty vs early routine post-fibrinolysis angioplasty for acute myocardial infarction with ST-segment elevation: the GRACIA-2 non-inferiority, randomized, controlled trial // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 949–960.
33. Boehmer E., Hoffmann P., Abdelnoor M. et al. Efficacy and Safety of Immediate Angioplasty Versus Ischemia-Guided Management After Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction in Areas With Very Long Transfer Distances. Results of the NORDISTEMI (NORwegian study on DIstrict treatment of ST-Elevation Myocardial Infarction) // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. P.102–110.
34. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strat- egy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4 PCI) investigators. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial // Lancet. 2006. Vol. 367. P.569–578.
35. Armstrong P.W., Gershlick A., Goldstein P. et al. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study // Am. Heart J. 2010. Vol.160(1). P. 30.e1–35. e1–6.
36. Broderick J.P., William M. Feinberg Lecture: Stroke therapy in the year 2025. Burden, breakthroughs and barriers to progress // Stroke. 2004. Vol. 35, № 1. P.205–211.
37. Broderick J.P., Yuko Y. Palesch, Andrew M. Endovascular Therapy after Intravenous t-PA versus t-PA Alone for Stroke // N. Engl. J. Med. 2013. Vol.368(10). P. 893–903.