string(5) "22372"

Эпидемиологические исследования продемонстрировали непосредственную зависимость между уровнем холестерина (ХС) и риском развития ИБС. Это было показано в таких крупных исследованиях, как PSC [6], MRFIT [7] и INTERHEART [8]. Польза от снижения уровня липидов также была продемонстрирована и в метаанализе проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований по снижению ХС, включавшем 90 тыс. пациентов, которые принимали различные статины [9]. В этом метаанализе было показано, что при снижении ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) лишь на 1 ммоль/л происходит снижение рисков смерти: на 12% – от всех причин, на 23% – от всех основных коронарных событий, на 26% – от острого инфаркта миокарда, на 24% – от процедур коронарной реваскуляризации, на 17% – от инсульта и на 21% – от всех сердечно–сосудистых событий. Это снижение было выявлено у всех пациентов при наличии и отсутствии ИБС (вторичная и первичная профилактика), при наличии или отсутствии различных сердечно–сосудистых факторов риска и при различных начальных уровнях липидов крови.
Важно, что эти результаты получены не только у пациентов с доказанными ССЗ, но и у лиц с низким ХС ЛПНП до начала лечения (например, ХС ЛПНП до лечения <2,0 ммоль/л) без четкого порогового уровня, при котором лечение оказывалось неэффективным. Намного меньше в настоящее время существует рандомизированных исследований, где оценивалось бы влияние на прогноз повышения уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Однако на основании эпидемиологических данных и результатов некоторых рандомизированных клинических исследований было показано, что лечение, повышающее ХС ЛПВП, может принести дополнительную пользу независимо от снижения уровня ХС ЛПНП [10–12].
Различные лекарственные средства оказывают то или иное влияние на липидный спектр. Среди используемых препаратов статины (ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим–А–редуктазы – ГМГ–КоА–ре­дук­тазы), безусловно, являются средствами первой линии в лечении дислипидемии у пациентов c факторами риска ССЗ. Статины на ранней стадии процесса образования мевалоновой кислоты из ГМГ–КоА конкурентно ингибируют один из важнейших ферментов синтеза ХС – редуктазу ГМГ–КоА. В результате в гепатоцитах возникает недостаток ХС, что вызывает экспрессию на поверхности гепатоцитов дополнительных рецепторов для ЛПНП, повышая при этом их активность, что в итоге ведет к снижению концентрации ХС ЛПНП в плазме крови [13]. В последние десятилетия препараты этого класса получают миллионы пациентов во всем мире, относящихся к группе высокого риска, в рамках вторичной профилактики. Другая, нес­колько меньшая группа, принимает статины с целью первичной профилактики.
В настоящее время в клинической практике широко применяются несколько классов статинов, среди них особое место занимает препарат последнего поколения – розувастатин. Розувастатин обладает неоспоримыми преимуществами в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими статинами. Так, было доказано, что розувастатин в дозе 10 мг/сут. уменьшает уровень ХС ЛПНП на 50% (приблизительно на 2,1 ммоль/л при среднем уровне ХС) [14–17]. При этом абсолютное снижение уровня ХС ЛПНП у пациентов с более высоким уровнем ХС–ЛПНП в процентах не зависело от его исходной величины. Также применение розувастатина в дозе 10 мг/сут. приводит к повышению уровня ХС ЛПВП на 8–14%.
Имеющиеся преимущества розувастатина, по сравнению с другими статинами, по всей видимости, вызваны его способностью в большей степени взаимодействовать с ГМГ–КоА–редуктазой, что связано с более высокой аффинностью к активному центру этого энзима [18]. Также этот препарат имеет наиболее длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 (СYР 450) без значимого вовлечения изофермента 3А4. Следовательно, вероятность лекарственных взаимодействий розувастатина и других препаратов (за исключением гемфиброзила и производных кумарина) очень низка [19].
Биодоступность розувастатина при пероральном приеме составляет 20%. Пища снижает скорость абсорбции розувастатина примерно на 20%, но не оказывает влияния на ее степень. Пиковая плазменная концентрация (Сmax), составляющая 6,1 нг/мл, достигается через 5 ч после однократного перорального приема 20 мг препарата. Более длительный прием 20 мг/сут. розувастатина приводит к постоянной его концентрации Сmax= 9,7 нг/мл, которая достигается через 3 ч после приема. Постоянная концентрация препарата находится в пределах 3–5 ч, что больше, чем у других статинов (обычно менее 3 ч). Стартовая доза розувастатина составляет 5–10 мг, а терапевтический эффект появляется в течение 1 нед. после начала терапии и через 2 нед. лечения достигает 90%. Максимальное действие препарата регистрируется обычно к 4–й нед. и поддерживается при постоянном приеме. Повышать дозу любого статина следует, соблюдая интервал в 2–3 нед., т.к. за этот период достигается оптимальный эффект препарата.
Что касается побочных эффектов при приеме розувастатина, то, по данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, было показано, что препарат хорошо переносится и серьезные неблагоприятные явления, такие как миопатия (<0,1%), рабдомиолиз (<0,01%) или гепатит (<0,01%), крайне редки при лечении в суточной дозе 5–40 мг [20,21]. Также во время приема розувастатина был зарегистрирован низкий процент появления протеинурии (0,2–1,2%), вероятно, из–за незначительного влияния препарата на почки, такой же, как при приеме плацебо или других статинов. По данным этих исследований, протеинурия была преходящей и не была связана с нарушением функции почек [20,21]. Важным является тот факт, что независимое наблюдение, проводимое Американским управлением по контролю за продуктами и лекарствами и Национальной липидной ассоциацией, подтверждает безопасность применения розувастатина [22,23].
На основании результатов большого количества крупных клинических исследований применение статинов, в частности розувастатина, показано для первичной и вторичной профилактики ССЗ. Липидснижающая терапия стала важнейшим компонентом в лечении и профилактике заболеваний, связанных с атеросклерозом. Так, в крупной клинической программе GALAXY было проведено 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований с применением статинов для изучения связи между оптимальным контролем липидов, атеросклерозом и сердечно–сосудистой заболеваемостью и смертностью [13]. Исследование подразделялось на три большие категории:
1) изучение влияния розувастатина на липиды и маркеры воспаления: COMETS, DISCOVERY, ECLIPSE, EXPLORER, LUNAR, MERCURY I, MERCURY II, ORBITAL, POLARIS, PULSAR, STELLAR;
2) изучение влияния розувастатина на атеросклеротическое поражение коронарных и сонных артерий: ASTEROID, METEOR, ORION;
3) изучение влияния розувастатина на риск развития сердечно–сосудистых осложнений, сердечно–сосудистую и общую смертность: AURORA, CORONA, JUPITER.
В ходе реализации программы GALAXY были показаны преимущества розувастатина в нормализации показателей липидного обмена, маркеров воспаления и обратного развития атеросклероза в коронарных и сонных артериях. Таким образом, розувастатин является перспективным препаратом в профилактике развития и прогрессирования атеросклероза.
Рандомизи­ро­ванное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование JUPITER оценивало, снижает ли терапия розувастатином (20 мг/сут.) по сравнению с плацебо частоту основных кардиоваскулярных событий [24]. Помимо положительного влияния розувастатина на прогноз у лиц с уже имеющимися ССЗ, польза от его применения была доказана и у клинически здоровых людей (17 802 чел.) с нормальным уровнем ЛПНП и повышенным уровнем С–реактивного белка (СРБ). В результате исследование было преждевременно остановлено после 1,9 года наблюдения, так как имелись неоспоримые доказательства снижения заболеваемости и смертности, ассоциированной с сердечно–сосудистыми событиями в группе пациентов, получавших розувастатин. Частота основного сердечно–сосудистого события (несмертельный инфаркт, несмертельный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, реваскуляризация или подтвержденная кардиоваскулярная смерть) составила 0,77 и 1,36 на 100 человеко–лет в группах розувастатина и плацебо соответственно.
При анализе 15 548 пациентов, участвующих в исследовании JUPITER (87% всей когорты), выяснилось, что частота сосудистых событий среди лиц, принимавших розувастатин и достигших ЛПНП <1,8 ммоль/л, уменьшилась на 55%, а среди тех, которые достигли СРБ <2 мг/л – на 62%. В целом частота сосудистых событий уменьшилась на 65% среди пациентов, достигших показателей ЛПНП <1,8 ммоль/л и СРБ <2 мг/л. В данном исследовании розувастатин доказал эффективность как препарат для первичной профилактики сердечно–сосудистых осложнений.
Помимо доказанного гиполипидемического действия розувастатин обладает множеством других терапевтических свойств, так называемых «плейотропных эффектов» [25]. Так, розувастатин нормализует функцию эндотелия, что вызвано нормализацией липидного спектра крови и непосредственным воздействием на эндотелий. Также при приеме всех статинов, в частности розувастатина, было выявлено явное антиишемическое действие, что, по всей видимости, напрямую связано с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Антиише­мичес­кое действие выражается в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при тестах с физической нагрузкой. У больных значительно снижается величина депрессии сегмента ST и увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе. Также розувастатин ингибирует агрегацию тромбоцитов, изменяя содержание холестерина в их мембране, и снижает содержание изопростаноидов, являющихся маркерами оксидативного стресса и сильными активаторами тромбоцитов. Розувастатин подавляет экспрессию ингибитора активатора плазминогена–1 на поверхности гладкомышечных клеток и усиливает экспрессию тканевого активатора плазминогена на поверхности эндотелиальных клеток, причем данный эффект является дозозависимым.
Имеющиеся антитромботические свойства крайне важны, т.к. основной причиной смертности при ССЗ являются именно проявления атеротромбоза. В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и его осложнений. Было доказано, что причиной острого коронарного синдрома в большинстве случаев служат «нестабильные» атеросклеротические бляшки, которые содержат большое количество клеток воспаления. С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Так, было показано, что розувастатин уменьшает агдезию лейкоцитов к эндотелию в ответ на воздействие провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, лейкотриен В4). Изучалось также влияние розувастатина на экспрессию СРБ в гепатоцитах человека. Результаты эксперимента указывают на прямое ингибирующее влияние розувастатина на IL–6–индуци­рован­ную экспрессию СРБ в культуре клеток гепатомы и гепатоцитах человека. Возможно, статины снижают уровень СРБ путем угнетения его образования в печени, а не из–за системных противовоспалительных эффектов. Этот факт является очень важным, т.к. было установлено, что чем выше уровень СРБ в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них.
Также было показано, что розувастатин снижает уровень провоспалительных цитокинов, повышает концентрацию IL–4 и уменьшает образование реактивных форм кислорода в циркулирующих моноцитах гипертензивных крыс. Положительное влияние статинов на течение атеросклероза было наглядно продемонстрировано на примере лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда. В рандомизированных исследованиях больные с указанными заболеваниями, получавшие розувастатин, умирали достоверно реже, чем больные, не получавшие препарат. Другим важным аспектом, на который оказывает свое влияние прием розувастатина, является гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) сердца, которая ассоциируется с плохим прогнозом ИБС и других заболеваний сердечно–со­судистой системы. Достижение регресса ГЛЖ различными лекарственными средствами (β–адре­но­блока­торы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и др.) считается одной из важных целей терапии. Нейрогормональная активация, сопровождающаяся повышением образования ангиотензина II, играет ключевую роль в развитии гипертрофии и фиброза миокарда. Было показано, что розувастатин уменьшает развитие гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, вызванных ангиотензином II, а также блокирует различные клеточные сигнальные пути, участвующие в развитии гипертрофии миокарда [25].
В России зарегистрирован и с успехом применяется в течение последних нескольких лет дженерик розувастатина Мертенил («Гедеон Рихтер», Венгрия), содержащий то же действующее вещество, что и оригинальный лекарственный препарат. Появление Мертенила дает основание предполагать, что это эффективное средство для лечения и профилактики ССЗ стало доступным широкому кругу пациентов, т.к. применение оригинального препарата часто связано с экономическими сложностями. Также Мертенил является единственным розувастатином в России с полным спектром дозировок (5, 10, 20 и 40 мг), облегчающим подбор дозы и применение препарата в различных клинических ситуациях, что повышает приверженность пациента к лечению. Таким образом, Мертенил является высокоэффективным и безопасным лекарственным средством для первичной и вторичной профилактики ССЗ.

Литература
1. Шальнова С.А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико–эпидемиологических исследований) // Терапевтический архив. – 2011.– №1. – С. 7–12.
2. Heidenreich P.A., Trogdon J.G., Khavjou O.A., Butler J. et al. Forecasting the Future of Cardiovascular Disease in the United States: A Policy Statement From the American Heart Association Circulation published online Jan 24, 2011 DOI: 10.1161/CIR.0b013e31820a55f5 http://circ.ahajournals.org.
3. Lloyd–Jones D., Adams R.J., Brown T.M. et al. On behalf of the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics—2010 update: a report from the American Heart Association // Circulation. – 2010.– Vol. 121.– P.e46–e215.
4. Management of angina pectoris. Recommendations of the Task Force of ESC // Eur. Heart. J. – 2006.– Vol. 27.– P. 1341–1381.
5. Lloyd–Jones D.M., Larson M.G., Beiser A. et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease // Lancet.– 1999.– Vol. 353.– P. 89–92.
6. Prospective Studies Collaboration. Collaborative overview (meta–analysis) of prospective observational studies of the associations of usual blood pressure and usual cholesterol levels with common causes of death: protocol for the second cycle of the Prospective Studies Collaboration // J. Cardiovasc. Rick. – 1999.– Vol. 6 (5).– P. 315–320.
7. Stamler J., Wentworth D., Neaton J.D. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease and graded? Findings in 356, 222 primary screeners of the Multiple Rick Factor Interventional Trial (MRFIT) // JAMA. –1986.– Vol. 256 (20).– P. 2823–2828.
8. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. at al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarctions in 52 countries (the INTERHEART study): case control study // Lancet. – 2004.– Vol. 364 (9438).– P. 937–952.
9. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol–lowering treatment: prospective meta–analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet.– 2005.– Vol. 336 (9493).– P. 1267–1278.
10. Grover S.A., Dorais M., Coupal L. Improving the prediction of cardiovascular risk: interaction between LDL and HDL cholesterol // Epidemiol. – 2003.– Vol. 14 (3).– P. 315–320.
11. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high–density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High–Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group // New Engl. J. Med. – 1999.– Vol. 341 (6).– P. 410–418.
12. Robins S.J., Collins D., Wittes J.T. et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA–HIT: a randomized controlled trial // JAMA.– 2001.– Vol. 285 (12). – P. 1585–1591.
13. Бритов А.Н., Чурина М.П. Клиническая, липиднормализующая и плейотропная эффективность розувастатина; обзор серии исследований GALAXY // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – № 10(1). – С. 104–109.
14. Jones P.H., Davidson M.H., Stain E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses (STELLAR Trial) // Amer. J. Cardiol. – 2003.– Vol. 92 (2).– P. 152–160.
15. Jones P.H., Hunninghake D.B., Ferdinand K.C. et al. Effect of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin on non–high–density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins and lipid rations in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial // Clinical Therapeutics. – 2004.– Vol. 26 (9).– P. 1388–1399.
16. Fonseca F.A., Ruiz A., Cardona–Munoz E.G., Silva J.M., Fuenmayor N., Marotti M. et al. The DISCOVERY PENTA study: a Direct Statin Comparison of LDL–C Value–an Evaluation of rosuvastatin therapy compared with atorvaststin // Current Medical Research & Opinion. – 2005.– Vol. 21 (8).– P. 1307–1315.
17. Stender S., Schuster H., Barter P. et al. MERCURY Study Group. Comparison of rosuvastatin with atorvastatin, simvastatin and pravastatin in achieving cholesterol goals and improving plasma lipids in hypercholesterolaemic patients with or without the metabolic syndrome in the MERCURY I trial. Diabetes, Obesity & Metabolism. – 2005.– Vol. 7 (4).– P. 430–438.
18. Rubba P., Marotta G., Gentile M. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vasc. Health Risk Manag. – 2009.– Vol. 5.– P. 343–352.
19. McKenney J.M. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. // Am. J. Health Syst. Pharm. – 2005. – Vol. 62.– P.1033–1047.
20. Grundy S.M. The issue of statin safety: where do we stand? // Circulation. – 2005.– Vol. 111 (23). – P. 3016–3019.
21. Shepherd J., Hunninghake D.B., Stein E.A. et al. Safety of rosuvastatin // Amer. J. Cardiol. – 2004.– Vol. 946 (7).– P. 882–888.
22. 22. Department of Health & Human Sciences. Food and Drug Administration. www.fda/gov/cder/infopage. 2006. Ref Type: Electronic Citation.
23. McKenney J.M., Davidson M.H., Jacobson T.A., Guyton J.R. National Lipid Association. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force // Amer. J. Cardiol. – 2006.– Vol. 97 (8А).– P. 89С–94С.
24. Ridker P.M. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low–density lipoprotein cholesterol and elevated high–sensitivity C–reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial // Circulation. – 2003.– Vol. 108.– P. 2292–2297.
25. Задионченко В.С., Шахрай Н.Б., Шехян Г.Г. и др. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина // РМЖ. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. – 2011. – Т. 19, № 12. – С. 772–779.