12 февраля 2014 г. под эгидой Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) состоялось заседание Экспертного совета для обсуждения текущей ситуации с антибиотикорезистентностью и перспектив использования антибактериальных препаратов в лечении инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов, инфекции Helicobacter pylori, микобактериозов и инфекций органов малого таза.1
Для применения в амбулаторной практике у врачей были и остаются 3 основных класса антимикробных препаратов: b-лактамы, макролиды и фторхинолоны. К сожалению, за последнее десятилетие вышеперечисленные группы антибиотиков не пополнились новыми препаратами. Тем не менее большинство широко используемых представителей каждой из указанных групп сохраняют свою активность в отношении большинства патогенов, вызывающих инфекции во внебольничных условиях.
Макролидные антибиотики были открыты еще в 1952 г. и до сих пор не потеряли своего значения в терапии различных инфекционных заболеваний. Это обусловлено, в первую очередь, их сохраняющейся высокой эффективностью при лечении распространенных бактериальных внебольничных инфекций. А с другой стороны, макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов [1].
В лечении респираторных инфекций наибольшее значение среди макролидов принадлежит азитромицину и кларитромицину. Эти препараты активно используются в клинической практике с начала 90-х годов прошлого века, однако они по сей день сохраняют свою высокую эффективность. Кроме того, за время использования данных лекарственных средств были изучены их дополнительные свойства (например, определенная противовоспалительная активность и др.). Безопасность и эффективность азитромицина и кларитромицина подтверждены многочисленными клиническими исследованиями и многолетним опытом использования этой группы препаратов в клинической практике.
Спектр активности
Спектр активности макролидов определяет выбор этих препаратов для лечения инфекций дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекции H. pylori, инфекций, передаваемых половым путем, воспалительных заболеваний органов малого таза и нетуберкулезных микобактериозов. Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus aureus (кроме MRSA). Макролиды действуют на Moraxella, Legionella, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma и Ureaplasma. Клинически значимой активностью в отношении Haemophilus influenzae обладают только азитромицин и кларитромицин [1].
Наряду со спектром активности не менее важным является учет резистентности основных возбудителей к макролидам в конкретном регионе.
Резистентность к макролидам
Общеизвестной проблемой является рост устойчивости пневмококков к пенициллину и макролидам. Так, в США от 28 до 35% штаммов пневмококка являются резистентными к макролидам [2–5], а наибольшая распространенность штаммов пневмококка, резистентных к макролидам, характерна для Азиатского региона [6]. В России состояние резистентности основных респираторных патогенов в 1999–2009 гг. было изучено в ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС I, II и III. Согласно данным, полученным в ходе исследования ПеГАС III (2006–2009 гг.), частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в нашей стране не превышает 11%. Также остается невысокой резистентность S. pneumoniae к макролидам: частота выявления штаммов, нечувствительных к кларитромицину и азитромицину, составляет 7,3%, к спирамицину — 6,3%. Кроме того, о преимущественной циркуляции природночувствительной популяции S. pneumoniaе в России свидетельствуют низкие значения МПК50 (0,015 мг/л) [7].
Эффективность терапии
Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов
Азитромицин и кларитромицин активны в отношении большинства актуальных возбудителей, вызывающих бактериальный тонзиллофарингит, острый средний отит и риносинусит. В многочисленных сравнительных исследованиях азитромицин и кларитромицин показали высокую клиническую и бактериологическую эффективность, сопоставимую с амоксициллином/клавуланатом, цефалоспоринами и фторхинолонами [8–18].
Инфекции нижних дыхательных путей
Эффективность азитромицина и кларитромицина при лечении инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и внебольничной пневмонии (ВП) продемонстрирована в большом количестве клинических исследований, однако наиболее объективную картину представляют результаты метаанализов на очень больших выборках пациентов.
Метаанализ, основанный на результатах 19 рандомизированных клинических исследований с общей выборкой 7405 пациентов, был посвящен сравнению эффективности и безопасности макролидов (азитромицин, кларитромицин, диритромицин), фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) и амоксициллина/клавуланата при лечении больных с обострением хронического бронхита (ХБ)/ХОБЛ, требовавшим проведения антибактериальной терапии. По данным этого метаанализа, клиническая эффективность исследуемых препаратов практически не различалась, и они могут считаться эквивалентными для лечения пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ, требующим проведения антибактериальной терапии [19].
В метаанализе эффективности лечения 3994 пациентов с ВП азитромицин (1609 пациентов) был сопоставим по клинической эффективности с амоксициллином/клавуланатом (268 пациентов), левофлоксацином (1406 пациентов) и моксифлоксацином (657 пациентов) [20].
В исследованиях по лечению ВП в амбулаторных условиях кларитромицин в дозе 500 мг 2 р./сут в течение 10 дней был столь же эффективен, как и моксифлоксацин [21], а эффективность кларитромицина с замедленным высвобождением (2 таблетки по 500 мг 1 р./сут в течение 7 дней) была сопоставима с таковой левофлоксацина [22].
Азитромицин и кларитромицин доказали свою эффективность и при лечении госпитализированных пациентов с ВП. Проведенные сравнительные исследования доказали равноценную эффективность комбинированного режима антибактериальной терапии (цефтриаксон + азитромицин или цефтриаксон + кларитромицин) и монотерапии респираторным фторхинолоном у госпитилизированных больных с ВП [23–25].
При лечении ВП одним из важнейших моментов является то, что раннее назначение комбинации b-лактамов и макролидов позволяет уменьшить летальность пациентов с тяжелой ВП [26–29].
Нетуберкулезные микобактериозы
Кларитромицин и азитромицин доказали свою эффективность в профилактике и лечении различных форм нетуберкулезных микобактериозов, в т. ч. инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex (MAC-инфекция) [30–34]. Для лечения нетуберкулезных микобактериозов азитромицин и кларитромицин рекомендуется назначать в комбинации с другими препаратами, например с этамбутолом. Согласно современным рекомендациям, при лечении диссеминированной формы MAC-инфекции необходимо использовать комбинированную терапию не менее чем двумя препаратами [35].
С целью профилактики MAC-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD4-лимфоцитов менее 50 клеток в 1 мкл, рекомендовано применение кларитромицина и азитромицина в монотерапии [35].
Инфекция H. pylori
В настоящее время роль H. pylori в возникновении заболеваний органов пищеварения бесспорно доказана. За прошедшие 30 лет после открытия H. pylori этот возбудитель был признан одним из главных этиологических факторов хронического гастрита и язвенной болезни, а, по данным Международного агентства по изучению рака, H. pylori рассматривается в качестве канцерогена первой группы. На фоне широкого применения эрадикационной терапии удалось снизить заболеваемость язвенной болезнью и хроническим гастритом. Кроме того, эрадикационная терапия инфекции H. pylori может рассматриваться как многообещающая стратегия по уменьшению заболеваемости раком желудка [36].
В Маастрихтском соглашении IV пересмотра значительное место уделено выбору и оптимизации режимов эрадикационной терапии. При этом экспертами рекомендовано учитывать резистентность H. pylori к кларитромицину в конкретном регионе, а пороговый уровень резистентности предложено считать равным 15–20% [36].
В России, по данным различных исследований, резистентность к кларитромицину не превышает 10% [37–40], что позволяет в качестве первой линии использовать для эрадикации H. pylori схему тройной терапии (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин или метронидазол).
Даже при высоком уровне резистентности H. pylori к кларитромицину возможно использование последовательной (sequential) или одновременной (concomitant) схем эрадикации [36]. С учетом этих данных кларитромицин был включен в рекомендации по лечению инфекции H. pylori Российской гастроэнтерологической ассоциации и Стандарты лечения язвенной болезни, опубликованные в 2012 г. [41].
Воспалительные заболевания органов малого таза
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают 1-е место в структуре гинекологической заболеваемости, составляя 60,4–65% [42]. У каждой четвертой женщины, перенесшей воспалительные заболевания органов малого таза, впоследствии встречаются такие осложнения, как бесплодие, внематочная беременность, хронические тазовые боли и др. Доля трубного бесплодия среди всех других видов бесплодия варьирует от 10 до 40%. Хламидийная инфекция является лидирующей предотвращаемой причиной трубного бесплодия. Антибактериальные препараты или их комбинации, назначаемые для лечения ВЗОМТ, должны быть активны против большинства потенциальных возбудителей и, прежде всего, Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae [42, 43, 47, 49]. Кроме того, в последние годы все больше подчеркивается роль Mycoplasma genitalium в этиологии ВЗОМТ. Считается, что эта инфекция может быть ответственна в 13–14% случаев за развитие ВЗОМТ [48]. Поскольку в мире проведены рандомизированные контролируемые исследования, в результате которых доказана 97–100% микробиологическая и клиническая эффективность азитромицина в отношении хламидийной инфекции, российские и зарубежные руководства рекомендуют этот препарат в дозе 1 г внутрь однократно, наряду с доксициклином, в качестве препаратов выбора [45]. В терапии беременных пациенток с данной патологией азитромицин является наиболее оптимальным с точки зрения безопасности и эффективности лечения [48]. Европейским руководством IUSTI/WHO по ведению пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза 2012 г. в качестве альтернативной лечебной схемы при ВЗОМТ впервые было предложено использовать комбинацию цефтриаксона 500 мг внутримышечно однократно с назначением азитромицина в дозе 1 г 2 раза с интервалом в неделю [49]. В 2013 г. схемы лечения цефтриаксоном с азитромицином включены в Рекомендации по лечению воспалительных заболеваний органов малого таза Российским обществом акушеров-гинекологов [47].
Безопасность
В целом, широко используемые в амбулаторной практике современные антимикробные препараты имеют благоприятное соотношение эффективности и безопасности (за исключением хлорамфеникола). Макролидные антибиотики характеризуются благоприятным профилем безопасности и хорошо переносятся пациентами [1]. При применении макролидов не отмечено случаев гемато- и нефротоксичности, развития хондро- и артропатий, токсического влияния на центральную нервную систему, фотосенсибилизации, а ряд нежелательных лекарственных реакций (НЛР), свойственных другим классам антимикробных препаратов, в частности анафилактические реакции, тяжелые токсико-аллергические синдромы и антибиотикоассоциированная диарея, встречаются крайне редко. НЛР при приеме макролидов, в подавляющем большинстве случаев представляющие собой изменения функции различных органов и систем, являются обратимыми и купируются после завершения лечения макролидами [50]. Благоприятный профиль безопасности позволяет назначать макролиды для терапии различных инфекций у амбулаторных и стационарных пациентов, включая детей, беременных, пациентов пожилого возраста и лиц с сопутствующей патологией.
По сравнению с эритромицином, для которого характерны выраженные нарушения со стороны ЖКТ у значительного числа пациентов, «новые макролиды» (такие как азитромицин и кларитромицин) характеризуются существенно лучшей переносимостью. Аллергические реакции при применении макролидов отмечаются очень редко и обычно проявляются в виде крапивницы и макулопапулезных экзантем. Описаны единичные случаи развития анафилаксии при применении эритромицина. Данные о перекрестной аллергии сразу к нескольким макролидам отсутствуют. Риск НЛР, связанных с лекарственным поражением печени (ЛПП), является одним из наиболее важных критериев безопасности лекарственных средств. Истинная частота ЛПП неизвестна, однако, по результатам исследований, частота данной НЛР может составлять до 14 случаев на 100 тыс. населения в год. При этом антибактериальные препараты являются одной из наиболее частых причин развития ЛПП.
Гепатотоксический потенциал макролидов невысок, проявляется преимущественно развитием холестатического гепатита и расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Считается, что риск гепатотоксического действия вследствие образования реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина. Что касается других макролидов, то, например, кларитромицин проявляет гепатотоксичность в больших дозах. Повышение активности печеночных ферментов может наблюдаться при суточной дозе 2000 мг, что существенно превышает дозу, рекомендованную к применению [51].
Что касается азитромицина, то еще более низкий потенциал гепатотоксического действия препарата связан как с незначительным метаболизмом и ничтожно малым риском лекарственных взаимодействий, так и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой азитромицина по сравнению с другими макролидами [52].
В последние годы пристальное внимание уделяется проблемам кардиологической безопасности лекарственной терапии. Удлинение интервала QT на кардиограмме и развитие аритмий, в т. ч. пируэтной желудочковой тахикардии, могут развиться при лечении антибактериальными препаратами. В 2010 г. D. Guo и соавт. опубликовали результаты метаанализа, в рамках которого было проанализировано 18 клинических исследований и 30 клинических случаев, содержащих данные о кардиологической безопасности макролидов. В 25 случаях макролиды применяли в виде монотерапии, а в 23 случаях — в комбинации с другими препаратами. Оказалось, что риск удлинения интервала QT и развития желудочковой тахикардии по типу «пируэт» более характерен для эритромицина (21 из 48 случаев), затем следуют кларитромицин (12/48) и азитромицин (6/48) [53].
Важным моментом является то, что почти все случаи удлинения интервала QT, связанные с применением антимикробных препаратов, возникают у пациентов с множественными факторами риска: лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые удлиняют интервал QT; женский пол; пожилой возраст; сопутствующие заболевания сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения, в частности гипокалиемия [54].
Заключение
Подводя итоги, необходимо отметить, что азитромицин и кларитромицин занимают важное место в лечении внебольничных бактериальных инфекций. Они активны в отношении актуальных возбудителей инфекций дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекций, передаваемых половым путем, ВЗОМТ, инфекции H. pylori, нетуберкулезных микобактерий. Это позволяет использовать «новые макролиды» в качестве лекарственных средств первого выбора при лечении данных инфекций в качестве монотерапии или в сочетании с b-лактамными антибиотиками. Современные макролиды обладают важными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами и характеризуются благоприятным профилем безопасности. Нежелательные явления при применении макролидов в подавляющем большинстве случаев представляют собой функциональные изменения со стороны различных органов и систем, являются обратимыми и проходят после завершения лечения макролидами.
Более чем 20-летний успешный опыт безопасного применения азитромицина и кларитромицина и доказанная клиническая эффективность позволяют использовать их для терапии различных инфекций у амбулаторных и стационарных пациентов, включая детей, пациентов пожилого возраста и больных с сопутствующей патологией.
С согласия авторов и ООО «Издательский дом «М-Вести» перепечатывается из журнала «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия». 2014. Т. 16, № 1. С. 78–84.
Гаращенко Татьяна Ильинична, доктор медицинских наук, профессор; Геппе Наталья Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор; Гомберг Михаил Александрович, доктор медицинских наук, профессор; Зимина Вера Николаевна, доктор медицинских наук, доцент; Карпова Елена Петровна, доктор медицинских наук, профессор; Козлов Роман Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор; Лапина Татьяна Львовна, кандидат медицинских наук, доцент; Овчинников Андрей Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор; Рязанцев Сергей Валентинович, доктор медицинских наук, профессор; Свистушкин Валерий Михайлович, доктор медицинских наук, профессор; Синопальников Александр Игоревич, доктор медицинских наук, профессор.
Совет экспертов проведен при поддержке OOO «ТЕВА» (Россия, Москва, 119049, ул. Шаболовка, 10, корп. 2, Бизнес-центр «Конкорд», сектор А, 3 этаж) и OOO «Эбботт Лэбораториз» 12.02.2014 г. по адресу: г. Москва, ул. 1-я Тверская-Ямская, д. 34, отель «Марриотт Тверская»
