Применение β1-адреноблокатора бисопролола для лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №12 от 02.06.2014 стр. 894
Рубрика: Кардиология Актуальная проблема

Для цитирования: Кириченко А.А. Применение β1-адреноблокатора бисопролола для лечения сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 2014. №12. С. 894

Современную кардиологию невозможно представить без β-адреноблокаторов. Ихназначают при гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (ИБС), нарушениях сердечного ритма, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Эффективность β-адреноблокаторов обусловлена важной ролью симпатической нервной системы врегуляции работы сердца исосудов. Адренорецепторы— белковые образования вклеточных мембранах, способные под воздействием эндогенных катехоламинов передавать сигналы вклетку, запускающие цепь биологических внутриклеточных процессов. Существуют несколько основных типов адренорецепторов, стимуляция которых приводит кразличным физиологическим эффектам.

Современную кардиологию невозможно представить без β-адреноблокаторов. Их назначают при гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (ИБС), нарушениях сердечного ритма, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Эффективность β-адреноблокаторов обусловлена важной ролью симпатической нервной системы в регуляции работы сердца и сосудов. Адренорецепторы – белковые образования в клеточных мембранах, способные под воздействием эндогенных катехоламинов передавать сигналы в клетку, запускающие цепь биологических внутриклеточных процессов. Существуют несколько основных типов адренорецепторов, стимуляция которых приводит к различным физиологическим эффектам.

В кардиологии наибольшее распространение получили блокаторы β1-адренорецепторов, ослабляющие влияние эндогенных катехоламинов вследствие конкурентного антагонизма за рецепторное связывание [1]. β1-адренорецепторы преимущественно представлены в сердце: соотношение β1/β2-рецепторов составляет 70–80%/30–20%. Стимуляция β1-адренорецепторов (норадреналин, адреналин) повышает силу и скорость сокращений миокарда, скорость расслабления миокарда, ускоряет проведение электрического импульса в АВ-узле, увеличивает ЧСС. Избирательное уменьшение активации β1-адренорецепторов снижает потребность миокарда в кислороде (вследствие уменьшения ЧСС и силы сердечных сокращений, снижения систолического АД), обеспечивает улучшение перфузии миокарда (за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, а также вызывая увеличение времени диастолы), снижает эктопическую активность миокарда и повышает порог возникновения фибрилляции желудочков. Эти свойства β1-адреноблокаторов, а также хорошая переносимость делают выгодным их применение при лечении тахиаритмий, ИБС, артериальной гипертензии (АГ), ХСН.
Избирательность действия на β1-рецепторы относительна и зависит от применяемой дозы. Так, в средних терапевтических дозах соотношение блокирования β1- и β2-адренорецепторов у различных препаратов составляет: 1,8:1 – для пропранолола, 1:20 – для метопролола, 1:35 – для атенолола и бетаксолола, 1:75 – для бисопролола [2–4].

Бисопролол (Конкор, фармацевтическая компания «Такеда») в терапевтических дозах (2,5–10 мг) практически не блокирует воздействие эндогенных катехоламинов на β2-адренорецепторы и не влияет на кровоток в коже, печени, почках, не оказывает существенного влияния на тонус мускулатуры бронхов, кровоток и гликолитические процессы в скелетных мышцах, вследствие чего не снижает переносимость физических нагрузок. В рекомендуемых дозах (до 10 мг) препарат практически не вызывает таких неблагоприятных метаболических эффектов, как гипогликемия, гипокалиемия, увеличение уровня липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [5, 6]. По мере увеличения дозы соотношение заблокированных β1- и β2-адренорецепторов сокращается. Так, в дозах 20 мг и более бисопролол заметно снижает активность β2-адренорецепторов бронхов, сосудов и др. (стимуляция β2-адренорецепторов адреналином ведет к расслаблению гладких мышц бронхов и легочных артерий, сосудов брюшной полости, расширению крупных вен, активации гликогенолиза, повышению секреции инсулина).
Бисопролол амфифилен, т. е. способен растворяться как в липидах, так и в воде. Биодоступность препарата – высокая. После приема внутрь всасывается 80% бисопролола, 20% метаболизируется при «первом прохождении» через печень. Cmax достигается через 2–4 ч. Связывается с белками плазмы – 30%. Период полувыведения (T1/2) составляет 9–12 ч, удлиняется у пациентов с нарушением функции почек, в пожилом возрасте, при заболеваниях печени. Более 98% экскретируется почками (50% – в неизмененном виде, остальное – неактивные метаболиты), 2% – с фекалиями. Секретируется в грудное молоко (менее 2%) [7]. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [8, 9].
Несмотря на то, что в последние десятилетия в клиническую практику были внедрены новые классы препаратов, β-адреноблокаторы, наряду с диуретиками, по-прежнему занимают лидирующее положение среди антигипертензивных лекарственных средств. Антигипертензивное действие бисопролола основано на снижении сердечного выброса, уменьшении ЧСС и силы сердечных сокращений, снижении секреции и концентрации ренина в плазме, угнетающем влиянии на сосудодвигательные центры.

Установлена дозозависимость антигипертензивного действия бисопролола. При 2–3-месячном лечении больных с легкой и умеренной АГ бисопрололом в дозах 5, 10 и 20 мг/сут систолическое АД (САД) снижалось соответственно на 10–12%, 14% и 18–20%. По мере возрастания дозы увеличивалось и число больных с уровнем диастолического АД (ДАД) ниже 90 мм рт. ст. [10–12].
Благоприятные фармакокинетические свойства препарата позволяют назначать его при АГ 1 р./сут. При длительном применении бисопролол вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка. В сравнительном рандомизированном исследовании, продолжавшемся 6 мес., на фоне приема бисопролола в дозах до 20 мг/сут достоверно уменьшился индекс массы миокарда левого желудочка [13].

В специальном исследовании изучали эффективность комбинированного применения бисопролола и гидрохлоротиазида у 512 больных с мягкой и умеренной АГ. Каждый из препаратов назначали в нескольких дозах (бисопролол – от 2,5 до 40 мг, гидрохлоротиазид – от 6,25 до 25 мг). Комбинированная терапия этими препаратами в минимальных дозах хорошо переносится больными и приводит к снижению ДАД до 90 мм рт. ст. и ниже у 61% больных [14].
При сравнении выраженности антигипертензивного эффекта бисопролола у пациентов моложе 60 лет и пожилых людей (старше 60 лет) значимых различий обнаружено не было, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (83,8% против 76,1%). Большее число пожилых пациентов отвечало также на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов существенно не отличалась [15].
В рандомизированном двойном слепом 4-недельном исследовании BISOMET 87 пациентов с АГ получали либо 10 мг бисопролола (Конкор), либо 100 мг метопролола 1 р./сут. Эффекты β-адреноблокаторов в отношении САД и ЧСС на фоне физической нагрузки через 3 и 24 ч после введения препарата сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 ч после приема эффект бисопролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 ч существенных различий в действии препаратов не наблюдалось. Остаточный эффект бисопролола через 24 ч по отношению к 3–часовому его уровню (86–93%) был выше, чем у метопролола (53–66%). На основании результатов исследования был сделан вывод, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД. Это сопровождалось надежным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового интервала после приема препарата [16].

Антигипертензивный эффект бисопролола сравнивался и с эффектом дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании больные АГ получали бисопролол в дозе 10–20 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия по 20–40 мг 2 р./сут. Было установлено, что по антигипертензивному действию и переносимости бисопролол существенно превосходит нифедипин [17].
Согласно Рекомендациям ESH/ESC 2013 г. по лечению АГ [18], β-адреноблокаторы сохраняют свое значение как средства антигипертензивной терапии. По данным Кохрановского метаанализа [19, 20], β-блокаторы могут уступать некоторым (но не всем) другим классам препаратов по ряду конечных точек, т. к. они уступают антагонистам кальция (но не диуретикам и ингибиторам АПФ) по показателям общей смертности и частоте сердечно-сосудистых событий, антагонистам кальция и ингибиторам АПФ – по инсультам и эквивалентны антагонистам кальция, ингибиторам АПФ и диуретикам – по ИБС. С другой стороны, в крупном метаанализе, проведенном M.R. Law и соавт., было показано, что начало терапии с β-блокаторов (I) столь же эффективно, как другие основные классы антигипертензивных средств, предотвращает коронарные исходы и (II) высокоэффективно предотвращает сердечно-сосудистые события у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, и у больных сердечной недостаточностью [21]. В метаанализе, выполненном сотрудничающей группой исследователей антигипертензивной терапии, также отмечалось, что частота сердечно-сосудистых конечных точек при лечении β-блокаторами и/или диуретиками или их комбинацией такая же, как при использовании препаратов других классов [22].
Целесообразность применения бисопролола при стенокардии напряжения обусловлена способностью снижать потребность миокарда в кислороде вследствие уменьшения ЧСС, силы сердечных сокращений и улучшать доставку кислорода к миокарду (улучшение перфузии миокарда) в результате увеличения времени диастолической перфузии, перераспределения коронарного кровотока к субэндокардиальным отделам, торможения стимулированной катехоламинами агрегации и адгезии тромбоцитов, а также сдвига кривой диссоциации оксигемоглобина вправо [23, 24].

В двойном слепом перекрестном исследовании было показано, что бисопролол в дозе 10 мг/сут обладает достоверно большей антиангинальной эффективностью, чем изосорбида динитрат в дозе 60 мг/сут. Бисопролол значимо уменьшал количество приступов стенокардии напряжения и обеспечивал увеличение объема выполненной работы во время пробы на велоэргометре [25]. Эти данные подтвердили возможность и целесообразность применения β-адреноблокаторов в режиме монотерапии у больных со стенокардией напряжения. В другом исследовании монотерапия бисопрололом приводила к уменьшению количества ангинозных приступов у 89% и их полному исчезновению – у 56% пациентов со стенокардией напряжения. Эффект терапии не зависел от возраста и курения. Побочные эффекты, связанные с избыточной β-блокадой, развились лишь у 5,1% больных [26].
β1-адреноблокаторы рекомендованы в качестве препаратов первой линии для лечения больных стенокардией напряжения не только из-за эффективного устранения клинической симптоматики, показана также их способность снижать риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти [27].

В исследовании TIBBS [28] оценивалось влияние бисопролола (Конкор) на транзиторную ишемию миокарда у больных стабильной стенокардией с верифицированной при проведении тредмил-теста и суточного мониторирования ЭКГ ишемией миокарда. Пациенты в течение месяца получали бисопролол 20 мг/сут или ретардную форму нифедипина 40 мг/сут, после чего доза удваивалась. Через 4 нед. лечения в группе бисопролола число эпизодов ишемии миокарда снизилось с 8,1±0,6 до 3,2±0,4, общая продолжительность ишемии миокарда уменьшилась с 99,3±10,1 до 31,2±5,5 мин, достоверно уменьшилось количество ишемических атак в ранние утренние часы. Оказалось, что риск смерти, нефатального ИМ, нестабильной стенокардии, необходимость проведения операций реваскуляризации тесно зависели от эффективности фармакотерапии: пациенты, у которых полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели достоверно более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Таким образом, в исследовании TIBBS продемонстрирована не только антиишемическая эффективность бисопролола, но и положительное влияние этого препарата на прогноз больных стенокардией.

При назначении в первые часы ИМ β1-адреноблокаторы могут уменьшить размеры зоны некроза и повреждения сердечной мышцы, смертность, риск реинфарктов. Лечение β1-адреноблокаторами больных, перенесших ИМ, приводит к значимому снижению смертности, главным образом за счет связанной с фатальными желудочковыми аритмиями. Безопасность и эффективность бисопролола в остром периоде ИМ оценивалась в двух пилотных исследованиях. Бисопролол вводился внутривенно в сроки от 6 ч до 3-х сут от развития ИМ, в начальной дозе 1 мг до максимальной суммарной дозы 5 мг в первые сутки с последующим пероральным приемом в максимальной дозе 10 мг/сут. Была показана гемодинамическая безопасность и хорошая переносимость такого режима дозирования [29].

Особое значение имеет терапия β-блокаторами больных, перенесших инфаркт миокарда, в т. ч. с появлением зубца Q и подъемом ST на ЭКГ (STEMI). β-блокаторы входят в основные схемы ведения таких больных. В остром периоде заболевания лекарство вводится внутривенно посредством болюса. В более поздний период β-блокаторы назначаются перорально, всегда это является частью комплексной терапии. У данной категории больных требуется повышенное внимание к возможным противопоказаниям и/или нежелательным эффектам (брадикардия < 50–60 в мин, снижение САД < 90–100 мм рт. ст., утяжеление СН, требующее в/в введения диуретиков или дигоксина, кардиогенный шок, бронхоспазм, требующий ингаляции бронхолитиков или стероидов, 2–3 степень AV-блокады). Впрочем, ссылки на многоцентровые исследования показывают значимую эффективность включения в терапевтическую схему ведения таких больных β-блокаторов [30]. Похожая ситуация с применением β-блокаторов у больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема ST (UA/NSTEMI) [31]. В этом случае известные американские клиницисты К. Кэннон и Е. Браунвальд рекомендуют включать β-блокаторы в схему лечения, однако не советуют начинать лечение у той части больных, у которых имеется декомпенсация СН, вплоть до стабилизации положения. В дальнейшем применение β–блокаторов с пролонгированным действием целесообразно, кроме препаратов с внутренней симпатомиметической активностью.
Все β-адреноблокаторы с доказанным влиянием на смертность и риск внезапной смерти являются липофильными. В экспериментах на животных показано, что именно липофильные β1-адреноблокаторы, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывают опосредованное активирующее влияние на вагус. Этот эффект чрезвычайно важен для предотвращения фибрилляции желудочков и внезапной смерти у пациентов групп высокого риска [32]. Клинические исследования продемонстрировали, что у больных, перенесших ИМ, на фоне лечения β-адреноблокаторами снижение риска смерти составляет в среднем 25%. β1-адреноблокаторы реже вызывают побочные эффекты, поэтому для вторичной профилактики ИБС их назначение считается предпочтительным. В соответствии с современными рекомендациями, β-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний должны назначаться всем больным, перенесшим ИМ или ОКС. Предпочтение отдается липофильным препаратам без внутренней симпатомиметической активности, а также соединениям с большой продолжительностью действия, за счет которой обеспечивается более надежная антиишемическая защита в течение суток [33].

Особенно важное значение β-адреноблокаторы приобрели в связи с их способностью предотвращать развитие жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с высоким риском внезапной смерти (перенесенный ИМ, ХСН, АГ). F.A. McAlister и K.K. Teo опубликовали данные метаанализа результатов лечения жизнеопасных желудочковых аритмий у более 50 тыс. больных с высоким риском внезапной смерти, в котором было показано достоверное и значительное снижение риска ее возникновения на фоне терапии β-адреноблокаторами [34]. По данным другого метаанализа, снижение сердечной смертности у больных с высоким риском внезапной смерти на фоне лечения β-адреноблокаторами составило 30–50% и оказалось большим, чем при использовании ингибиторов АПФ [33]. Наиболее эффективны в снижении риска внезапной смерти липофильные β-адреноблокаторы [35]. В исследовании CIBIS II была продемонстрирована способность бисопролола достоверно снижать риск внезапной смерти у пациентов с умеренно тяжелой ХСН [34, 36].

Активация симпатической нервной системы при ХСН исходно направлена на сохранение нормального функционирования сердца. Однако длительное и чрезмерное повышение уровня норадреналина в плазме сопряжено с кардиотоксическим действием и ухудшением прогноза больных с ХСН. β-адреноблокаторы защищают миокард от неблагоприятных повреждающих эффектов избыточной и длительной активации симпатической нервной системы. Основные механизмы действия бисопролола при ХСН включают: уменьшение ЧСС, антиаритмическое действие, снижение электрической нестабильности миокарда, предупреждение гибели кардиомиоцитов (путем некроза и апоптоза), блокаду процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение полостей сердца), нормализацию диастолической функции левого желудочка, восстановление чувствительности рецепторов к внешним стимулам, уменьшение гипоксии миокарда, снижение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС), увеличение сердечного выброса. Отмечено благоприятное влияние бисопролола на так называемый «спящий» миокард у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии даже без одновременного использования ингибиторов АПФ [37].

В исследование CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Stady) был включен 641 пациент с ХСН III–IV функционального класса по NYHA с фракцией сердечного выброса менее 40%. Конкор добавлялся к традиционной терапии вазодилататорами и диуретиками; начальная доза 1,25 мг увеличивалась в течение месяца максимально до 5 мг. На фоне терапии бисопрололом значительно снизилась частота госпитализаций по поводу сердечной декомпенсации, у 21% пациентов с ХСН снизился функциональный класс по NYHA. Бисопролол не оказал статистически значимого влияния на общую смертность (16,6% против 20,9% в группе плацебо), но среди пациентов с дилатационной кардиомиопатией летальность достоверно снизилась [38].

Высокую эффективность селективного β-адреноблокатора Конкора у больных с ХСН продемонстрировало и исследование CIBIS II [36]. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CIBIS-II были включены 2647 больных ИБС и дилатационной кардиомиопатией с ХСН III–IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса менее 35%. Бисопролол назначался на фоне постоянного применения диуретиков и ингибиторов АПФ с минимальной дозы 1,25 мг. Затем каждые 2 нед. доза препарата увеличивалась в 2 раза до достижения максимальной – 10 мг.

 Уже через 1 год в группе больных, получавших бисопролол, было достигнуто снижение летальности на 34% по сравнению с плацебо (11,8% и 17,3%, р<0,0001). Относительный риск внезапной смерти на фоне лечения снизился на 44% (3,6% в группе бисопролола и 6,3% в группе плацебо, p=0,0011), в основном за счет предотвращения фибрилляции желудочков. Общее число госпитализаций сократилось на 20%, а госпитализаций из-за декомпенсации ХСН – на 36%.
При метаанализе исследований CIBIS и CIBIS II [39] было продемонстрировано достоверное (на 43%) уменьшение риска внезапной смерти в ночные часы, во время сна (1,6% в группе плацебо против 0,6% на фоне лечения бисопрололом). При анализе в подгруппах не было выявлено влияния на результаты лечения этиологии ХСН, пола, возраста, исходного значения фракции выброса левого желудочка и функционального класса ХСН. Доля пациентов, отказавшихся от продолжения лечения из-за развития нежелательных побочных реакций (таких как брадикардия, гипотензия, головокружение и слабость) и непереносимости терапии, составила 15%. Следует отметить, что в 81% случаев прекращение лечения было связано не с медицинскими обстоятельствами, а с решением пациента прекратить участие в исследовании.

Исследование CIBIS-III. Целью исследования стал вопрос об эффективности монотерапии бисопрололом (Конкор) (целевая доза 10 мг/сут) в сравнении в монотерапией эналаприлом (целевая доза 10 мг 2 р./сут) в качестве начального лечения ХСН II–III ФК в течение первых 6 мес. с последующей комбинацией этих препаратов. В исследование были включены 1010 пациентов старше 65 лет (средний возраст 72,4 года) и ФВ менее 35% (в среднем 28,8%). У 62,4% пациентов причиной ХСН выступала ИБС, у 36,5% – АГ. Результаты исследования показали, что обе стратегии начального лечения ХСН в виде монотерапии эналаприлом или бисопрололом одинаковы в плане прогноза – осложнения ХСН (госпитализация, летальный исход) наблюдались в обеих подгруппах пациентов с одинаковой частотой – 36,83 и 35,25% соответственно. Однако в группе пациентов, начавших лечение с бисопролола, отмечалась несколько более низкая летальность после первых 6 мес. и к концу первого года наблюдения; несколько чаще развивалась декомпенсация ХСН (причем декомпенсация сердечной недостаточности, требующая экстренной госпитализации, на фоне приема бисопролола наблюдалась достоверно чаще). Но, по мнению авторов, назначение бисопролола до начала приема ингибиторов АПФ является вполне безопасным и может давать определенное преимущество в плане выживаемости. При длительной терапии бисопрололом уменьшается выраженность симптомов ХСН и улучшается качество жизни, увеличивается вариабельность сердечного ритма, происходит уменьшение конечного диастолического и систолического объемов, возрастает фракция выброса левого и правого желудочков [40, 41].

Использование бисопролола у пожилых пациентов с ХСН. С целью изучения переносимости β-адреноблокаторов у пациентов старших возрастных групп с ХСН было проведено двойное слепое исследование CIBIS-ELD (n=883, 41 медицинский центр Европы). В этой работе сравнили бисопролол (целевая доза 10 мг/сут) и карведилол (целевая доза 25–50 мг 2 р./сут). Средний возраст включенных в исследование составил 73 года. 66% пациентов имели ХСН II ФК по NYHA, 30% – ХСН III ФК. Большинство пациентов получали иАПФ или сартаны (85%), диуретики (74%), антиагреганты (66%). Сердечные гликозиды – 15% больных. Достичь использования целевой дозы бисопролола в результате титрования удалось у 31% пациентов, а целевой дозы карведилола – у 32%. Показана одинаково хорошая переносимость изучаемых препаратов, однако спектр наблюдавшихся осложнений отличался: на фоне бисопролола преобладало дозозависимое урежение пульса, в то время как для карведилола было характерно выраженное повышение бронхиального сопротивления (снижение ОФВ1 в среднем на 42 мл). Динамика АД была практически одинаковой (-9,3/-4,7 мм рт. ст. для бисопролола и -9,5/-4,2 мм рт. ст. – для карведилола). По результатам исследования сделан вывод, что у пожилых пациентов с ХСН при подборе дозы β-блокатора следует ориентироваться на достижение и поддержание целевого уровня ЧСС [42].

В исследовании CIBIS-ELD подтверждено, что бисопролол можно использовать при наличии у пациента с ХСН компенсированного сахарного диабета (СД) 2-го типа, т. к. препарат не влиял на гликемию, степень альбуминурии и липидный профиль [43].
Несмотря на высокую эффективность β-адреноблокаторов, иногда делаются попытки пересмотреть их место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Попытки ограничить использование β-адреноблокаторов обычно связаны с гипертрофированными неоправданными опасениями ухудшения течения сопутствующих заболеваний и развития негативных метаболических эффектов – увеличения инсулинорезистентности, повышения уровня липидов в плазме крови. Исследования последних лет показали, что не более 1/3 больных ИМ действительно получают β-адреноблокаторы, и даже кардиологи назначают их при отсутствии противопоказаний не более чем в половине случаев ИМ [44, 45].

Применение β-адреноблокаторов часто считают противопоказанным у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. Исследования последних лет свидетельствуют, что лечение пациентов с высоким риском тяжелых сердечно-сосудистых катастроф и ХОБЛ без клинических и инструментальных признаков бронхоспазма высокоселективными β1-адреноблокаторами возможно и оправданно. В исследовании ССР (Cooperative Cardiovascular Project) было показано, что риск смерти у больных с ХОБЛ, перенесших ИМ, в течение 2-х лет без лечения β-адреноблокаторами составляет 27,8%, а на фоне лечения β-адреноблокаторами – 16,8%. Таким образом, назначение β-адреноблокаторов приводит к снижению риска смерти на 40% [46]. J. Chen и соавт. провели ретроспективный анализ лечения 54 962 больных ИМ. Доля больных ХОБЛ и бронхиальной астмой в этой выборке составила 20%. Назначение β-адреноблокаторов ассоциировалось с уменьшением смертности в течение года у больных с ХОБЛ и бронхиальной астмой, не получавших лечения β-агонистами (относительный риск 0,85, 95% доверительный интервал 0,71–1,0) в той же мере, что и у больных без патологии легких (относительный риск 0,86, 95% доверительный интервал 0,81–0,92). Положительного влияния на смертность β-адреноблокаторы не оказывали только у пожилых больных ИМ с более тяжелой патологией легких, получавших лечение β-агонистами [47]. Очевидно, что чем выше кардиоселективность β-адреноблокатора, тем безопаснее его применение у пациентов с ХОБЛ. В исследовании возможности применения бисопролола у больных ИМ и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом, проведенном С.Н. Терещенко и соавт., не было отмечено ухудшения течения легочного заболевания, недостоверно увеличивалась жизненная емкость легких, остальные показатели функции внешнего дыхания не менялись, и, что особенно важно, не ухудшалась бронхиальная проходимость [48]. Не было обнаружено ухудшения проходимости дыхательных путей при назначении бисопролола пациентам со стенокардией и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом [49], а также при лечении АГ у больных с бронхиальной астмой [50].
Нередко основанием для неприменения β-адреноблокаторов после ИМ является наличие СД. В то же время, в ряде исследований убедительно показано, что применение β-адреноблокаторов у пациентов с СД более эффективно предупреждает развитие повторного ИМ и внезапной смерти, чем у больных без СД. Так, у пациентов с СД, принимавших β-адреноблокаторы, смертность в течение 1 года после ИМ была вдвое ниже, чем среди больных с СД, которым они не назначались [51]. Аналогичный вывод был сделан и по результатам длительного применения β-адреноблокаторов после развития ИМ у больных пожилого возраста [52]. При ретроспективном анализе результатов лечения 115 015 больных, перенесших ИМ в возрасте 65 лет и старше, было установлено, что применение β-адреноблокаторов позволяет снизить смертность в течение года на 40%, в т. ч. и у больных с СД [53]. Таким образом, опасение развития побочных эффектов не должно ограничивать использование β-адреноблокаторов у больных, перенесших ИМ.

Существенно ограничивается использование β-адреноблокаторов у пациентов с АГ. В рекомендациях 2007 г. Европейского общества кардиологов по лечению АГ указано, что у пациентов с метаболическим синдромом при отсутствии специальных показаний следует избегать назначения β-блокаторов, которые способствуют развитию СД и оказывают нежелательное действие на массу тела, чувствительность к инсулину и липидный профиль, а у больных СД 2-го типа, несмотря на оказываемое выраженное протективное действие на сердечно-сосудистую систему, β-блокаторы и тиазидные диуретики не следует применять на первом этапе лечения, т. к. они могут ухудшить инсулинорезистентность и вызвать необходимость в увеличении доз или числа сахароснижающих препаратов.

АГ в 2 раза чаще встречается при СД, чем в целом в популяции. От 60 до 80% больных СД 2-го типа имеют АГ. 2/3 пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых осложнений. Инсулинорезистентность и хроническая гиперинсулинемия стимулируют активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса, ЧСС и уровня АД в покое, потере ночного снижения АД. Избыточная продукция норадреналина при СД, увеличение его концентрации в плазме вызывают стимуляцию апоптоза и некроза кардиомиоцитов, снижение порога фибрилляции желудочков, предрасполагают к повреждению сосудов, увеличивают вероятность развития атеромы и разрыва бляшки. Кроме того, норадреналин стимулирует высвобождение ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата почек. Эффективность β-адреноблокаторов в лечении пациентов с АГ и СД объясняется именно способностью препаратов воздействовать на эти патогенетические механизмы. В исследовании UKPDS было подтверждено, что полезные эффекты гипотензивного лечения у больных без СД распространяются и на группу больных с СД [54]. В группе лечения β-адреноблокаторами наблюдалась тенденция к уменьшению частоты всех осложнений СД, смерти от СД, общей смертности, ИМ, инсультов, поражений периферических артерий, микроваскулярных осложнений.

Абсолютно показано назначение селективных β-адреноблокаторов больным СД, перенесшим ИМ. В этой группе больных очень высокого риска терапия β-адреноблокаторами приводит к снижению летальности на 40–45%, в то время как у больных ИМ без СД – на 23% [51, 53]. Снижение общей и сердечно-сосудистой смертности у больных с клиническими проявлениями атеросклероза коронарных артерий и СД на фоне лечения β-адреноблокаторами было продемонстрировано в исследовании BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study). Из 272З больных с СД 2-го типа 911 получали β–адреноблокаторы в течение 3 лет наблюдения. В этой группе общая смертность была на 44%, а смертность от сердечно-сосудистых причин – на 42% меньше по сравнению с плацебо [55]. Следует отметить, что пациенты с СД, получавшие β-адреноблокаторы, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем больные, не получавшие β-адреноблокаторы. В лечении больных с сопутствующим СД оптимальным представляется выбор высокоселективных β-адреноблокаторов, т. к. адекватная β-блокада вносит вклад в предотвращение микро- и макрососудистых осложнений, а селективность обеспечивает метаболическую нейтральность и уменьшает вероятность побочных реакций, особенно у больных с инсулинозависимым СД. Эффективность бисопролола и отсутствие негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы при длительном лечении больных АГ и СД подтверждены в клинических исследованиях. Так, при назначении бисопролола в дозе 5–10 мг/сут в течение 24 нед. не было выявлено значимых отличий уровней глюкозы плазмы и гликозилированного гемоглобина, а также уровня инсулина плазмы после глюкозной нагрузки по сравнению с исходными показателями, в то время как систолическое, диастолическое и среднее АД снижались статистически достоверно [56].

Влияние бисопролола на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2-го типа изучено, в частности, H.U. Janka и соавт. [57]. После 2-х нед. терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 ч после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не получено. Таким образом, на фоне лечения бисопрололом у больных СД не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств.

Безопасность бисопролола при СД убедительно подтвердили I. Heinemann и соавт., не отметив пролонгирования гипогликемических состояний по сравнению с плацебо [58]. Также было показано, что бисопролол удачно сочетается с препаратами иного механизма действия, в т. ч. со статинами, в плане уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [59].

Неселективные β-адреноблокаторы могут замедлять возврат вызванного инсулином снижения уровня глюкозы крови к норме и способствовать повышению АД в период гипогликемии. В отличие от них селективные β-адреноблокаторы, такие как бисопролол, не влияют на скорость возврата уровня глюкозы к норме у больных СД на фоне терапии инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами [60].
Еще одно широко распространенное опасение, ограничивающее назначение β-адреноблокаторов, – усугубление дислипидемии. Неселективные β-адреноблокаторы действительно повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражены незначительно или отсутствуют при использовании селективных β1-адреноблокаторов. Данные литературы свидетельствуют об отсутствии достоверного влияния на метаболизм липидов бисопролола даже при длительном лечении [61–63].

Ограничению назначения β-адреноблокаторов способствует и распространенное убеждение пациентов и врачей о снижении качества жизни на фоне лечения. Однако ни в одном исследовании не было выявлено большой частоты побочных эффектов β-адреноблокаторов. Переносимость лечения зависит от фармакологических свойств лекарственного препарата. При сравнении влияния ретард-формы нифедипина и бисопролола на качество жизни пожилых пациентов с АГ было выявлено достоверно меньше побочных эффектов на фоне лечения бисопрололом. Через 24 нед. пациенты, получавшие бисопролол, демонстрировали достоверно более высокое качество жизни по всем шкалам по сравнению с больными, принимавшими нифедипин [64]. В исследовании COSTAR (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) анализировалось влияние побочных эффектов эналаприла, амлодипина, гидрохлоротиазида, бисопролола на качество жизни, в т. ч. на сексуальные функции пациентов с АГ. Не было выявлено зависимости частоты и степени сексуальной дисфункции от выбора того или иного препарата. Лечение бисопрололом в режиме монотерапии или в сочетании с гидрохлоротиазидом не приводило к увеличению риска нарушений потенции [65]. Авторы полагают, что при лечении селективным β1-адреноблокатором бисопрололом качество жизни страдает минимально и побочные эффекты терапии развиваются существенно реже, чем обычно принято считать. Эти данные совпадают и с результатами исследований влияния бисопролола на качество жизни больных ИМ [65, 66].

Таким образом, терапия блокаторами β-адренергических рецепторов приводит к уменьшению риска смерти и тяжелых сосудистых осложнений у больных АГ, острыми и хроническими формами ИБС, ХСН. Бисопролол (Конкор) обладает высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, сбалансированным клиренсом, метаболически нейтрален. В клинических исследованиях показана эффективность бисопролола в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при АГ, стабильной стенокардии, ХСН. Высокая эффективность и хорошая переносимость препарата позволяют применять его для лечения широкого круга больных с патологией сердечно-сосудистой системы.

Литература
1. Goldstein S. β-blocking drugs and coronary heart disease // Cardiovasc. Drugs Ther. 1997. Vol. 71. P. 219–225.
2. Baker J.G. The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human beta1, beta2 and beta3 adrenoceptors // Br. J. Pharmacol. 2005. Vol. 144: 3. P. 317–322.
3. Nuttall S.L, Routledge H.C., Kendall M.J. A comparison of the beta1–selectivity of three beta-blockers // J. Clin. Pharmacol. 2003. Vol. 28(3). P. 179–186.
4. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B. et al. nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium // Br. J. Pharmacol. 2001. Vol. 133 (8). P. 1330–1338.
5. Leopold G., Pabst J., Ungethum W., Buhring K.U. Basic pharmacokinetics of bisoprolol, a new highly beta 1 selective adrenoreceptor antagonist // J. Clin. Pharmacol. 1986. Vol. 26. P. 616–621.
6. Leopold G., Kutz K. Bisoprolol: pharmacokinetic profile // Rev. Contemp. Pharmacother. 1997. Vol. 8. P. 35–43.
7. Brode O.-E. The pharmacology of bisoprolol // Rev. Contemp. Pharmacother. 1997. Vol. 8. P. 21–33.
8. Leopold G. Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. Vol. 8 (Suppl.11). S.16–20.
9. Cheung W.K., Begg E., Dutta A. et al. Dose proportionality of bisoprolol in man // Pharm. Res. 1988.Vol. 5(Suppl.). S.159.
10. Mengden T., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension // Rev. Contemp. Pharmacother. 1997. Vol. 8. P. 55–67.
11. Кириченко А.А., Флегентова О.Н., Рязанцев А. и др. Бисогамма в постменопаузе у женщин с артериальной гипертензией и кардиалгией // Врач. 2005. № 8. C. 33–37.
12. Шилов А.М. Бета-блокатор второго поколения в практике лечения артериальной гипертонии // Фарматека. 2008. С. 8–12.
13. Gosse P., Roudaut R., Herrero G., Dallocchio M. β-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. Vol.16(Suppl. 5). P. 145–150.
14. Frishman W., Bryzinski B., Coulson L. et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension // Arch. Intern. Med. 1994. Vol. 154. P. 1461–1468.
15. Van der Ven L.L. et al. Age-dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs // Clin. Drug Invest. 1997. Vol. 1. P. 16–22.
16. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of trearment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET) // Eur. Heart J. 1987. Vol. 8. P. 103–113.
17. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial // Eur. Heart J. 1987. Vol. 8(Suppl. M). P. 65–69.
18. 2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. P. 2159–2219.
19. Wiyonge C.S., Bradley H.A., Volmink J. et al. Cochrane Database Syst Rev 2012. 11:CD002003.doi
20. Bradley H.A., Wiyonge C.S., Volmink V.A. et al. Howstrong is the evidence for use of beta-blockers as first line therapy for hypertension? // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. P.2131–2141.
21. Law M.R., Morris J.K.,Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009. Vol. 338:b1665.
22. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. P. 1410–1419.
23. Сидоренко Б.А. β-блокаторы: современные аспекты применения в кардиологии // Кардиология. 1998. № 2. C. 84–96.
24. Gibbons R.J., Chatteerjee K., Daley J. et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol. 33. P. 2192–2197.
25. van de Ven L.L., Vermeulen A., Tans J.G. et al. Which drug to choose for stable anginapectoris: a comparative study between bisoprolol and nitrates // Int. J. Cardiol. 1995. Vol. 47(3). P. 217–223.
26. Nerol I., Plaza L., Rodrigp F. Bisoprolol in the treatment of chronic stable angina pectoris // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. Vol. 16 (Suppl. 5). S. 208–212.
27. Gibbons R.J., Chatterjee K., Daley J. et al. ACC/AHA/ACP–ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: executive summary and recommendations: a report of the American College of Cardiology/AmericanHeart Association task force on practice Guidelines (Commitee on Management of Patientswith Chronic Stable angina) // Circulation. 1999. Vol. 99(21). P. 2829–2848.
28. Weber F., Schneider H., von Arnim T., Urbaszek W. Heart Rate variability and ischemia in patients with coronary heart disease and stable angina pectories; influence of drug therapy and prognostic value. TIBBS Investigators Group. Total Ischemic Burden Bisoprolol Study // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20(1). P. 38–50.
29. de Muinck E.D., Lie K.I., von Mengden H.J. et al. bisoprolol pilot studies in myocardial infarction // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. Vol. 16 (Suppl. 5). S.196–200.
30. Antman E.M. ST-elevation myocardial infarction: management // Braunwald's Heart Diseases, 8-th ed., 2008; Ch. 51. P. 1233–1299.
31. Cannon C.P., Braunwald E. Unstable angina and non-ST-elevation myiocardial infarction // Item. Ch. 53. P. 1319–1351.
32. Hjalmarson A. cardiprotection with beta–adrenoreceptor blockers. Does lipophilicity matter? // Basic. Res. Cardiol. 2000. Vol. 95 (Suppl. 1). P. I41–145.
33. Лупанов В.П. Новые Европейские методические рекомендации 2013 г. по лечению стабильной ишемической болезни сердца // РМЖ. 2014. № 2. С. 98–105.
34. MacAlister F.A., Teo K.K. Antiarrhythmic therapies for the prevention of sudden cardiac death // Drugs. 1977. Vol. 54(2). P. 235–252.
35. Hjalmarson A. Prevention of sudden cardiac death with beta-blockers // Clin. Card. 1999. Vol. 22 (Suppl. 5). V11–5.
36. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 9–13.
37. Иваненко В.В., Рязанцева Н.В., Тарасов Д.Л. и др. Эффект бета-блокатора бисопролола на функцию спящего миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии // Кардиология. 2004. № 44. Т. 7. С. 57–61.
38. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study // Circulation. 1994. Vol. 90. P. l765–1773.
39. Funk-Bentano C., Lancart R., Lehenzey J.Y. et al Predictors of medical events in patients enrolled in the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS–II); a study of the interaction between beta0blocker therapy and occurrence of critical events using analysis of competative risks // Am. Heart J. 2000. Vol.139. P. 262–271.
40. Сыркин А.Л, Добровольский А.В. Место бисопролола в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы // РМЖ. 2010. Т. 18, № 22. С. 1352–1355.
41. Упницкий А.А. Исследования с бисопрололом при хронической сердечной недостаточности: CIBIS, CIBIS II и CIBIS III // Качественная клиническая практика. 2008. № 2. С. 13–21.
42. Gelbrich G., Edelmann F., Inkrot S. et al. Is target dose the treatment target? Uptitrating beta-blockers for heart failure in the elderly // Int. J. Cardiol. 2012. Vol. 155 (1). P. 160–166.
43. Wai B., Kearney L.G., Hare D.L. et al. Beta blocker use in subjects with type 2 diabetes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control // Cardiovasc. Diabetol. 2012. Vol. 11 (1). P. 14.
44. Ellerbeck E.F., Jencks S.F., Randorf M.J. et al. Quality of care for Medicare patients with acute myocardial infarction:A for–state pilot study from the cooperative cardiovascular project // JAMA. 1995. Vol. 273. P. 1509–1514.
45. Brand D.A., Newcomer L.N., Freiberger A. Cardiologist’s practices compared with practice guidelines: use of beta-blocade after acute myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1995. Vol. 26. P. 1432–1436.
46. Gottlieb S.S., McCarter R.J., Vogel R.A. Effect of beta-blocade on mortality in high-risk and low-risk patients after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 489–497.
47. Chen J., Redfort M.J., Wang Y. et al. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma // J. Amer. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 7. P. 1950–1956.
48. Терещенко С.Н., Павликова Е.П., Сивков В.И., Моисеев В.С. Применение селективного бета-адреноблокатора бисопролола у больных острым инфарктом миокарда и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом // Кардиология. 2000. № 9. С. 42–44.
49. Dorow L., Bethge H., Tonnesmann U. Effects of single oral doses of bisoprolol and atenolo on airway function in nonasthmatic chronic obstructive lung disease and angina pectoris // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986. Vol. 31. P.143–147.
50. Chatterjee S.S. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. Vol. 8 (Suppl. 1). P. 74–77.
51. Kjeksus J.K., Gilpin E., Cali G. et al. Diabetic patients and beta-blockers after acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1990. Vol. 11. P. 43–50.
52. Forman D.E., Gutierrez Bernal J.L., Wei J.I. Management of acute myocardial infarction in the very elderly // Am. J. Med. 1992. Vol. 93. P. 315–326.
53. Chen J., Marciniac T.A., Radford M.J. et al. Beta-blocker therapy for secondary prevention of myocardial infarction in elderly diabetic patients // JACC. 1999. Vol. 34. P. 1388–1394.
54. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in tipe 2 diabetes: UKPDS 38 // Br. Med. J. 1998. Vol. 317. P. 703–713.
55. Jonas M., Reicher-Reiss H., Boyko V. et al. Usefullness of beta-blocker therapy in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus and coronary arthery disease. Bezafibrate infarction prevention (BIP) Study Groop // Amer. J. Cardiol. 1996. Vol. 77. P. 1273–1277.
56. Owada A., Suda S., Hata T., Miyake S. The effect of bisoprolol, a selective beta1-blocker, on glucose metabolism by long-term administration in essential hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2001. Vol. 23(4). P. 305–316.
57. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. Vol. 8 (Suppl. 11). S.96–99.
58. Heinemann I., Heise T., Ampudia J. et al. Four week administration of an ACE inhibitor and a cardioselective beta-blocker in healthy volunteers: no influence on insulin sensitivity // Eur. Heart J. 1995. Vol. 25. P. 595–600.
59. Schouten O., Poldermans D., Visser L. et al. Fluvastatin and bisoprolol for the reduction of perioperative cardiac mortality and morbidity in high-risk patients undergoing non-cardiac surgery: rationale and design of the DECREASE-IV study // Am. Heart J. 2004. Vol. 148: 6. P. 1047–1052.
60. Vulpis V., Antonacci A., Prandi P. et al. The effect of bisoprolol and atenolo on glucose metabolism in hypertensive patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // Minerva Med. 1991. Vol. 82. P. 189–193.
61. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. et al. Beta-blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy: importance of the duratuon of treatment and lipid status befor treatment // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. Vol. 16 (Suppl. 5). S. 76–80.
62. Frithz G., Weiner L. Effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids and HDL-cholesterol in essential hypertension // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987. Vol. 32. P. 77–80.
63. Wikstrand J., Wedel H., Castagno D., McMurray J.J. The large-scale placebo-controlled beta-blocker studies in systolic heart failure revisited: results from CIBIS-II, COPERNICUS and SENIORS-SHF compared with stratified subsets from MERIT-HF // J. Intern. Med. 2014. Vol. 275(2). P. 134–143.
64. Bulpitt C.J., Connor M., Schulte M., Fletcher A.E. Bisiprolol and nifedipine retard in elderly hypertensive patients : effect on quality of life // J. Hum. Hypertens. 2000. Vol. 14(3). P. 205–212.
65. Prisant L.M., Weir M.R., Frishman W.H. et al. Self reported sexual dysfunction in men and women treated with bisoprolol, hydrochlorothiazide, enelapril, amlodipine, placebo or bisoprolol/hydrochlorothiazide // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 1999. Vol. 1(1). P. 22–26.
66. Bulpitt C.J., Connor M., Schulte M., Fletcher A.E. Bisiprolol and nifedipine retard in elderly hypertensive patients : effect on quality of life // J. Hum. Hypertens. 2000. Vol. 14(3). P. 205–212.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak