Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных лекарственных форм метопролола в терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,603*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 30.11.2016 стр. 1271-1275
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Шехян Г.Г., Ялымов А.А., Щикота А.М., Задионченко В.С., Терпигорев С.А., Кабанова Т.Г. Сравнительный анализ эффективности и безопасности различных лекарственных форм метопролола в терапии сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 2016. №19. С. 1271-1275
Артериальная гипертония (АГ) – мультифакторное заболевание, имеющее генетическую предрасположенность и характеризующееся стойким повышением систолического (>140 мм рт. ст.) и диастолического (>90 мм рт. ст.) артериального давления (АД). Как правило, в первую очередь пациентам с АГ назначают антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, однако многие пациенты имеют различные ограничения относительно этих препаратов. В подобных случаях в качестве антигипертензивного средства могут быть выбраны бета-блокаторы (ББ) благодаря их способности влиять на все звенья сердечно-сосудистого континуума – от нормализации АД до обратного ремоделирования левого желудочка сердца. К таким препаратам относится метопролол – селективный блокатор бета1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, со слабым мембраностабилизирующим действием. Безопасность и эффективность метопролола сукцината при лечении больных АГ, стабильной стенокардией, различными нарушениями ритма сердца и ХСН, при вторичной профилактике ИМ, а также его ослабляющее влияние на прогрессирование атеросклеротического процесса доказаны в крупных многоцентровых исследованиях. Однако сравнительных исследований гипотензивного эффекта различных форм метопролола немного. В предлагаемой статье изложены данные впервые предпринятого исследования по сравнительному изучению клинической эффективности и безопасности генерического лекарственного средства Эгилок С и оригинального лекарственного средства Беталок ЗОК у пациентов с АГ.

Ключевые слова: артериальная гипертония, бета-блокаторы, метопролола сукцинат, Эгилок С, Беталок ЗОК, антигипертензивная терапия.
Comparative efficacy and safety of metoprolol formulations in the treatment of cardiovascular diseases 
Shekhyan G.G.1, Yalymov A.A.1, Shchikota A.M.1, Zadionchenko V.S.1, Terpigorev S.A.2, Kabanova T.G.2

1 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
2 M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow

Hypertension (or high blood pressure) is a multifactorial disease with genetic predisposition characterized by persistent increase in systolic (> 140 mm Hg) and diastolic (> 90 mm Hg) blood pressure (BP). As a rule, hypertonics are prescribed with angiotensin II receptor antagonists or ACE inhibitors. However, many persons have contraindications to the use of these drugs. In these patients, beta blockers can be recommended due to their effects on the whole of cardiovascular components (i.e., they reduce high BP and provide reverse remodeling of the left ventricle). Metoprolol is a selective blocker of beta1-adrenoreceptors without intrinsic sympathomimetic activity but with weak membrane stabilizing effects. Large multicenter trials demonstrate the efficacy and safety of metoprolol succinate in hypertension, stable angina, heart rhythm disorders, chronic heart failure, secondary prevention of myocardial infarction, and atherosclerosis. However, there are few comparative studies on hypotensive effect of various metoprolol formulations. This paper reviews the results of pioneer comparative study on clinical efficacy and safety of generic Egiloc S and brand-name Betaloc ZOK in hypertension.

Key words: hypertension, beta blockers, metoprolol succinate, Egiloc S, Betaloc ZOK, antihypertensive therapy.

For citation: ShekhyanG.G., Yalymov A.A., Shchikota A.M. et al. Comparative efficacy and safety of metoprolol formulations in the treatment of cardiovascular diseases // RMJ. 2016. № 19. P. 1271–1275.

В статье приведен сравнительный анализ различных лекарственных форм метопролола

    Артериальная гипертония (АГ) – мультифакторное заболевание, имеющее генетическую предрасположенность и характеризующееся стойким повышением систолического (>140 мм рт. ст.) и диастолического (>90 мм рт. ст.) артериального давления (АД). АГ является широко распространенным хроническим заболеванием и занимает ведущее место в структуре причин нетрудоспособности, инвалидизации и cердечно-сосудистой смертности во многих странах мира. По данным ВОЗ (1997 г.), распространенность АГ среди взрослого населения колеблется от 10 до 20%, если в качестве критерия выбрать АД 160/90 мм рт. ст, и еще выше, если в качестве критерия принять более низкие значения АД. В развитых и развивающихся странах АГ обнаруживается у 25–35% взрослого населения и у 60–70% лиц старше 60 лет  [1, 2].
    АГ – основной фактор смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, доля которых в структуре общей смертности, по данным ВОЗ (1996 г.), составляет 20–50%. К причинам летального исхода АГ относятся инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), инсульт, почечная недостаточность, периферические сосудистые расстройства. Число людей с неконтролируемой АГ увеличилось с 600 млн в 1980 г. до 1 млрд в 2008 г., по прогнозу на 2025 г. их количество возрастет до 1,56 млрд. Важное медико-социальное значение этого заболевания обусловлено не только высокой распространенностью в общей популяции, но и большим количеством сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. со смертельным исходом – ежегодно в мире причиной смерти 9,4 млн человек становится повышенное АД [1].
    По данным MacMahon (1990 г.), снижение диастолического артериального давления (ДАД) всего на 5–6 мм рт. ст. связывается со снижением смертности от осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на 21%, частоты инсультов – на 42%, ИМ – на 14%. Результаты исследования Veterans Administration показали, что лечение АГ позволяет снизить частоту осложнений этого заболевания в течение 5 лет с 55 до 18% [2].
    На начальных стадиях АГ без факторов риска сердечно-сосудистых осложнений пациентам может быть предложена терапия одним гипотензивным препаратом, и в качестве препарата выбора выступают обычно либо ингибиторы АПФ, либо антагонисты рецепторов к ангиотензину II. Вместе с тем многие пациенты имеют различные ограничения относительно этих прпаратов, по этой причине в качестве антигипертензивного препарата могут быть выбраны бета-блокаторы (ББ) благодаря их способности влиять на все звенья сердечно-сосудистого континуума – от нормализации АД до обратного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) сердца. Перечень заболеваний, при которых с успехом используются препараты данной группы, в настоящее время насчитывает несколько десятков наименований и постоянно пополняется: АГ, ХСН, ишемическая болезнь сердца, нарушение ритма сердца, поражение миокарда неишемического происхождения (гипертрофическая кардиомиопатия) и др. [3–5].
    ББ – это гетерогенная группа фармакологических препаратов, насчитывающая десятки форм, которые существенно различаются как по клинической эффективности, так и по безопасности, что делает их весьма неодинаковыми по лечебному эффекту. В связи с этим Европейским и Российским обществами кардиологов для лечения пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы рекомендованы разные представители группы ББ [3–5].

    Фармакокинетика метопролола

    Метопролол является селективным блокатором бета1-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности, со слабым мембраностабилизирующим действием. Являясь жирорастворимым, метопролол плохо растворяется в воде, в связи с чем в состав лекарственных препаратов входит в виде солей. После всасывания в пищеварительном тракте происходит расщепление соли и метопролол становится активным ингредиентом. Вид соли определяет различия в фармакокинетике и скорости поступления метопролола в кровь, в то время как эффективность препарата определяется его концентрацией в крови. Использование ретардных технологий позволяет существенно улучшить фармакокинетические параметры препарата и нивелировать недостатки соли [4].
    Метопролола сукцинат быстро и почти полностью (более чем на 90%) всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 10% связывается с белками плазмы крови, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени на 80–100%, причем пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень достигает 65–80%. Биодоступность составляет 50%, причем системная биодоступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно на 20–30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы. Это связано с более активным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Метопролола сукцинат активно преобразуется в ходе обмена веществ с образованием 4-х метаболитов, не обладающих заметной фармакологической активностью. Лишь 5% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Примерно 12% метопролола сукцината связывается с сывороточным альбумином.
    Флуктуация (колебание минимальной и максимальной концентрации препарата в крови) при однократном приеме метопролола сукцината в различных дозах стабильно низкая, т. е. при однократном приеме метопролола сукцината отмечается постоянная на протяжении суток концентрация препарата в плазме крови, что позволяет принимать его 1 раз в сутки и соответственно увеличивает приверженность пациентов лечению, а также обеспечивает минимальную частоту побочных эффектов. Последнее связывают с устранением при приеме метопролола сукцината периодов как очень высоких, превосходящих терапевтические, концентраций, которые ассоциированы с утратой препаратом селективности, так и периодов низких концентраций, которые могут сопровождаться развитием «синдрома отмены» или даже «синдрома рикошета» [3, 4].

    Побочные эффекты

    Общеизвестно, что значительную часть нежелательных эффектов и противопоказаний к применению ББ (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов, повышение атерогенности плазмы крови, гиперкалиемия, гиперурикемия, расстройства центральной нервной системы и др.) определяет влияние этих препаратов на бета2-адренорецепторы. Особенностью кардиоселективных ББ по сравнению с неселективными (пропранолол) является большее сродство к бета1-адренорецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам, поэтому использование в небольших и средних дозах высокоселективных ББ значительно уменьшает риск развития указанных нежелательных эффектов [4].
    В качестве наиболее часто встречающихся побочных эффектов метопролола выделяют усталость, утомляемость, головную боль, нарушение сна, головокружение, диспептические явления, похолодание конечностей. Однако большая часть побочных эффектов, вызываемых метопролола сукцинатом, кратковременны, протекают они в легкой форме и наблюдаются на ранних стадиях лечения.

    Эффективность и безопасность метопролола

    Безопасность и эффективность метопролола сукцината при лечении больных АГ, стабильной стенокардией, различными нарушениями ритма сердца и ХСН, при вторичной профилактике ИМ, а также его ослабляющее влияние на прогрессирование атеросклеротического процесса доказаны в крупных многоцентровых исследованиях [2, 3, 5, 6].
    Сравнительных исследований гипотензивного эффекта различных форм метопролола немного. В предлагаемой статье изложены данные впервые предпринятого исследования по сравнительному изучению клинической эффективности и безопасности генерического лекарственного средства Эгилок С и оригинального лекарственного средства Беталок ЗОК  у пациентов с АГ.
   

    Материал и методы

    В основную группу сравнительного рандомизированного клинического исследования вошли пациенты, получавшие препарат Эгилок С, в контрольную группу – пациенты, получавшие препарат Беталок ЗОК. Исследование проведено на 60 пациентах (возраст 35–70 лет) с верифицированной АГ I–II cтепени. Длительность исследования составила 90 дней.
    Критерии включения в исследование
1. Возраст 35–70 лет.
2. Способность пациента выполнять предписания врача-исследователяи, соблюдать предусмотренные протоколом процедуры.
3. Клинически верифицированный диагноз АГ I–II степени.
4. Признаки гипертрофии ЛЖ по ЭКГ (критерий Соколова – Лайона более 38 мм, Корнельский индекс 2440 мс) или ЭхоКГ (индекс массы миокарда ЛЖ более 125 г/м2 у мужчини и 110 г/м2 у женщин).
5. Подписанное пациентом информированное согласие.
    Критерии невключения в исследование
1. Повышенная чувствительность к компонентам референтного или тестируемого лекарственного средства или другим бета-блокаторам.
2. Атриовентрикулярная блокада II–III степени, подозрение на острый ИМ, нестабильное течение стенокардии, манифестная и клинически значимая синусовая брадикардия (ЧСС <50 уд/мин), кардиогенный шок.
3. Артериальная гипотония с показателями САД≤90 мм рт. ст.
4. Застойная сердечная недостаточность (II–IV функционального класса по классификации NYHA) и/или продолжительное или периодическое лечение препаратами, повышающими сократимость сердечной мышцы (стимулирование бета-рецепторов).
5. Острое нарушение мозгового кровообращения, ИМ, коронарная ангиопластика или шунтирование в течение последних 6 мес. до включения в исследование.
6. Тяжелое поражение периферических артерий.
7. Поражение клапанов, оказывающее влияние на гемодинамику.
8. Хирургические операции на сердце в течение последних 4-х мес., предшествующих лечению метопрололом.
9. Метаболический ацидоз, бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, псориаз, феохромоцитома, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
10. Одновременное внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), а также применение других антиаритмических средств, блокаторов симпатических ганглиев, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), норадреналина, адреналина и других симпатомиметиков, альфа-метилдопы и сердечных гликозидов.
11. Указание на наличие психического заболевания, алкогольной, наркотической зависимости.
12. Хроническая печеночная недостаточность.
13. Хроническая почечная недостаточность.
14. Онкологическое заболевание.
15. Беременность и период лактации.
16. Участие в других клинических исследованиях менее чем за 30 дней до  настоящего исследования.
    В основную группу вошли 30 пациентов, средний возраст – 49,00±8,10 года, из них 11 (36,7%) мужчин и 19 (63,3%) женщин, получавших препарат Эгилок С. В контрольную группу включено 30 пациентов, средний возраст – 50,00±7,93 года, из них – 13 (43,3%) мужчин и 17 (56,7%) женщин, получавших препарат Беталок ЗОК. Сравнительная характеристика двух групп пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов основной и контрольной групп

    Первоначальная доза исследуемых препаратов Эгилок С и Беталок ЗОК составила 50 мг/сут. При необходимости (отсутствие снижения АД на 10% в течение 4-х недель терапии, ЧСС>60 уд/мин) доза повышалась до 100 мг/сут. За критерий хорошей гипотензивной переносимости препарата было принято достижение целевого АД (<140/90 мм рт. ст.).
    Всем пациентам проводились общеклинические и биохимические исследования, ЭКГ, ЭхоКГ, суточное мониторирование артериального давления (СМАД) при каждом из 4-х визитов. Кроме того, проводилась оценка качества жизни (КЖ) пациентов по анкете Всесоюзного кардиологического научного центра (ВКНЦ) в модификации Иркутской государственной медицинской академии (ИГМА) (2000 г.) и оценка сравнительной безопасности препаратов по шкале UKU. ЭхоКГ выполнялась на ультразвуковом аппарате Vivid7 (США), СМАД – на оборудовании Zymed (США) с расчетом всех стандартных показателей [1].
    Эффективность проводимой терапии определялась по конечным точкам. Первичная конечная точка: доля пациентов в каждой группе, достигших целевого АД (<140/90 мм рт. ст.) на каждой из доз – 50 мг/сут и 100 мг/сут; частота гипертонических кризов в течение месяца (на каждой из доз – 50 мг/сут и 100 мг/сут); оценка данных СМАД. Вторичные конечные точки: оценка КЖ пациентов по анкете ВКНЦ в модификации ИГМА (2000 г.); частота развития и степень тяжести побочных реакций в каждой группе, зарегистрированных в ходе исследования, с оценкой степени их выраженности; оценка сравнительной безопасности препаратов по шкале UKU.

    Результаты

    До начала лечения пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по исходному уровню АД. В течение 1-го месяца лечения препаратом Эгилок С 50 мг/сут у 24 (80%) пациентов основной группы были достигнуты целевые уровни АД. У 6 (20%) пациентов целевой уровень АД на 50 мг/сут в течение 1-го месяца достигнут не был, в связи с чем доза была увеличена до 100 мг/сут.
    К 3-му месяцу исследования 29 (96,7%) пациентов основной группы и 30 (100%) контрольной группы достигли целевого уровня АД. Полученные результаты свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности обоих препаратов.
По данным СМАД отмечено достоверное (p<0,0001) снижение всех анализируемых показателей АД в течение суток (среднесуточное АД, среднесуточное САД и ДАД, среднее САД и ДАД в течение суток в дневое и ночное время). Таким образом, можно говорить о сходном влиянии исследуемых препаратов на уровень АД в разное время суток (табл. 2 и 3).

Таблица 2. Динамика показателей суточного мониторирования АД у пациентов основной группы (n=30)
Таблица 3. Динамика показателей суточного мониторирования АД у пациентов контрольной группы (n=30)
   
    По результатам исследования отмечено урежение ЧСС на фоне приема препаратов Эгилок С и Беталок ЗОК, полученные результаты были сравнимы в обеих группах. В основной и контрольной группах на фоне лечения достоверных различий в количестве нарушений ритма и проводимости сердца не получено. Дозу препарата из-за снижения ЧСС корригировать не приходилось (табл. 4 и 5).

Таблица 4. Динамика показателей ЭКГ в 12 отведениях у пациентов основной группы (n=30)
Таблица 5. Динамика показателей ЭКГ в 12 отведениях у пациентов контрольной группы (n=30)

    Динамика клинического состояния пациентов обеих групп в процессе лечения была положительной, что выражалось в достижении целевых уровней АД, отсутствии гипертонических кризов к концу периода наблюдения. При анализе общеклинических показателей, клинического анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи достоверных изменений как в основной, так и в контрольной группе не отмечено.
    Выраженность побочных эффектов в обеих группах оценивалась с помощью шкалы оценки побочного действия лекарств UKU у мужчин и женщин отдельно. Шкала UKU включает 48 наиболее часто возникающих вследствие фармакотерапии симптомов, распределенных по группам: психические, неврологические, вегетативные и др. Различия между мужчинами и женщинами основной группы и контрольной группы по отдельным пунктам и общая балльная оценка побочных действий определялась по баллам с поправкой на исходное состояние на всех этапах наблюдения. Нежелательные явления, регистрируемые по шкале UKU, не были выявлены ни по одному симптому как в основной, так и в контрольной группе среди мужчин и среди женщин. Таким образом, достоверного различия между исследуемыми группами по тяжести развития побочных эффектов не отмечено.
    Одной из задач настоящего исследования явилось изучение КЖ пациентов с АГ по анкете ВКНЦ в модификации ИГМА. При анализе показателей КЖ в основной и контрольной группах не найдено достоверных различий. На фоне 3-х месяцев лечения у пациентов, принимающих препарат Эгилок С, отмечено статистически значимое уменьшение приступов головной боли, а у пациентов, принимающих препарат Беталок ЗОК, выявлено уменьшение приступов головной боли и головокружения.

    Заключение

    Анализ клинической эффективности и безопасности генерического лекарственного средства Эгилок С и оригинального лекарственного средства Беталок ЗОК у пациентов с артериальной гипертензией показал сопоставимую клиническую эффективность.
    Показатели эффективности как по первичной, так и по вторичным конечным точкам, не имели статистически значимых различий среди пациентов основной и контрольной групп. На фоне 3-х месяцев терапии препаратами Эгилок С и Беталок ЗОК все пациенты достигли целевых значений АД, клиническое состояние пациентов улучшилось, не было зафиксировано гипертонических кризов, уменьшилось количество приступов головной боли и головокружения. Полученные результаты были сопоставимы в основной и контрольной группах, что позволяет сделать вывод об эквивалентности исследуемых лекарственных препаратов.
    При анализе показателей КЖ в основной и контрольной группах не найдено достоверных различий. У пациентов на фоне лечения препаратом Эгилок С реже возникала головная боль. Анализ безопасности препарата Эгилок С по данным шкалы UKU не выявил побочных реакций. Таким образом, т. к. полученные в ходе исследования данные по безопасности лекарственных средств Эгилок С и Беталок ЗОК оказались сопоставимы, следует сделать вывод о хорошей переносимости и безопасности лекарственного средства Эгилок С.
Литература
1. Булгак А.Г., Бельская М.И., Ковш Е.В. и др. Оценка эффективности и безопасности лекарственного средства «Эгилок СР» в сравнении с лекарственным средством «Беталок ЗОК» у пациентов с артериальной гипертензией // Медицинские новости. 2016. № 9. С. 55–58 [Bulgak A.G., Bel'skaya M.I., Kovsh E.V. i dr. Ocenka ehffektivnosti i bezopasnosti lekarstvennogo sredstva «Ehgilok SR» v sravnenii s lekarstvennym sredstvom «Betalok ZOK» u pacientov s arterial'noj gipertenziej // Medicinskie novosti. 2016. № 9. S. 55–58 (in Russian)].
2. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Тимофеева Н.Ю., Щикота А.М., Ялымов А.А. Особенности комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертензии // Рус. мед. журн. 2011. Т. 19. № 26. С. 1630–1639 [Zadionchenko V.S., Shekhyan G.G., Timofeeva N.Yu., Shchikota A.M., Yalymov A.A. Osobennosti kombinirovannoj antigipertenzivnoj terapii v sovremennom lechenii arterial'noj gipertenzii // Rus. med. zhurn. 2011. T. 19. № 26. S. 1630–1639 (in Russian)].
3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Манешина О.А. и др. Метопролола сукцинат и тартрат: влияет ли соль на эффективность препарата? // Здоровье Украины. 2007. № 9. С. 28 [Belousov Yu.B., Leonova M.V., Maneshina O.A. i dr. Metoprolola sukcinat i tartrat: vliyaet li sol' na ehffektivnost' preparata? // Zdorov'e Ukrainy. 2007. № 9. S. 28 (in Russian)].
4. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Клиническая фармакология ß-адреноблокаторов // Рус. мед. журн. 2005. № 14. С. 932–937 [Kukes V.G., Sychev D.A., Andreev D.A. Klinicheskaya farmakologiya ß-adrenoblokatorov // Rus. med. zhurn. 2005. № 14. S. 932–937 (in Russian)].
5. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Дзяк Г.В. и др. Антигипертензивная эффективность метопролола тартрата ретард у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Рос. кардиол. журн. 2006. № 2. С. 67–72 [Sirenko Yu.N., Rekovec O.L., Dzyak G.V. i dr. Antigipertenzivnaya ehffektivnost' metoprolola tartrata retard u bol'nyh s myagkoj i umerennoj arterial'noj gipertenziej // Ros. kardiol. zhurn. 2006. № 2. S. 67–72 (in Russian)].
6. Кисляк О.А. Современные принципы лечения артериальной гипертензии и пути улучшения приверженности пациентов к лечению // Справочник поликлинического врача. 2006. Т. 4. № 5 [Kislyak O.A. Sovremennye principy lecheniya arterial'noj gipertenzii i puti uluchsheniya priverzhennosti pacientov k lecheniyu // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2006. T. 4. № 5 (in Russian)].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak